EA027281B1 - Соединения бис (фторалкил)-1,4-бензодиазепинона в качестве ингибиторов notch - Google Patents

Соединения бис (фторалкил)-1,4-бензодиазепинона в качестве ингибиторов notch Download PDF

Info

Publication number
EA027281B1
EA027281B1 EA201590581A EA201590581A EA027281B1 EA 027281 B1 EA027281 B1 EA 027281B1 EA 201590581 A EA201590581 A EA 201590581A EA 201590581 A EA201590581 A EA 201590581A EA 027281 B1 EA027281 B1 EA 027281B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trifluoropropyl
dihydro
oxo
benzodiazepin
succinamide
Prior art date
Application number
EA201590581A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590581A1 (ru
Inventor
Ашвиникумар В. Гаваи
Джордж В. Делукка
Даниэль О'Мэлли
Патрис Гилл
Клауд А. Куэснел
Брайан Е. Финк
Юфэнь Чжао
Фрэнсис Ю. Ли
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49263506&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027281(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201590581A1 publication Critical patent/EA201590581A1/ru
Publication of EA027281B1 publication Critical patent/EA027281B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/26—Preparation from compounds already containing the benzodiazepine skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и/или их солямгде Rпредставляет собой -CHCHCF; Rпредставляет собой -CHCHCFили -CHCHCHCF; Rпредставляет собой Н, -СНили R; Rпредставляет собой Н или R; кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; и R, R, R, R, у и z являются такими, как определено в данном документе. Также описаны способы применения таких соединений для ингибирования Notch рецептора и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения. Эти соединения используются для лечения, предупреждения или замедления развития болезни или расстройства в различных разделах медицины, таких как раковые опухоли; или как пролекарства этих соединений.

Description

Изобретение, в общем, относится к бензодиазепиноновым соединениям, используемым в качестве ингибиторов Νοίαίι. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим, по меньшей мере, одно соединение по изобретению, которые используются для лечения патологических состояний, связанных с сигнальным путем Νοίαίι. таких как рак и другие пролиферативные заболевания.
Уровень техники
Сигнальный путь Νοίαΐι вовлечен в разнообразные клеточные процессы, такие как определение судьбы клеток, дифференцировка, пролиферация, апоптоз и ангиогенез. (Вгау, №Цигс Ве\ае\У8 Мо1еси1аг Се11 Вю1оду, 7:678-689 (2006); Ротйш, Оеуе1оршеп!а1 Се11 16:633-647 (2009)). Белки ΝοΚίι представляют собой одноходовые гетеродимерные трансмембранные молекулы. Семейство Ыо1сй включает в себя 4 рецептора Ыо1сй 1-4, которые активируются после связывания с лигандами из семейства О§Ь (Эе1!аподобные 1, 3, 4 и 1адде4 1 и 2 лиганды).
Активация и созревание Ыо1сй требуют определенной последовательности шагов в процессинге, включающем стадию протеолитического расщепления, опосредованного гамма-секретазным многобелковым комплексом, содержащим пресенилин 1 или пресенилин 2, никастрин, АРН1 и ΡΕΝ2. После того, как Ыо1сй расщепляется, внутриклеточный домен (ΝΙΕΟ) Ыо1сй высвобождается из мембраны. Высвобождившийся ΝΙΟΟ транслоцируется в ядро, где он функционирует как активатор транскрипции совместно с членами семейства С8Ь (КВР§ИН 8иррте88от о! Ьай1е88 и ЬАС-1). Гены-мишени №1сЬ включают членов семейства НЕ§, таких как ΗΕδ-1. ΗΕδ-1 функционирует как репрессор транскрипции генов, таких как НЕКР1 (известный также как ΗΕΥ2), НЕКР2 (известный также как ΗΕΥ1) и НАТН1 (известный также как АТОН1). Аберрантная активация сигнального пути Ыо1сй способствует онкогенезу. Активация Ыо1сй сигнального пути вовлечена в патогенез различных твердых опухолей, включая опухоли яичников, поджелудочной железы, а также рак молочной железы и гематологические опухоли, такие как лейкозы, лимфомы, множественная миелома. Роль ингибирования Ыо1сй и его полезность при лечении различных твердых и гематологических опухолей описаны в М1е1е, Ь. е! а1, Сиггеп! Сапсег Отид Тагде!8, 6:313-323 (2006); Во1о8, V. е! а1., Εη^^^ Кеу1еу8, 28:339-363 (2007); §ЫЬ, Ι-М. е! а1., Сапсег КезеатсЬ, 67:18791882 (2007); ΥатадисЬ^, Ν. е! а1., Сапсег Ке8еатсЬ, 68:1881-1888 (2008); М1е1е, Ь., Р.\рег1 Ре\ае\у Апйсапсег ТЬегару, 8:1197-1201 (2008); Ригоу, В., Сиггеп! РЬатшасеийса1 Вю!есЬпо1оду, 10:154-160 (2009); ЫеЬейоуа, Υ. е! а1., Отид Ке818!апсе Ир4а!е8, 11:210-218 (2008); Ои&аше, 1. е! а1., Опсодепе, 27:5132-5137 (2008); и 1ип, Н.Т. е! а1., Отид Оеуе1оршеп! Кс8еатсЬ, 69:319-328 (2008).
Таким образом, остается потребность в соединениях, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов Ыо!сЬ и которые имеют достаточную метаболическую стабильность, чтобы обеспечить эффективные уровни воздействия лекарственного средства. Кроме того, существует потребность в соединениях, используемых в качестве ингибиторов Ыо!сЬ, которые могут вводиться пациенту перорально или внутривенно. В патенте США Ыо. 7,053,084 В1 описаны сукциноиламино бензодиазепиновые соединения, используемые для лечения неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера. В ссылке показано, что эти сукциноиламино бензодиазепиновые соединения ингибируют активность гамма секретазы и процессинг амилоидного белка-предшественника, связанного с образованием неврологических отложений амилоидного белка.
Авторы обнаружили сильнодействующие соединения, которые обладают активностью в качестве ингибиторов Мо!сЬ и имеют достаточную метаболическую стабильность, чтобы обеспечить эффективные уровни воздействия лекарственного средства при внутривенном или пероральном введении. Эти соединения, как показано, являются полезными в качестве лекарственных средств с желаемой стабильностью, биодоступностью, терапевтическим индексом и значениями токсичности, которые являются важными показателями пригодности лекарственных средств.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение выполняет вышеизложенную потребность, обеспечивая соединения бис(фторалкил) 1,4-бензодиазепинона, которые являются полезными в качестве селективных ингибиторов сигнального пути Мо!сЬ, включая их пролекарства. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель; и по меньшей мере одно соединение формулы (Ι).
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью рецептора Мо!сЬ, способу, включающему введение пациенту-млекопитающему по меньшей мере одного соединения формулы (Ι).
Настоящее изобретение также относится к способам получения и промежуточным продуктам для получения соединений формулы (Ι).
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (Ι) для применения в терапии.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (Ι) для изготовления лекарственных средств для лечения злокачественной опухоли.
Соединения формулы (Ι) и композиции, содержащие эти соединения, могут применяться для лечения, предупреждения или исцеления различных патологических состояний, ассоциированных с Мо!сЬ рецепторами. Фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, являются полезными для
- 1 027281 лечения, предупреждения или замедления прогрессирования заболевания или расстройства в различных областях медицины, таких как злокачественная опухоль.
Эти и другие признаки изобретения будут изложены в развернутом виде в продолжение описания.
Краткое описание чертежей
Настоящее изобретение проиллюстрировано ссылками на прилагаемые чертежи, описанные ниже.
На фиг. 1 показана противоопухолевая эффективность Примера 1 в отношении ТЛЬЫ Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза человека. Пероральное дозирование в сутки, показанные О); РО (перорально), ΟΌ (каждый день)/10. Каждый символ представляет среднюю опухолевую массу группы, состоящей из 8 мышей. (·) Контрольный; (О) Пример 1, 0.625 мг/кг/введение; () Пример 1, 1.25 мг/кг/введение; (О) Пример 1, 2.5 мг/кг/введение; Пример 1, 10 мг/кг.
На фиг. 2 показана противоопухолевая эффективность Примера 1 в отношении ΜΌΆ-ΜΒ-157 карциномы молочной железы человека. Пероральное дозирование в сутки, показанные О); РО, ΒΙΌ (два раза в сутки)х15 (10 суток введение; 2 суток перерыв; 5 суток введение). Каждый символ представляет среднюю опухолевую массу группы, состоящей из 8 мышей. (*) Контрольный; О) Пример 1, 2.5 мг/кг/введение, ΒΙΌ; (□) Пример 1, 5 мг/кг/введение, ΒΙΌ; Пример 1, 7.5 мг/кг/введение, ΒΙΌ.
На фиг. 3 показана противоопухолевая эффективность Примера 1 в отношении ΜΌΆ-ΜΒ-157 карциномы молочной железы человека. Пероральное дозирование в сутки, показанные О); РО, ΟΌ/15 (10 суток введение; 2 суток перерыв; 5 суток введение). Каждый символ представляет среднюю опухолевую массу группы, состоящей из 8 мышей. (·) Контрольный; (У) Пример 1, 5 мг/кг/введение, ΟΌ; Пример 1, 10 мг/кг/введение, ΟΌ; <п> Пример 1, 20 мг/кг/введение, ΟΌ.
На фиг. 4 показана противоопухолевая эффективность Примера 3 в отношении ТЛЬЫ Тклеточного острого лимфобластного лейкоза человека. Пероральное дозирование в сутки, показанные (Ф); РО, ΟΌ/10. Каждый символ представляет среднюю опухолевую массу группы, состоящей из 8 мышей. (·) Контрольный; (5>) Пример 1, 0.625 мг/кг/введение; () Пример 1, 1.25 мг/кг/введение; (°) Пример 1, 2.5 мг/кг/введение; <А) Пример 1, 10 мг/кг.
На фиг. 5 показана противоопухолевая эффективность Примера 1 в отношении НСС-1599 тройного негативного рака молочной железы человека с транслокацией Νοίαΐι 1. Пероральное дозирование в сутки, показанные О); РО, ΟΌ/15 (10 суток введение; 2 суток перерыв; 5 суток введение). Каждый символ представляет среднюю опухолевую массу группы, состоящей из 8 мышей. (·) Контрольный; (♦) Пример 1, 5 мг/кг/введение, ΟΌ; (°) Пример 1,10 мг/кг/введение, ΟΌ; (Пример 1, 20 мг/кг/введение, ΟΌ.
На фиг. 6 показана синергичная противоопухолевая эффективность при объединенной химиотерапии с применением Примера 1 и паклитаксела в клетках ΜΌΆ-ΜΒ-468 карциномы молочной железы человека. Каждый символ представляет среднюю опухолевую массу группы, состоящей из 8 мышей. (·) Контрольный; (♦) Паклитаксел, 12 мг/кг/введение, Ο7Ό / 3, IV; Пример 1, 2.5 С мг/кг/введение, РО, ΒΙΌ / 15 (10 суток введение; 2 суток перерыв; 5 суток введение); Пример 1, 5 мг/кг/введение, РО, ΒΙΌ / 15 (10 суток введение; 2 суток перерыв; 5 суток введение); Комбинация Паклитаксела и Примера 1, 2.5 мг/кг/введение; (д) Комбинация Паклитаксела и Примера 1, 5 мг/кг/введение.
Подробное описание изобретения
Первый аспект настоящего изобретения относится по меньшей мере к одному соединению формулы (Ι)
и/или по меньшей мере к одной его соли; где К! представляет собой -СН2СН2СР3;
К2 представляет собой -СН2СН2СР3 или -СН2СН2СН2СР3; К3 представляет собой Н, -СН3 или Кх;
К4 представляет собой Н или Ку;
представляет собой -СН2ОС(О)СН(СНЭМН
-СН2ОС(О)СН(МН2)СН(СН 3)з
-СН,ОС(О)СН((СН(СН3)2)МНС(О)СН(ХН2)СН(СН3),,
Н3С
-СН2ОС(О)СН2С(СН3)2—( у— сн3 ,ΗΟΜΟ,ρφ _ -с™
-СН2ОС(О)СН2·
ОР(О)(ОН)2
Г\\
СН2ОР(О>(ОН)2
- 2 027281
Ку представляет собой -8СН;СН(\Н;)С(О)ОН. -8СН;СН(\Н;)С(О)ОСН; или
-8СН2СН(ИН2)С(О)ОС(СНз)з;
кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;
каждый Ка представляет собой независимо С1, С1-з алкил, -СН2ОН, -СРз, циклопропил, -ОСНз и/или -О(циклопропил);
каждый КЬ представляет собой независимо Р, С1, -СНз, -СН2ОН, -СРз, циклопропил и/или -ОСНз; у представляет собой ноль, 1 или 2; и ζ представляет собой ноль, 1 или 2;
в том случае, когда кольцо А представляет собой фенил и ζ представляет собой ноль, тогда у представляет собой 1 или 2 и по меньшей мере один Ка представляет собой С1-з алкил, -СРз, циклопропил или -О(циклопропил);
в том случае, когда К3 представляет собой Кх, тогда Кд представляет собой Н и в том случае, когда Кд представляет собой Ку, тогда К3 представляет собой Н или -СНз.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I), где К3 представляет собой Н или -СНз;
Кд представляет собой Н; и К1, К2, кольцо А, Ка, КЬ, у и ζ являются такими как определено в первом аспекте.
В одном варианте осуществления изобретение относится, по меньшей мере, к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к одной его соли, где либо (ι) Кз представляет собой Кх, и К4 представляет собой Н; либо (ίί) К4 представляет собой Ку, и К3 представляет собой Н или -СНз; и К1, К2, кольцо А, Ка, КЬ, Кх, Ку, у и ζ являются такими как определено в первом аспекте.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к одной его соли, где кольцо А представляет собой фенил; и КЬ К2, К3, К4, Кх, Ку, Ка, КЬ, у и ζ являются такими как определено в первом аспекте. Этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой Н. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой Н, и ζ имеет значения 1 или 2. В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I), где кольцо А представляет собой фенил; К3 представляет собой Н или СНз; К4 представляет собой Н; и К1, К2, Ка, КЬ, у и ζ являются такими как определено в первом аспекте. Этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой Н. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой Н, и ζ имеет значения 1 или 2. В одном варианте осуществления изобретение относится, по меньшей мере, к одному соединению Формулы (I) и/или, по меньшей мере, к одной его соли, где К2 представляет собой -СН2СН2СРз, и К1, К3, К4, кольцо А, Кх, Ку, Ка, КЬ, у и ζ являются такими как определено в первом аспекте. Этот вариант осуществления включает соединения, в которых кольцо А представляет собой фенил. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых ζ имеет значения 1 или 2.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или, по меньшей мере, к одной его соли, где К2 представляет собой -СН2СН2СН2СРз, и К!, К3, К4, кольцо А, Ка, КЬ, у и ζ являются такими как определено в первом аспекте. Этот вариант осуществления включает соединения, в которых кольцо А представляет собой фенил. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых ζ имеет значения 1 или 2.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к одной его соли, где кольцо А представляет собой пиридинил; и К1, К2, Кз, К4, Ка, КЬ, у и ζ являются такими как определено в первом аспекте. Этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой Н. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой Н, и ζ имеет значения 1 или 2. В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к одной его соли, где К2 представляет собой -СН2СН2СРз; кольцо А представляет собой фенил; Ка представляет собой С1-з алкил или -СН2ОН; каждый КЬ представляет собой независимо Р и/или С1; у имеет значение 1; ζ имеет значения 1 или 2; и К!, К3 и К4 являются такими как определено в первом аспекте. В одном варианте осуществления изобретение относится, по меньшей мере, к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к одной его соли, где у представляет собой 1, ζ имеет значения 1 или 2, и К!, К2, Кз, К4, кольцо А, Ка и КЬ являются такими как определено в первом аспекте. Этот вариант осуществления включает соединения, в которых кольцо А представляет собой фенил. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых кольцо А представляет собой фенил и ζ представляет собой 1.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к его соли, имеющему структуру:
- 3 027281
где Κι представляет собой -СН2СН2СР3;
К2 представляет собой -СН2СН2СР3 или -СН2СН2СН2СР3;
К3 представляет собой Н, -СН3 или Кх;
К4 представляет собой Н или Ку;
Кх представляет собой:
-СН2ОС(О)СН(СН5)МН2, -СН,ОС(О)СН(КН2)СН(СН3)5,
СН2ОС<О)СН((СН(СН5)2)БНС(О)СН(БН2)СН<СН5Р н,с
-СН2ОС(О)СН2
ОР(О)(ОН)2
-СН2ОС(О)СН2С(СН3)2 (НО)г(О)РО
СИ,
-СН2ОС(О)СН2ОР(О)(ОН)2
-8СН2СН(МН2)С(О)ОН, -8СН2СН(МН2)С(О)ОСН3 или
-СН(СН3)2, -СН2ОН, -СР3, циклопропил, -ОСН3 или собой
Ку у представляет -8СН2СН(МН2)С(О)ОС(СН3)3;
Ка представляет собой С1, -СН3,
-О(циклопропил);
каждый Къ независимо представляет собой Р, С1, -СН2ОН, -СР3, циклопропил и/или -ОСН3; у представляет собой ноль или 1; ζ представляет собой ноль, 1 или 2;
в том случае, когда ζ представляет собой ноль, тогда у представляет собой 1, и Ка представляет собой -СН3, -СН2ОН, -СР3, циклопропил или -О(циклопропил). Этот вариант осуществления включает соединения, в которых у имеет значение 1; и ζ представляет собой ноль, 1 или 2. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых у представляет собой 1, и ζ представляет собой 1.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к его соли, имеющему структуру:
где К!, К2, К3, К4, Ка и Къ являются такими как определено в первом аспекте. Этот вариант осуществления включает соединения, в которых Ка представляет собой С1, -СН2ОН или С1-3 алкил, и Къ представляет собой Р, С1, -СН3, -СР3, циклопропил или -ОСН3. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых Ка представляет собой метил, и Къ представляет собой Р, С1 или СР3.
В одном варианте осуществления изобретение относится, по меньшей мере, к одному соединению формулы (I) и/или, по меньшей мере, к его соли, имеющему структуру:
где Ка представляет собой С1-3 алкил; Къ представляет собой Р или С1; и К1, К2, К3 и К4 являются такими как определено в первом аспекте. Этот вариант осуществления включает соединения, в которых К2 представляет собой -СН2СН2СР3. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых К2 представляет собой -СН2СН2СР3, Ка представляет собой метил, и Къ представляет собой Р или С1.
В одном варианте осуществления изобретение относится, по меньшей мере, к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к его соли, имеющему структуру:
- 4 027281 где у представляет собой ноль и Κι, К2, К3, К4 и Кь являются такими как определено в первом аспекте. Этот вариант осуществления включает соединения, в которых Кь представляет собой -СН3, -СН2ОН или -ОСН3. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой Н или -СН3, и К4 представляет собой Н.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к одной его соли, имеющему структуру:
где К3 и К4 являются такими как определено в первом аспекте. Этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой Н или -СН3, и К4 представляет собой Н.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к одной его соли, имеющему структуру:
где К3 представляет собой Н, -СН3 или Кх, где Кх является таким, как определено в первом аспекте. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой Кх.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к одной его соли, имеющему структуру:
где К3 представляет собой Н или -СН3, и Ку является таким, как определено в первом аспекте. Этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой Н. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой -СН3.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к одной его соли, имеющему структуру:
где Ка представляет собой -СН3 или -СН2ОН; К3 представляет собой Н или -СН3, и Ку является таким, как определено в первом аспекте. Этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой Н. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой -СН3.
В одном варианте осуществления изобретение относится, по меньшей мере, к одному соединению формулы (I) и/или к его соли, имеющему структуру:
где К3 представляет собой Н или Кх; К4 представляет собой Н или Ку; в том случае, когда К3 представляет собой Кх, тогда К4 представляет собой Н; и в том случае, когда К4 представляет собой Ку, тогда К3 представляет собой Н; и где Кх и Ку являются такими как определено в первом аспекте.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I), имеющему структуру:
- 5 027281
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), имеющему структуру:
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), имеющему структуру:
или к соединению формулы (I), имеющему структуру:
или к любой смеси этих двух соединений.
В одном варианте осуществления изобретение относится, по меньшей мере, к одному соединению формулы (I) и/или его соли, имеющему структуру:
где Кх является таким, как определено в первом аспекте.
В одном варианте осуществления изобретение относится, по меньшей мере, к одному соединению формулы (I) и/или егосоли, имеющему структуру:
где К3 представляет собой Н или -СН3; и Ку является таким, как определено в первом аспекте.
В одном варианте осуществления изобретение относится к композиции, содержащей: (ί) по меньшей мере одно соединение формулы (I), имеющее структуру:
и/или его соль; (ίί) соединение формулы (I), имеющее структуру:
- 6 027281
или (ίίί) смесь (ί) и (ίί); где К3 представляет собой Н или Кх; Кд представляет собой Н или Ку; в том случае, когда К3 представляет собой Кх, тогда Кд представляет собой Н; и в том случае, когда Кд представляет собой Ку, тогда К3 представляет собой Н; и где Кх и Ку являются такими как определено в первом аспекте.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или к его соли, имеющему структуру:
где К3 представляет собой Н или Кх; Кд представляет собой Н или Ку; в том случае, когда К3 представляет собой Кх, тогда Кд представляет собой Н; и в том случае, когда Кд представляет собой Ку, тогда К3 представляет собой Н; и где Кх и Ку являются такими как определено в первом аспекте. Этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой Н или -СН3; и Кд представляет собой Н. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой Н, и Кд представляет собой Н.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к одной его соли, где Κι, К2, К3, К4, кольцо А, Ка, Кь, у и ζ являются такими как определено в первом аспекте, и в том случае, когда кольцо А представляет собой фенил и ζ представляет собой ноль, тогда у представляет собой 1 или 2, и по меньшей мередин Ка представляет собой метил, изопропил, -СН2ОН, циклопропил и/или -О(циклопропил).
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к одной его соли, где К3 представляет собой Н; и К1, К2, Кд, Ка, Кь, у и ζ являются такими как определено в первом аспекте. Этот вариант осуществления включает соединения, в которых К3 представляет собой дейтерий (Ό) или тритий (Т). Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых К2 представляет собой -СН2СН2СР3.
В одном варианте осуществления изобретение относится, по меньшей мере, к соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к одной его соли, где К3 представляет собой -СН3; и К1, К2, Кд, Ка, Кь, у и ζ являются такими как определено в первом аспекте. К3 включает метальные группы, в которых один или более водородных атомов изотопно замещены дейтерием (Ό) и/или тритием (Т). В одном примере этого варианта осуществления К3 представляет собой -СЭ3. Также этот вариант осуществления включает соединения, в которых К2 представляет собой -СН2СН2СР3.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к одной его соли, где К1, К2, К3, Кд, кольцо А, Ка, Кь, у и ζ являются такими как определено в первом аспекте, при условии, что соединение формулы (I) или его соль не представляет собой:
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I), где К3 представляет собой Н или -СН3; Кд представляет собой Н; К1, К2, кольцо А, Ка, Кь, у и ζ являются такими как определено в первом аспекте, при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой:
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из (2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (1);
(2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-хлорфенил)-9-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (2);
(2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-хлорфенил)-9-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (3);
(2К,3§)-Ы-(9-хлор-5-(3,4-диметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4трифторбутил) -2-(3,3,3 -трифторпропил)сукцинамида (4);
(2К,3§)-Ы-(9-хлор-5-(3,5-диметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4трифторбутил) -2-(3,3,3 -трифторпропил)сукцинамида (5);
(2К,3§)-Ы-((3§)-9-этил-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (6);
(2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-хлорфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (7);
(2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-хлорфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4трифторбутил) -2-(3,3,3 -трифторпропил)сукцинамида (8);
(2К,3 8)-Ν-((3 8)-5 -(3 -метилфенил)-2-оксо-9-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3 ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (9);
(2К,38)-^((38)-9-хлор-5-(3,5-диметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (10);
(2К,3 8)-Ν-((3 8)-5 -(3 -метилфенил)-2-оксо-9-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3 ил)-3-(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (11);
(2К,38)-^((38)-9-изопропил-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (12);
(2К,38)-^((38)-9-изопропил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3трифторпропил)сукцинамида (13);
(2К,38)-^((38)-9-(циклопропилоху)-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-3 -(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (14);
(2К,38)-^((38)-9-(циклопропилоху)-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (15);
(2К,38)-^((38)-9-(циклопропилоху)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (16);
(2К,38)-^((38)-9-хлор-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (17);
(2К,38)-^((38)-9-метил-2-оксо-5-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-3 -(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (18);
(2К,38)-^((38)-9-(циклопропилоху)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (19);
(2К,38)-^((38)-9-метил-2-оксо-5-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (20);
(2К,38)-^((38)-9-хлор-5-(2-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (21);
(2К,38)-^((38)-5-(4-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (22);
(2К,38)-^((38)-9-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3трифторпропил)сукцинамида (23);
(2К,38)-^((38)-9-циклопропил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (24);
(2К,38)-^((38)-9-хлор-5-(3-циклопропилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (25);
(2К,38)-^((38)-5-(3-хлорфенил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (26);
(2К,38)-^((38)-5-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (27);
(2К,38)-^((38)-9-хлор-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (28);
(2К,38)-^((38)-5-(3-метилфенил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (29);
(2К,38)-^((38)-5-(4-(гидроксиметил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (30);
- 8 027281 (2К,3§)-Ы-((3§)-5-(2-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3трифторпропил)сукцинамида (31);
(2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3трифторпропил)сукцинамида (32);
(2К,38)-Н-((38)-9-метокси-2-оксо-5-(5-(трифторметил)-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3 -ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (33);
(2К,3§)-Ы-((3§)-5-(5-хлор-2-пиридинил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (34);
(2К,3§)-Ы-((3§)-5-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3трифторпропил)сукцинамида (35);
(2К,3§)-Ы-((3§)-5-(4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3трифторпропил)сукцинамида (36);
(2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-фторфенил)-9-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (37);
((38)-3-(((2К,38)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил-Ь-валината (38);
((38)-3-(((2К,38)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил-Ь-аланината (39);
8-(((28,3К)-6,6,6-трифтор-3-(((38)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-Ь-цистеина (40);
трет-бутил 8-(((28,3К)-6,6,6-трифтор-3-(((38)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-Ь-цистеината (41);
метил 8-(((28,3К)-6,6,6-трифтор-3-(((38)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-Ь-цистеината (42);
((38)-3-(((2К,38)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил (4-(фосфонокси)фенил)ацетата (43);
((38)-3-(((2К,38)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил Ь-валил-Ь-валината (44) и их солей.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из (2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3 -трифторпропил)сукцинамида (1);
((38)-3-(((2К,38)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил Ь-валината (3 8);
((38)-3-(((2К,38)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил Ь-аланината (3 9);
8-(((28,3К)-6,6,6-трифтор-3 -(((3 8)-5-(3 -фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-Ь-цистеина (40);
трет-бутил 8-(((28,3К)-6,6,6-трифтор-3-(((38)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-Ь-цистеината (41);
метил 8-(((28,3К)-6,6,6-трифтор-3-(((38)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-Ь-цистеината (42);
((38)-3-(((2К,38)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил (4-(фосфонокси)фенил)ацетата (43);
((38)-3-(((2К,38)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил Ь-валил-Ь-валината (44) и их солей.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I), где К3 представляет собой Н или -СН3; и К4 представляет собой Н; где соединение формулы (I) имеет продолжительность метаболического полувыведения у человека по меньшей мере 45 мин, согласно определению периода полувыведения в описанном здесь анализе устойчивости к инактивации в процессе метаболизма.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I), где К3 представляет собой Н или -СН3; и К4 представляет собой Н; где соединение формулы (I) имеет продолжительность метаболического полувыведения по меньшей мере 60 мин, согласно определению периода полувыведения в описанном здесь анализе устойчивости к инактивации в процессе метаболизма.
В одном варианте осуществления изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы (I), где К3 представляет собой Н или -СН3; и К4 представляет собой Н; где соединение формулы
- 9 027281 (I) имеет продолжительность метаболического полувыведения по меньшей мере 70 мин, согласно определению периода полувыведения в описанном здесь анализе устойчивости к инактивации в процессе метаболизма.
Настоящее изобретение может осуществляться в других конкретных формах без отступления от его сущности или его существенных признаков. Настоящее изобретение охватывает все комбинации аспектов и/или вариантов осуществления изобретения, упомянутых в настоящем документе. Понятно, что любой и все варианты осуществления по настоящему изобретению могут быть выполнены в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления, чтобы описать еще дополнительные варианты осуществления. Также следует понимать, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления предназначен для комбинирования с любым и всеми другими элементами из любого варианта осуществления, чтобы описать дополнительный вариант осуществления.
Определения
Отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения могут быть более понятны специалистам в данной области техники после прочтения нижеследующего подробного описания. Следует понимать, что определенные признаки изобретения, которые, для наглядности, описаны выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть объединены в единый вариант осуществления. Наоборот, различные признаки изобретения, которые, по причинам краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, могут также быть объединены для образования его подкомбинаций. Варианты осуществления, определенные в данном описании в качестве примерных или предпочтительных, предназначены для иллюстрации и не являются ограничивающими.
Если специально не указано иное, ссылки, сделанные в единственном числе, могут также включать множественное число.
Если не указано иное, любой гетероатом с ненасыщенными валентностями, как предполагается, имеет достаточное количество атомов водорода для насыщения валентностей.
Определения, изложенные в настоящем описании, имеют приоритет над определениями, изложенными в любом патенте, патентной заявке и/или опубликованной заявке на патент, которые включены в настоящую заявку путем ссылки.
Ниже приведены определения некоторых терминов, используемых для описания настоящего изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы в данном описании (если они не ограничены иным образом в определенных случаях) либо по отдельности, либо как часть большей группы.
Во всем описании группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области для получения стабильных функциональных групп и соединений. Термины гало и галоген, использованные здесь, относятся к Р, С1, Вг или I. Термин алкил, использованный здесь, относится к алифатическим углеводородным группам как с разветвленной, так и с линейной цепью, содержащим, например, от 1 до 12 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Ме), этил (Е1), пропил (например, н-пропил и ίпропил), бутил (например, п-бутил, ί-бутил, вторичный бутил и трет-бутил), и пентил (например, ппентил, изопентил, неопентил), н-гексил, 2-метилпентил, 2-этилбутил, 3-метилпентил и 4-метилпентил. Когда появляются числа в индексе после символа С, индекс определяет с большей конкретностью количество атомов углерода, которое может содержать определенная группа. Например, С1-3 алкил обозначает линейные и разветвленные алкильные группы с от одного до трех атомами углерода.
Термин фармацевтически приемлемый используется здесь для обозначения таких соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые, с медицинской точки зрения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерного с разумным соотношением польза/риск.
Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, следует понимать, что ссылка на соединение по изобретению включает ссылку на одну или более его солей. Термин соль (и) обозначает кислотные и/или основные соли, образованные неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин соль(и) может включать цвиттерионы (внутренние соли), например, когда соединение формулы (I) содержит как основную группу, такую как амин, или пиридин, или имидазольное кольцо, и кислотную функциональную группу, такую как карбоновая кислота. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, такие, как, например, приемлемые соли металла и амина, в которых катион не вносит значительного вклада в токсичность или биологическую активность соли. Однако могут использоваться другие соли, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут применяться в процессе получения, и, таким образом, рассматриваются в пределах объема настоящего изобретения. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения формулы (I) с таким количеством кислоты или основания, которое является эквивалентным, в такой среде, в которой соль выпадает в осадок, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
- 10 027281
Типичные соли присоединения кислоты включают ацетаты (такие как соли, образованные уксусной кислотой или тригалоуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой) адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, хемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные с хлористо-водородной кислотой), гидробромиды (образованные с бромистым водородом), гидроиодиды, малеаты (образованные с малеиновой кислотой), 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, метансульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (такие, как соли, образованные с серной кислотой), сульфонаты (такие как те, которые упомянуты в данном документе), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты, и тому подобное. Примеры основных солей включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли бария, цинка и алюминия; соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как триалкиламины, такие как триэтиламин, прокаин, дибензиламин, Ν-бензил-в-фенэтиламин, 1-эфенамин, Ν,Ν'- дибензилэтилен-диамин, дегидроабиетиламин, Ν-этилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или аналогичными фармацевтически приемлемыми аминами, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобное. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с агентами, такими как низшие алкилгалогениды (например, метил, этил-, пропил- и бутил- хлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), галогениды с длинной цепью (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкильные галогениды (например, бензил- и фенэтил- бромиды) и другие. Предпочтительные соли включают моногидрохлорид, гидросульфат, метансульфонат, фосфатные или нитратные соли.
Соединения формулы (I) могут быть получены в виде аморфных твердых веществ или кристаллических твердых веществ. Лиофилизация может быть использована для получения соединений формулы (I) в виде твердого вещества.
Кроме того, следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы (I) также включены в объем настоящего изобретения. Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения формулы (I) с одной или более молекулами растворителя, как органического, так и неорганического. Это физическая ассоциация включает образование водородных связей. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда молекулы одного или более растворителей включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин сольват включает как жидкую фазу, так и отделяемые сольваты. Примеры сольватов включают гидраты, этанолаты, метанолаты изопропанолаты, сольваты ацетонитрила и сольваты этилацетата. Способы сольватации известны в данной области техники.
Любое соединение, которое может быть преобразовано ίη νίνο с получением биологически активного вещества (например, соединение формулы (I)), является пролекарством в пределах объема и сущности изобретения. Соединения формулы (I), в которых либо К3 представляет собой Кх, либо Кд представляет собой Ку, могут быть использованы в качестве пролекарств соединений формулы (I), в которых К3 представляет собой Н или -СН3 и Кд представляет собой Н. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области и описаны в:
a) ХУсгтшН. С.С. с1 а1., ТЬе РтасЬсе οί Μοάίοίηαΐ СЬеш18Ьу, СЬарЮг 31, Асабет1с Рте88 (1996);
b) Випбдаагб, Н. еб., Эе^дп оГРгобгидх, Е15е\аег (1985);
c) Випбдаагб, Н., СЬар1ет 5, Эемдп апб АррЬсабоп оГ Ртобтид, Кгокдаатб-Ьагкеп, Р. е1 а1., еб§., А Те\1Ьоок оГ Эгид Эемдп апб ^еνе1οртеηΐ, рр. 113-191, Нагоооб Асабетю РиЬЬкЬегк (1991); апб
б) Те§1а, В. е1 а1., Нубто1у818 ш Эгид апб Ртобтид Ме1аЬоЬ§т, \УПеу-УСН (2003).
Кроме того, соединения формулы (I) после их получения могут быть выделены и очищены с получением композиции, содержащей количество по массе, равное или большее, чем 99% соединения формулы (I) (по существу чистое), которая затем используется или скомбинирована, как здесь описано. Такие по существу чистые соединения формулы (I) также рассматриваются здесь как часть настоящего изобретения. Термины стабильное соединение и стабильная структура означают, чтобы указать соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и изготовление эффективной терапевтической лекарственной формы. Настоящее изобретение предназначено для осуществления стабильных соединений.
Термин терапевтически эффективное количество предназначен для включения количества соединения по настоящему изобретению в чистом виде, или количества комбинации заявленных соединений, или количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, действенными в качестве ингибитора рецептора ЫОТСН, или эффективного для лечения или профилактики пролиферативных заболеваний, таких как рак.
Использованный данном описании термин лечение или терапия охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего, прежде всего, у человека, и включает: (а) предупреждение возникно- 11 027281 вения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если указанное млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не диагностировано, что имеет таковое; (б) ингибирование болезненного состояния, то есть остановку его развития; и/или (с) облегчение болезненного состояния,
т.е. регрессию болезненного состояния.
Соединения по настоящему изобретению предназначено для включения всех изотопов атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают дейтерий (Ό) и тритий (Т). Изотопы углерода включают 13С и 14С. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, в общем случае, могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в данном документе, с помощью соответствующего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, используемого в других случаях.
Соединения в соответствии с формулой (I) и/или их соли могут быть введены любым способом, подходящим для состояния, подлежащего лечению, которое может зависеть от потребности в сайтспецифическом лечении или от доставляемого количества соединения формулы (I).
Кроме того, настоящее изобретение охватывает класс фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I) и/или его соль; и один или более нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители и/или разбавители, и/или адъюванты (совместно именуемые здесь как вещества носители) и, при желании, другие активные ингредиенты. Соединения формулы (I) могут быть введены любым подходящим путем, предпочтительно, в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому способу введения, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть, например, введены перорально, через слизистую оболочку или парентерально, в том числе, интраваскулярно, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно и внутригрудинно в дозированных единицах составов, содержащих обычные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Например, фармацевтический носитель может содержать смесь маннита или лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как смазывающий агент, например, стеарат магния и разрыхлитель, такой как кросповидон. Смесь носителя может быть насыпана в желатиновую капсулу или спрессована в таблетки. Фармацевтическая композиция, например, может быть введена в виде пероральной лекарственной формы или инфузией. Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, капсулы, жидкой капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическая композиция, предпочтительно, выполнена в виде дозированной единицы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может быть представлена в виде таблетки или капсулы, содержащей количество активного ингредиента в интервале от около 1 до 2000 мг, предпочтительно от около 1 до 500 мг и более предпочтительно от около 5 до 150 мг. Подходящая суточная доза для человека или другого млекопитающего может широко варьироваться в зависимости от состояния пациента и других факторов, но может быть определена с помощью стандартных методик.
Любая фармацевтическая композиция, рассматриваемая здесь, может, например, быть доставлена перорально с помощью каких-либо приемлемых и подходящих пероральных препаратов. Примеры пероральных препаратов включают, но не ограничиваются ими, например, таблетки, драже, пастилки, водные и масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые и мягкие капсулы, жидкие капсулы, сиропы и эликсиры. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены в соответствии с любыми способами, известными в области для изготовления фармацевтических композиций, предназначенных для перорального введения. Для получения фармацевтически приятных на вкус препаратов, фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из подсластителей, ароматизаторов, красителей, мягчительных веществ, антиоксидантов и консервантов.
Таблетка может, например, быть получена путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, пригодным для изготовления таблеток. Примеры наполнителей включают, но не ограничиваются ими, например, инертные разбавители, такие как, например, карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция и фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, натрий-кроскармеллоза, кукурузный крахмал и альгиновая кислота; связующие вещества, такие как, например, крахмал, желатин, поливинилпирролидон и камедь; и смазывающие вещества, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Кроме того, таблетка может быть либо без покрытия, либо покрыта известными способами, чтобы либо замаскировать неприятный вкус лекарственного средства с неприятным вкусом, либо задержать дезинтеграцию и абсорбцию активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, тем самым сохранить воздействие активного ингредиента в течение более длительного периода. Примеры водорастворимых маскирующих вкус веществ включают, но не ограничиваются ими, гидроксипропил-метилцеллюлозу и гидроксипропил-целлюлозу. Примеры задерживающих по времени веществ включают, но не ограничиваются ими, этилцеллюлозу и ацетобутират целлюлозу.
- 12 027281
Твердые желатиновые капсулы могут, например, быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним инертным твердым разбавителем, таким как, например, карбонат кальция; фосфат кальция и каолин. Мягкие желатиновые капсулы могут, например, быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним водорастворимым носителем, таким как, например, полиэтиленгликоль; и по меньшей мере одной масляной средой, такой как, например, арахисовое масло, жидкий парафин и оливковое масло.
Водная суспензия может быть получена, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним наполнителем, пригодным для изготовления водной суспензии. Примеры наполнителей, пригодных для изготовления водной суспензии, включают но не ограничиваются ими, например, суспендирующие вещества, такие как, например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, альгиновая кислота, поливинилпирролидон, трагант и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие вещества, такие как, например, природные фосфатиды, например, лецитин; продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такие как, например, стеарат полиоксиэтилена; продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, такие как, например, гептадекаэтиленоксицетанол; продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как, например, моноолеат полиоксиэтилен сорбита; и продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, таких как, например, моноолеат полиэтилен сорбита. Водная суспензия можно также содержать, по меньшей мере, один консервант, такой как, например, этил- и н-пропил-п-гидроксибензоат; по меньшей мере, одно окрашивающее вещество; по меньшей мере, один ароматизатор; и/или, по меньшей мере, один подсластитель, включая, но не ограничиваясь ими, например, сахарозу, сахарин и аспартам.
Масляные суспензии могут, например, быть получены путем суспендирования по меньшей мере одного соединения формулы (I) либо в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло; оливковое масло; кунжутное масло и кокосовое масло; либо в минеральном масле, таком как, например, жидкий парафин. Масляная суспензия может также содержать по меньшей мере один загуститель, такой как, например, пчелиный воск; твердый парафин и цетиловый спирт. Для того, чтобы обеспечить приятный вкус масляной суспензии по меньшей мере один из подсластителей, уже описанных выше, и/или, по меньшей мере, один ароматизатор может быть добавлен к масляной суспензии. Масляная суспензия может дополнительно содержать по меньшей мере один консервант, включая, но не ограничиваясь им, например, антиоксидант, такой как, например, бутилированный гидроксианизол и альфа-токоферол.
Диспергируемые порошки и гранулы могут, например, быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) по меньшей мере с одним диспергирующим и/или смачивающим веществом; по меньшей мере одним суспендирующим веществом; и/или по меньшей мере одним консервантом. Подходящие диспергирующие, смачивающие и суспендирующие вещества являются такими, как уже было описано выше. Примеры консервантов включают, но не ограничиваются ими, например, антиоксиданты, например, аскорбиновую кислоту. Кроме того, диспергируемые порошки и гранулы могут также содержать по меньшей мере один наполнитель, включая, но не ограничиваясь ими, например, подсластители; ароматизирующие агенты и красители.
Эмульсия по меньшей мере одного соединения формулы (I) может, например, быть получена в виде эмульсии типа масло-в-воде. Масляная фаза эмульсий, содержащих соединения формулы (I), может быть образованы из известных ингредиентов известным способом. Масляная фаза может быть получена, но не ограничивается ими, из, например, растительного масла, такого как, например, оливковое масло и арахисовое масло; минерального масла, такого как, например, жидкий парафин; и их смесей. Вместе с тем как фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать смесь, по меньшей мере, одного эмульгатора с жиром или маслом, или как с жиром, так и с маслом. Подходящие эмульгаторы включают, но не ограничиваются ими, например, природные фосфатиды, например, соевый лецитин; сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, моноолеат; и продукты конденсации неполных эфиров с этиленоксидом, такие как, например, моноолеат полиоксиэтилен сорбитан. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор вводится в состав вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Также является предпочтительным включать как масло, так и жир. Совместно эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов) образуют так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром образуют так называемый эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсную фазу композиций крема. Эмульсия может также содержать подсластитель, ароматизатор, консервант и/или антиоксидант. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в композиции по настоящему изобретению, включают Т\уссп 60, §раи 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат, лаурилсульфат натрия, глицерилдистеарат в чистом виде или с воском, или другие вещества, хорошо известные в данной области техники.
Соединения формулы (I) могут, например, также быть введены внутривенно, подкожно и/или внутримышечно с помощью любой фармацевтически приемлемой и подходящей инъекционной формы. Примеры форм для инъекций включают, но не ограничиваются ими, например, стерильные водные растворы,
- 13 027281 содержащие приемлемые носители и растворители, такие как, например, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия; стерильные микроэмульсии масло-в-воде и водные или масляные суспензии.
Композиции для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекций. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул с использованием одного или более носителей или разбавителей, указанных для использования в композициях для перорального введения, или с помощью других подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия, траганте и/или различных буферах. Другие адъюванты и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтической области. Активный ингредиент может быть также введен путем инъекции в виде композиции с подходящими носителями, включая физиологический раствор, декстрозу или воду, или с циклодекстрином (т.е. САРТ1§ОЬ®), сорастворителем солюбилизации (например, пропиленгликоль) или солюбилизацией мицелл (например, Т\уссп 80).
Стерильный инъекционный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в приготовлении лекарственных форм для инъекций.
Стерильная инъецируемая микроэмульсия типа масло-в-воде может, например, быть получена путем 1) растворения по меньшей мере одного соединения формулы (I) в масляной фазе, такой как, например, смесь соевого масла и лецитина; 2) объединения соединения формулы (I), содержащего масляную фазу, со смесью воды и глицерина; и 3) обработка комбинации с образованием микроэмульсии.
Стерильная водная или масляная суспензия может быть получена в соответствии со способами, уже известными в данной области. Например, стерильный водный раствор или суспензия может быть изготовлена с нетоксичным парентерально приемлемым разбавителем или растворителем, таким как, например, 1,3-бутандиол; и стерильная масляная суспензия может быть изготовлена со стерильным нетоксичным приемлемым растворителем или суспендирующей средой, такой как, например, стерильные нелетучие масла, например, синтетические моно- или диглицериды; и жирные кислоты, такие как, например, олеиновая кислота.
Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и среды, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (δΕΌΌδ), такие как д-альфа-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как Т\уссп5. полиэтоксилированное касторовое масло, такое как поверхностно-активное вещество СКЕМОРНОК® (БАЗЕ), или другие подобные полимерные матрицы доставки, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, магния трисиликат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин. Циклодекстрины, такие как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, в том числе 2- и 3-гидроксипропил-циклодекстрины, или другие солюбилизированные производные также могут быть с успехом использованы для улучшения доставки соединений композиции, описанных в настоящем документе. Фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению могут быть обработаны в соответствии с обычными способами фармацевтики для получения лекарственных препаратов для введения пациентам, в том числе людям и другим млекопитающим. Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, буферы и т.д. Таблетки и пилюли могут быть дополнительно изготовлены с энтеросолюбильным покрытием. Такие композиции могут также содержать адъюванты, такие как смачиватели, подсластители, вкусовые и ароматизирующие вещества.
Количества соединений, которые вводят, и режим дозирования для лечения болезненного состояния с помощью соединений и/или композиций по настоящему изобретению зависят от множества факторов, в том числе от возраста, веса, пола, состояния здоровья субъекта, типа заболевания, тяжести заболе- 14 027281 вания, пути и частоты введения и конкретного применяющегося соединения. Таким образом, режим дозирования может изменяться в широких пределах, но может быть определен в установленном порядке с использованием стандартных методик. Адекватной может быть суточная доза от около 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,005 до около 50 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от около 0,01 до 10 мг/кг массы тела. Суточная доза может быть введена от одной до четырех доз в день.
Для терапевтических целей активные соединения по данному изобретению обычно объединяют с одним или несколькими адъювантами, соответствующими указанному пути введения. При пероральном введении соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, крахмалом, эфирами целлюлозы алкановых кислот, алкиловыми эфиры целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, камедью акации, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем таблетированы или инкапсулированы для подходящего способа введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать композицию с контролируемым высвобождением, которая может быть получена в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одну его соль и, необязательно, дополнительное вещество, выбранное из любого фармацевтически приемлемого носителя, адъюванта и наполнителя. Альтернативные композиции по настоящему изобретению содержат соединение формулы (I), описанное здесь, или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
Полезность
Соединения формулы (I) применимы для лечения раковой опухоли, например, раковые опухоли зависят от активации Νοίαίι. Активация Νοίαΐι участвует в патогенезе различных плотных опухолей, включая рак яичников, поджелудочной железы, а также рак молочной железы и гематологические опухоли, такие как лейкозы, лимфомы и множественные миеломы.
В одном варианте осуществления предлагается способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I) и/или его соли. Способ по данному варианту осуществления может быть использован для лечения различных видов раковых опухолей, включая, но не ограничиваясь ими, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, рак головы и шеи, рак почек, рак печени, рак легких, включая немелкоклеточный рак легкого (N8060), рак яичника, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, остеосаркому, рабдомиосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому (МРН), фибросаркому, глиобластому/астроцитому, нейробластому, меланому, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-ЛТЬ) и мезотелиому. Например, способ по настоящему варианту осуществления используется для лечения рака молочной железы, рака толстой кишки или рака поджелудочной железы. Предпочтительно, млекопитающее представляет собой человека. Например, терапевтически эффективное количество для лечения рака может быть введено в соответствии со способом по настоящему варианту осуществления. Способ по данному варианту осуществления включает введение соединения, имеющего структуру
и/или по меньшей мереодну его соль. Способы введения в настоящем варианте осуществления включают парентеральное введение и пероральное введение. В одном варианте осуществления приводится способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его соли, где указанная раковая опухоль представляет собой рак ободочной и прямой кишки. Предпочтительно млекопитающее представляет собой человека. Например, терапевтически эффективное количество для лечения рака может быть введено в соответствии со способом по настоящему варианту осуществления. Способы введения по настоящему варианту осуществления включают парентеральное введение и пероральное введение.
В одном варианте осуществления предлагается способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли, где указанная раковая опухоль представляет собой трижды негативный рак молочной железы. Предпочтительно млекопитающее представляет собой человека. Например, терапевтически эффективное количество для лечения рака может быть введено в соответствии со способом по настоящему варианту осуществления. Способы введения по настоящему варианту осуществления включают парентеральное введение и пероральное введение. В одном варианте осуществления предлагается способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом по меньшей мере одного
- 15 027281 соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли, где указанный вид рака имеет транслокацию по меньшей мере одного из Νοίοΐι рецепторов. Например, трижды негативный рак молочной железы человека НСС-1599 имеет Νοίαΐι 1 транслокацию. В одном варианте осуществления предлагается способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли, где указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легких. Предпочтительно млекопитающее представляет собой человека. Например, терапевтически эффективное количество для лечения рака может быть введено в соответствии со способом по настоящему варианту осуществления. Способы введения по настоящему варианту осуществления включают парентеральное введение и пероральное введение.
В одном варианте осуществления предлагается способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его соли, где указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы. Предпочтительно, млекопитающее представляет собой человека. Например, терапевтически эффективное количество для лечения рака может быть введено в соответствии со способом по настоящему варианту осуществления. Способы введения по настоящему варианту осуществления включают парентеральное введение и пероральное введение.
В одном варианте осуществления предлагается способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли, где указанный рак представляет собой рак яичников. Предпочтительно млекопитающее представляет собой человека. Например, терапевтически эффективное количество для лечения рака может быть введено в соответствии со способом по настоящему варианту осуществления. Способы введения по настоящему варианту осуществления включают парентеральное введение и пероральное введение.
В одном варианте осуществления предлагается способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли, где указанный рак представляет собой меланому. Предпочтительно млекопитающее представляет собой человека. Например, терапевтически эффективное количество для лечения рака может быть введено в соответствии со способом по настоящему варианту осуществления. Способы введения по настоящему варианту осуществления включают парентеральное введение и пероральное введение.
В одном варианте осуществления предусмотрено использование по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли в изготовлении лекарственного средства для лечения рака. Предпочтительно в настоящем варианте осуществления раковые опухоли, подлежащие лечению, включают один или более видов из рака мочевого пузыря, рака молочной железы, колоректального рака, рака желудка, рака головы и шеи, рака почек, рака печени, рака легких, включая немелкоклеточный рак легкого (№СЬС), рака яичников, рака поджелудочной железы, рака желчного пузыря, рака предстательной железы, рака щитовидной железы, остеосаркомы, рабдомиосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы (МРН), фибросаркомы, глиобластомы/астроцитомы, нейробластомы, меланомы, Тклеточного острого лимфобластного лейкоза (Т-ЛЬЬ) и мезотелиомы. Подходящие лекарственные средства по настоящему варианту осуществления включают лекарственные средства для парентерального введения, такие как, например, растворы и суспензии, и лекарственные средства для перорального введения, такие как, например, таблетки, капсулы, растворы и суспензии.
В одном варианте осуществления предлагается по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одна его соль для использования в терапии при лечении рака. В настоящем варианте осуществления раковые опухоли, подлежащие лечению, включают один или более видов рака мочевого пузыря, рака молочной железы, колоректального рака, рака желудка, рака головы и шеи, рака почек, рака печени, рака легких, включая немелкоклеточный рак легкого (Х§СЬС), рака яичников, рака поджелудочной железы, рака желчного пузыря, рака предстательной железы, рака щитовидной железы, остеосаркому, рабдомиосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому (МРН), фибросаркому, глиобластому/астроцитому, нейробластому, меланому, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-ЛЬЬ) и мезотелиому. В одном варианте осуществления предлагается способ лечения рака у млекопитающего, где рак зависит от активации Νοίαίι. включающий введение пациенту, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или, по меньшей мере, одной его соли. Способ по настоящему варианту осуществления может быть использован для лечения различных видов рака, включая, но не ограничиваясь ими, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, рак головы и шеи, рак почек, рак печени, рак легких, включая немелкоклеточный рак легкого (К8СЬС), рак яичников, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, остеосаркому, рабдомиосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому (МРН), фибросаркому, глиобластому/астроцитому, нейробластому, меланому, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-ЛЬЬ) и мезотелиому. Предпочтительно, способ по этому варианту осуществления используется для лечения рака молочной железы, рака толстой кишки или рака поджелудочной железы. Предпочтительно, млекопитающее представляет собой человека. Например, терапевтически эффективное количество для лечения
- 16 027281 рака может быть введено в соответствии со способом по настоящему варианту осуществления. Подходящие способы введения включают парентеральное введение и пероральное введение. При лечении рака часто предпочтительной является комбинация химиотерапевтических веществ и/или других видов терапии (например, лучевая терапия). Второе (или третье) вещество может иметь такой же или другой механизм действия по сравнению с первым терапевтическим средством. Например, комбинации лекарственных средств могут применяться там, где два или более лекарственных средства для введения действуют различными способами и в разных фазах клеточного цикла, и/или где два или более лекарственных средства имеют неперекрывающиеся токсичности или побочные эффекты, и/или где лекарственные средства, которые объединяются друг с другом, имеют продемонстрированную эффективность в лечении конкретного болезненного состояния, обнаруженного у пациента.
В одном варианте осуществления предлагается способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли; и введение одного или нескольких дополнительных противораковых средств.
Фраза дополнительное противораковое средство относится к лекарственному средству, выбранному из одного или более нижеследующих: алкилирующих веществ (включая хлорметины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины, производные этиленимина и триазены); антиангиогенных (включая ингибиторы матриксных металлопротеиназ); антиметаболитов (включая ингибиторы аденозиндезаминазы, антагонистов фолиевой кислоты, пуриновые аналоги и пиримидиновые аналоги); антибиотиков или антител (включая моноклональные антитела, антитела СТЬА-д, антрациклины); ингибиторов ароматазы; модификаторов клеточного цикла; ферментов; ингибиторов фарнезил-трансферазы; гормональных и антигормональных средств и стероидов (включая синтетические аналоги, глюкокортикоиды, эстрогены/антиэстрогены [например, 8ЕКМ8], андрогены/антиандрогены, прогестины, агонистов рецептора прогестерона и агонистов и антагонистов лютеинизирующего гормона [ЬНКН]); инсулиноподобного фактора роста (ЮР)/модуляторов системы инсулин-подобного рецептора фактора роста (ЮРК) (включая ингибиторы ЮРК1); ингибиторов сигнальной системы интегрина; ингибиторов киназы (включая мульти-ингибиторы киназы и/или ингибиторы киназы §гс или §гс/аЪ1, ингибиторы циклин-зависимой киназы [СОК], рапНег, антитела Нег-1 и Нег-2, ингибиторы УЕСР, в том числе анти-УЕСР антитела, ингибиторы ЕСРК, ингибиторы митоген-активированного протеина [МАР], ингибиторы МЕТ, ингибиторы МЕК, ингибиторы киназы Аигога, ингибиторы РЭСР и другие ингибиторы тирозинкиназы или ингибиторы серин/треонин киназы), веществ, дезинтегрирующих микротрубочки, таких как эктеинасцидины или их аналоги и производные; веществ, стабилизирующих микротрубочки, таких как таксаны и природные эпотилоны и их синтетические и полусинтетические аналоги; веществ, дестабилизирующих связывание микротрубочек (в том числе алкалоиды барвинка розового); ингибиторов топоизомеразы, ингибиторов пренилпротеиновой трансферазы; координационных комплексов платины, ингибиторов передачи сигнала и других веществ, используемых в качестве противораковых и цитотоксических средств, таких как модификаторы биологического ответа, факторы роста и иммунные модуляторы.
Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в сочетании с другими противораковыми терапиями, которые применяются при лечении рака или других пролиферативных заболеваний. Настоящее изобретение далее включает применение по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли для изготовления лекарственных средств для лечения рака, и/или оно включает способ упаковки соединения формулы (I) вместе с инструкциями, согласно которым соединение может быть использовано в комбинации с другими противораковыми или цитотоксическими средствами для лечения рака. Настоящее изобретение дополнительно содержит комбинации, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли; и по меньшей мере одного дополнительного средства в форме набора, например, когда они упакованы вместе или помещены в отдельные упаковки так, что должны быть проданы вместе в виде набора, или когда они упакованы так, чтобы изготовить их смесь.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли; введение дазатиниба; и необязательно одного или более дополнительных противораковых средств.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли; введение паклитаксела; и, необязательно, одного или более дополнительных противораковых средств.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли; введение тамоксифена; и, необязательно, одного или более дополнительных противораковых средств.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли; введение глюкокортикоида; и, необязательно, одного или более
- 17 027281 дополнительных противораковых средств. Примером подходящего глюкокортикоида является дексаметазон.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли; введение карбоплатина; и, необязательно, одного или более дополнительных противораковых средств.
Соединения по настоящему изобретению могут быть изготовлены или совместно введены с другими терапевтическими средствами, которые выбираются для обеспечения их конкретной применимости в связи с возможностью возникновения побочных эффектов, связанных с вышеупомянутыми условиями. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть изготовлены вместе со средствами, предупреждающими тошноту, повышенную чувствительность и раздражение желудка, такими как противорвотные и Ηί и Н2 антигистаминные средства.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции относятся по меньшей мере к одному соединению формулы (I) и/или по меньшей мере к одной его соли; к одному или более дополнительному средству, выбранному из ингибира киназы (низкомолекулярной молекулы, полипептида и антитела), иммунодепрессанта, противоракового средства, противовирусного средства, противовоспалительного средства, противогрибкового средства, антибиотика или антисосудистого гиперпролиферативного соединения; и к любому фармацевтически приемлемому носителю, вспомогательному средству или связующему.
Приведенные выше другие терапевтические средства при использовании в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, могут быть использованы, например, в таких количествах, как указано в РЬу81С1аи8' Эсвк РсГсгспсс (ΡΌΚ), или в количествах, определенных иным образом любым специалистом в данной области техники. В способах по настоящему изобретению такое другое терапевтическое средство(а) может вводиться до, одновременно или после введения соединений по изобретению.
Конкретный уровень доз и частота дозирования для любого конкретного субъекта, однако, может быть изменена и обычно зависит от множества факторов, включая, но не ограничиваясь этим, например, биологическую доступность конкретного соединения формулы (I) в водимой форме, метаболическую стабильность и продолжительность действия конкретного соединения формулы (I), вид, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету субъекта, способ и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и серьезность конкретного состояния. Например, может быть оптимальной суточная доза от около 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно, от около 0,005 до около 50 мг/кг массы тела и, наиболее предпочтительно, от около 0,01 до 10 мг/кг массы тела. Суточная доза может быть введена в режиме от одной до четырех доз в сутки.
Ведение может быть непрерывным, то есть каждый день, или периодическим. Термины прерывистое или дробное, используемые здесь, означают, остановки и начало введения либо с регулярными, либо с нерегулярными интервалами. Например, прерывистое введение включает введение от одного до шести дней в неделю; введение циклами (например, ежедневное введение в течение от двух до восьми последовательных недель с последующим периодом отдыха, исключающим какое-либо введение на срок до одной недели); или введение через день.
В одном варианте осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одну его соль вводят непрерывно пациенту, нуждающемуся в этом, один или несколько раз в сутки. Например, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) вводят пациенту, нуждающемуся в этом, один или несколько раз в сутки в течение нескольких последовательных суток.
В одном варианте осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одну его соль вводят с перерывами пациенту, нуждающемуся в этом, один или несколько раз в сутки. Например, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) вводят пациенту, нуждающемуся в этом, один или несколько раз в сутки в соответствии с режимом прерывистого введения.
В одном варианте осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одну его соль вводят пациенту, нуждающемуся в этом, один или несколько раз в сутки в течение нескольких последовательных суток с последующим перерывом в одни или более суток без какого-либо введения. Предпочтительно вводится терапевтически эффективное количество соединения формулы (I). Примеры непрерывного дозирования лекарственного средства с перерывами представляют собой циклы: 7 дней лечения, затем 7 дней без лечения; 14 дней лечения, затем 7 дней без лечения; и 7 дней лечения, затем 14 дней без лечения. Цикл лечение/без лечения может быть повторен несколько раз, столько, сколько потребуется для лечения пациента. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одну его соль вводят пациенту, нуждающемуся в этом, в соответствии с прерывистым режимом дозирования. Прерывистые режимы дозирования представляют собой повторяющиеся режимы, включающие сутки, в которые пациенту вводится соединение формулы (I), и сутки, в которые пациенту не вводится соединение формулы (I).
Примерами прерывистых схем введения являются: дозирование четыре дня в неделю в течение трех непрерывных недель, сопровождаемое одной неделей без дозирования, и повторение после четырех недельного интервала; дозирование пять дней в неделю в течение двух непрерывных недель, сопровождае- 18 027281 мое одной неделей без дозирования, и повторение после трех недельного интервала; и дозирование четыре дня в неделю в течение одной недели, сопровождаемое двумя неделями без дозирования, и повторение после трехнедельного интервала. Предпочтительно вводится терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
В одном варианте осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одна его соль вводится в одни сутки, сопровождается 6 сутками отдыха и цикл повторяется согласно недельному режиму.
В одном варианте осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одна его соль вводится в одни сутки, сопровождается 6 сутками отдыха, и этот цикл повторяется согласно недельному режиму в течение от 1 до 4 недель и затем сопровождается одной неделей дозирования или отдыха. Например, соединение формулы (1) вводится в одни сутки, сопровождается 6 сутками отдыха в течение трех недель и затем сопровождается одной неделей отдыха. Этот четырехнедельный цикл может быть повторен один или несколько раз.
В одном варианте осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одна его соль вводится в одни сутки, затем 6 суток отдыха и повторение согласно недельному режиму в течение от 1 до 4 недель и затем сопровождается одной неделей дозирования или отдыхом. Например, соединение формулы (I) вводится в одни сутки, сопровождается 6 днями отдыха в течение трех недель и затем сопровождается одной неделей отдыха. Этот цикл из четырех недель может быть повторен один или несколько раз.
В одном варианте осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одна его соль вводится в течение двух последовательных суток, сопровождается 5 сутками отдыха и повторяется согласно недельному режиму.
В одном варианте осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одна его соль вводится в течение трех последовательных суток, сопровождается четырьмя сутками отдыха и цикл повторяется согласно недельному режиму.
В одном варианте осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или, по меньшей мере одна его соль вводится в одни сутки, сопровождается от 10 до 13 сутками отдыха.
В одном варианте осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одна его соль вводится один раз каждый день (ΟΌ). Этот вариант осуществления изобретения включает пероральное введение один раз в сутки.
В одном варианте осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одна его соль вводится два раза каждый день (ВГО). Этот вариант осуществления изобретения включает пероральное введение два раза в сутки. В одном варианте осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одна его соль вводится в разные дни поочередно: один день введения сопровождается одним днем отдыха. Этот двухдневный цикл может быть повторен один или несколько раз.
Способы получения
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены несколькими способами, хорошо известными специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием методик, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариантов, как понятно специалистам в данной области техники. Предпочтительные методики включает, но не ограничиваются ими, те, которые описаны ниже. Все противопоставленные материалы, приведенные здесь, включены в настоящий документ во всей своей полноте посредством ссылки.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием реакций и методик, описанных в данном разделе. Реакции проводятся в растворителях, подходящих для используемых реагентов и материалов и пригодных для осуществления преобразования. Кроме того, в описании способов синтеза, описанных ниже, следует понимать, что все предлагаемые реакционные условия, в том числе выбор растворителя, реакционной атмосферы, температуры реакции, продолжительности эксперимента, и разработка методики, выбираются так, чтобы данная реакции выполнялась в стандартных условиях, которые должны быть легко определены специалистом в данной области техники. Специалисту в области органического синтеза будет понятно, что функциональные группы, присутствующие на различных участках молекулы должны быть совместимы с реагентами и предполагаемыми реакциями. Такие ограничения заместителей, которые совместимы с условиями реакции, будут очевидны для специалиста в данной области техники и, следовательно, должны быть использованы альтернативные методики. Для этого иногда потребуется решение изменить порядок стадий синтеза или выбрать одну конкретную схему процесса вместо другой для того, чтобы получить целевое соединение по изобретению. Кроме того, следует признать, что другим важным фактором в планировании любого способы синтеза в этой области является разумный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях по настоящему изобретению. Авторитетное сообщение, описывающее многие альтернативы для опытного практикующего специалиста, представляет Сгеепе с1 а1. (РгоЮсОуе Сгоирк гп Огдапгс 8уЫЬекгк, ТЫМ Εάίΐίοπ. ^г1еу апй δοηδ (1999)).
- 19 027281
Соединения формулы (I) могут быть получены путем ссылки на методики, показанные на следующих схемах. Как показано на схемах, конечный продукт представляет собой соединение, имеющее ту же самую структурную формулу, как формула (I). Следует понимать, что любое соединение формулы (1) может быть получено согласно схемам путем надлежащего выбора реагентов с соответствующим замещением. Растворители, температуры, давления и другие условия реакции могут быть легко выбраны обычным специалистом в данной области. Исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть легко получены обычным специалистом в данной области. Составляющие компоненты соединений являются такими, как определено здесь или в другом месте в описании.
Синтез соединений формулы (1) может быть осуществлен с использованием методик, представленных на схемах 1-7.
Получение бензодиазепинона (ίν) может быть осуществлено многими способами, известными специалисту в данной области техники. Например, как показано на схеме 1 соответствующим образом замещенный 2-аминобензофенон (ι) (например, из \УаЫ1, И.А., δνηΐΐκδίδ. 677 (1980); и ссылок, цитированных здесь, или другими способами, известными специалистам в данной области техники) может быть соединен с защищенным производным глицина (ίί) (РС = защитная группа, например, РС = ΟΒζ см. Ка1гП/ку, А.К. с1 а1., Огд. СНст., 55:2206-2214 (1990)), обработан реагентом, таким как аммиак, и подвергнут циклизации с получением бензодиазепинона (ίίί) в соответствии с методикой, описанной в литературе (например, 8ЬетгШ, К.С. с1 а1., ί. Огд. СИспт, 60:730 (1995); или другими способами, известными специалистам в данной области техники). Полученная рацемическая смесь может быть разделена (используя методики, известные специалисту в данной области техники) с получением раздельных энантиомеров или использована как рацемат. Кроме того, если К3 представляет собой Н, (ίίί) может быть, например, обработан реагентом, таким как Ме1, и основанием, таким как К2СОз, в растворителе, таком как ИМР, чтобы получить К3 метил.
Стадия 2. Снятие защиты (ίίί) может быть осуществлено несколькими способами, известными специалисту в данной области техники. Например, в случае РС = О, соединение (ίίί) может быть обработано реагентом, таким как НВг, в растворителе, таком как АсОН. Соединение (ίν) может быть использовано как рацемат. В качестве альтернативы соединение (ίν) может быть подвергнуто энантиомерному разделению, используя стандартные методики (например, препаративную хиральную хроматографию).
- 20 027281
Соединение (χίί) на схеме 2 может быть получено посредством последовательного синтеза, представленного на схеме 2.
Стадия 1. Кислота (ν) может быть превращена в соединение (νίί) многими способами, известными специалисту в данной области техники. Например, обработка кислоты (ν) реагентом, таким как оксалил хлорид, в растворителе, таком как ЭСМ, дает хлорангидрид (νί). Соединение (νί) может быть обработано оксазолидиноном (а) в стандартных условиях с получением соединения (νίί) (Εναηδ, Ό.Ά. с1 а1., ί. Ат. СЬет 8ос, 112:4011 (1990)).
Стадия 2. Вторая стадия на схеме 2 осуществляется посредством обработки соединения (νίί) основанием, таким как бис(триметилсилил)амид натрия или диизопропиламид лития, в растворителе, таком как ТНР, при низкой температуре, такой как -78°С, в инертной атмосфере. Полученный энолят (νίί) обрабатывается реагентом, таким как трет-бутилбромацетат, для получения соединения (νίίί, Ку = ΐ-бутил).
Стадия 3. Преобразование соединения (νίίί) в (ίχ) может осуществляться посредством обработки соединения (νίίί) пероксидом водорода и гидроксидом лития при подходящей температуре с использованием смеси растворителей, такой как ТНР/вода.
Стадия 4. Соединение (ίχ) может быть преобразовано в смесь соединения (х) и соединения (χί) посредством образования энолята (ίχ) с основанием, таким как ΡΌΑ, в растворителе, таком как ТНР, при низкой температуре, такой как -78°С, в инертной атмосфере и дополнительной обработки реагентом (К2ЬО), имеющим соответствующую уходящую группу (например, ЬО = трифлат). Полученная смесь диастереомеров (χ/χί) может быть затем использована в последующих стадиях синтеза.
Стадия 5. В качестве альтернативы смесь (χ/χί) может быть подвергнута эпимеризации, например, посредством обработки ЬОА и диэтилалюминий хлоридом с последующим быстрым охлаждением метанолом или уксусной кислотой для обогащения целевым диастереомером. Полученная диастереомерно обогащенная смесь соединения (χ/χί) может быть затем использована в последующих стадиях синтеза, или эта смесь диастереоизомеров может быть разделена, если необходимо, с использованием подходящих условий, таких как препаративная ВЭЖХ, препаративная хиральная ВЭЖХ или хроматография с силикагелем, и полученный чистый целевой диастереоизомер (χί) использован в последующих стадиях.
Стадия 6. В качестве альтернативы смесь диастереомерных кислот (х) и (χί) может быть защищена посредством обработки, например, бромистым бензилом в присутствии основания, такого как К2СО3, в растворителе, таком как ΌΜΡ. Полученная смесь диастереоизомеров может быть разделена, если необходимо, с использованием подходящих условий, таких как препаративная ВЭЖХ, препаративная хиральная ВЭЖХ или хроматография с силикагелем, и полученное чистое целевое диастереоизомерное соединение (χίί) использовано на следующей стадии.
Стадия 7. Эта последняя стадия схемы 2 представляет собой стадию снятия защиты и может быть осуществлена несколькими способами, известными специалисту в данной области техники. Например, в случае = бензил в соединении (χίί) обработкой в условиях гидрирования с использованием катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как МеОН, в атмосфере водорода можно получить соединение (χί), которое может быть использовано в последующем.
В качестве альтернативы соединение (χί) может быть получено согласно последовательности стадий, представленных на схеме 3.
- 21 027281
Стадия 1. Первая стадия схемы 3 осуществляется посредством преобразования соединения (χίίί) в сложный эфир (χν) с использованием одного из многих способов, известных специалисту в данной области техники, такого как обработка замещенным ацетимидатом, таким как соединение (χίν), в присутствии реагента, такого как эфират трехфтористого бора, при подходящей температуре в растворителе, таком как ТНР.
Стадия 2. Кислота (ν) может быть преобразована в соединение (νί) многими способами, известными специалисту в данной области техники. Например, обработка кислоты (ν) реагентом, таким как оксалил хлорид в растворителе, таком как ОСМ, дает хлорангидрид (νί). Соединение (νί) может быть обработано оксазолидиноном (а) в стандартных условиях с получением соединения (νίί) (Руап8, О.А. е! а1, ί. Ат. СЬет 8ос, 112:4011 (1990)).
Стадия 3. Соединение (νίί) может быть преобразовано в смесь диастереомеров (χνί) многими способами (Вагап, Р. е! а1., ί. Ат. СЬет. §ос, 130(34): 11546 (2008)). Например, соединение (χν) обрабатывается основанием, таким как ЬОА, в растворителе, таком как толуол, при низкой температуре, такой как -78°С, в инертной атмосфере, такой как Ν2. Полученная смесь добавляется к раствору соединения (νίί), обрабатывается хлоридом лития и основанием, таким как ЬОА, в растворителе, таком как толуол, в инертной атмосфере, такой как Ν2. К полученной смеси энолятов соединений (χν) и (νίί) добавляется бис(2-этилгексаноилокси) медь при низкой температуре, такой как -78°С, в инертной атмосфере, такой как Ν2, и смесь нагревается до комнатной температуры, чтобы обеспечить соединение (χνί).
Стадия 4. Преобразование соединения (χνί) в смесь соединения (х) и соединения (χί) может быть осуществлено посредством обработки ее пероксидом водорода и гидроксидом лития при подходящей температуре с использованием смеси растворителей, такой как ТНР/вода. Полученная смесь диастереомеров затем может быть использована в последующих стадиях синтеза. Если необходимо, полученная смесь диастереомеров может быть разделена на этой точке посредством хроматографии с силикагелем или препаративной ВЭЖХ.
Стадия 5. В качестве альтернативы смесь (χ/χί) может быть подвергнута эпимеризации, например, посредством обработки ЬОА и диэтилалюминий хлоридом с последующим резким охлаждением метанолом или уксусной кислотой для обогащения целевым диастереомером. Полученная диастереомерно обогащенная смесь соединения затем может быть использована на следующих стадиях синтеза, или смесь диастереоизомеров может быть разделена, если необходимо, используя подходящие условия, такие как
- 22 027281 препаративная ВЭЖХ, препаративная хиральная ВЭЖХ или хроматография силикагелем, и полученный чистый целевой диастереоизомер (χί) использован на следующих стадиях.
Стадия 6. В качестве альтернативы смесь диастереомерных кислот (х) и (χί) может быть защищена посредством обработки, например, бромистым бензилом в присутствии основания, такого как К2СО3 в растворителе, таком как ΌΜΡ. Полученная смесь диастереоизомеров может быть разделена, если желательно, с использованием подходящих условий, таких как препаративная ВЭЖХ, препаративная хиральная ВЭЖХ или хроматография с силикагелем, и полученное чистое целевое диастереоизомерное соединение (χίί) использовано на следующих стадиях.
Стадия 7. Эта последняя стадия на схеме 3 представляет собой стадию снятия защиты и может быть осуществлена несколькими способами, известными специалисту в данной области техники. Например, в случае = бензил в соединении (χίί) обработкой в условиях гидрирования с использованием катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как МеОН, в атмосфере водорода получают соединение (χί), которое может быть в последующем использовано, например, на стадии 1 схемы 4.
Стадия 1. Соединения структуры (ίν) могут быть объединены либо с чистым диастереомерным соединением (χί), либо с диастереомерной смесью соединений (χ/χί) в присутствии связующего реагента, такого как ТВТи, и основания, такого как ТЕА, в растворителе, таком как ΌΜΡ, чтобы обеспечить соединение (χίίί) в виде любого диастереомерно чистого соединения или в виде смеси диастереоизомеров, соответственно, в зависимости от энантиомерной и/или диастереомерной чистоты объединяющихся партнеров. Эта смесь может быть использована в следующих стадиях или, если необходимо, может быть очищена с использованием подходящей методики разделения, такой как препаративная хиральная хроматография, чтобы обеспечить диастереомерно чистые соединения.
Стадия 2. Обработка соединения (χίίί) кислотой, такой как ТРА, при подходящей температуре, такой как 0°С, в растворителе, таком как ЭСМ. обеспечивает соединение (χίν) в виде любого диастереомерно чистого соединения или в виде смеси диастереоизомеров. Эта смесь может быть использована как таковая в следующей стадии или, если необходимо, может быть очищена с использованием подходящей методики разделения, такой как препаративная хиральная хроматография, чтобы обеспечить диастереомерно чистые соединения.
Стадия 3. Преобразование соединения (χίν) до соединения (χν, К4 = Н) может быть осуществлено посредством объединения соединения (χίν) с подходящим источником амина, таким как аммоний хлорид или аммиак, карбодиимид, таким как ЕЭС, НОВТ, и основанием, таким как ТЕА в растворителе, таком как ΌΜΕ. Если необходимо, диастереомерная смесь может быть разделена с использованием подходящей методики разделения, такой как препаративная хиральная хроматография.
Дополнительные соединения по настоящему изобретению могут быть получены из соединения χν (К4 = Н), согласно схеме 5.
Схема 5
- 23 027281
Стадия 1. Подходящая функционализированная карбоновая кислота (РО-Ь-СО2Н) или соль карбоновой кислоты (χνί) может быть обработана алкилирующим веществом, таким как хлорметиловый хлорсульфат, в присутствии основания, такого как №-ьСО3. и четвертичной аммонийной соли, такой как тетрабутил аммония сульфат, в двухфазной смеси воды и подходящего органического растворителя, такого как ОСМ, при низкой температуре, такой как 0°С, с получением соединения χνίί.
Стадия 2. Обработка соединения χν соединением χνίί в подходящем растворителе, таком как ОСМ, в присутствии основания, такого как К2СО3, позволяет получить соединение χνίίί.
Стадия 3. Снятие защиты с соединения χνίίί может быть осуществлено несколькими способами, известными специалисту в данной области техники. Например, если РО = 1Ви или Вос, соединение χνίίί может быть обработано реагентом, таким как трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как ОСМ, с получением соединения χίχ (-СН2ОС(О)Ь = Κχ).
В качестве альтернативы соединения χίχ могут быть получены как описано в схеме 6.
Стадия 1. Для получения соединений χίχ могут быть использованы различные методики, известные специалисту в данной области. Например, как показано на схеме 6, подходящим образом замещенный бензодиазепин (χν) может быть обработан галоалкильным тиоэфиром, таким как (хлорметил)(метил)сульфан в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ЭМР), с получением соединений формулы хх.
Стадия 2. Обработка соединения хх реагентом, таким как сульфурил хлорид, в присутствии аминной соли, такой как триэтиламмония хлорид, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан (ОСМ), может быть использована, чтобы осуществить трансформацию до соединений формулы χχί (Гал = хлор).
Стадия 3. Соединения формулы χνίίί затем могут быть получены из соединения χχί посредством обработки подходящим образом замещенной карбоновой кислотой или солью карбоновой кислоты в присутствии основания (если начинается с карбоновой кислоты), такого как карбонат калия, в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или ЭМР.
Стадия 4. Снятие защиты с соединения χνίίί может быть осуществлено несколькими способами, известными специалисту в данной области техники. Например, если РО = 1Ви или Вос, соединение χνίίί может быть обработано реагентом, таким как трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как ОСМ, с получением соединения χίχ (-СН2ОС(О)Ь = Κχ).
Получение пролекарств исходного соединения χν на основе сульфенамида представлено на схеме 7. Схема 7
- 24 027281
Стадия 1. Смесь серебряной соли, такой как нитрат серебра, и дисульфида, такого как трет-бутил 2,2'-дисульфандиилбис(этан-2,1-диил)дикарбамат, в спиртовом растворителе, таком как МеОН, может быть обработан соединением ί в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением соединения χχίί.
Стадия 2. Снятие защиты с соединения χχίί может быть осуществлено несколькими способами, известными специалисту в данной области техники. Например, если РО = Ши или Вос, соединение χχίί может быть обработано реагентом, таким как трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как ΌΟΜ, с получением соединения χχίίί (-δ-Μ = Ку).
Примеры
Далее изобретение характеризуется следующими примерами. Следует понимать, что эти примеры даны только в качестве иллюстрации. Из вышеизложенного и примеров специалист в данной области может установить существенные характеристики настоящего изобретения и без отступления от сущности и объема изобретения сможет осуществить различные изменения и модификации, чтобы адаптировать изобретение к различным условиям и способам использования. Вследствие этого, изобретение не ограничивается иллюстративными примерами, изложенными ниже, но скорее определяется прилагаемой формулой изобретения.
Сокращения
АСЫ - ацетонитрил;
АсОН - уксусная кислота;
А1Ме3 - триметилалюминий; ас.] - водный;
Вп - бензил;
Вос - трет-бутоксикарбонил;
Вос2О - ди-трет-бутил дикарбонат;
СВ/ - бензилоксикарбонил;
ОСС - 1,3-дициклогексилкарбодиимид;
ОСМ - дихлорметан;
ΌΓΕΑ - диизопропилэтиламин;
ΌΜΑΡ - диметиламинопиридин;
ΌΜΕ - 1,2-диметоксиэтан;
ΌΜΡ - диметилформамид;
ΌΜδΟ - диметилсульфоксид;
Р4(4ррЕ)2С12 - [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II);
ΕΌί'.' - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид;
ЕьАЮ - диэтилалюминийхлорид;
Εΐ3Ν - триэтиламин;
Εΐ2Ο - диэтиловый эфир;
ΕΐΟΗ - этанол;
ЕЮАс - этилацетат; есцйу. - эквивалентность(и); д - грамм(ы);
И или Ьг - час(ы);
ΗΟΒΐ - гидроксибензотриазол;
ВЭЖХ - жидкостная хроматография высокого давления; ίΡτΟΗ - изопропиловый спирт;
ΚΟίΒιι - трет-бутоксид калия;
ΌΟΜδ -жидкостная хроматография - масс-спектроскопия;
ΌΌΑ - диизопропиламид лития;
ΕίΗΜΌδ - бис(триметилсилил)амид лития;
Μе - метил;
Μе1 - метил иодид;
- 25 027281
МеОН - метанол;
Ш1П - минута(ы); мл - миллилитр(ы); ммоль - миллимоль;
МТВЕ - метил трет-бутиловый эфир;
ЫаНМО§ - бис(триметилсилил)амид натрия; и-ВиЫ - η-бутил литий;
ΝΗ·|ΘΛο - ацетат аммония;
ΝΜΡ - Ν-метилпирролидинон;
Рй(ОАс)2 - ацетат палладия;
КТ или Κΐ - время удерживания;
5а1 - насыщенный; ΐ-Ви - третичный бутил; ΐ-ВиЫ - трет-бутиллитий;
4ВиОН - третичный бутиловый спирт;
4ВиОМе - трет-бутилметиловый эфир;
ТВТи - О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-^ Ν, Ν,'Ν'-тетраметилмочевина тетрафторборат;
ТЕА - триэтиламин;
ТРА - трифторуксусная кислота;
Т£2О - трифторметилсульфоновый ангидрид;
ТНР - тетрагидрофуран.
Промежуточное соединение 8-1. (2К,38)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)капроновая кислота
Промежуточное соединение 8-1А. 3,3,3-Трифторпропил трифторметансульфонат
К холодному (-25°С) перемешанному раствору 2,6-лутидина (18.38 мл, 158 ммоль) в ΌΟΜ (120 мл) добавляли Т£2О (24.88 мл, 147 ммоль) на протяжении 3 мин, и смесь перемешивали в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли 3,3,3-трифторпропан-1-ол (12 г, 105 ммоль) на протяжении 3 мин. Через 2 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали до половины ее объема, затем очищали путем загрузки непосредственно на колонку с силикагелем (330 г !8СО). и продукт элюировали Ό0Μ с получением Промежуточного соединения 8-1А (13.74 г, 53%) в виде бесцветного масла. ’Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ррт 4.71 (2 Н, ΐ, 1= 6.15 Гц), 2.49-2.86 (2 Н, т).
Промежуточное соединение 8-1В. (48)-4-Бензил-3-(5,5,5-трифторпентаноил)-1,3-оксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору 5,5,5-трифторпентановой кислоты (14.76 г, 95 ммоль) и ΌΜΡ (0.146 мл) в ΌΓΜ (50 мл) медленно добавляли оксалилхлорид (8.27 мл, 95 ммоль). Через 2 ч смесь концентрировали досуха. В отдельную колбу загружали (8)-4-бензилоксазолидин-2-он (16.75 г, 95 ммоль) в ТНР (100 мл) и затем охлаждали до -78°С. К раствору медленно добавляли п-ВиЫ (2.5 М, 37.8 мл, 95 ммоль) на протяжении 10 мин, перемешивали в течение 10 мин и затем медленно добавляли раствор полученного выше хлорангидрида в ТНР (50 мл) на протяжении 5 мин. Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем нагревали до комнатной температуры. Реакцию быстро охлаждали насыщенным водным Ν44Ο. Далее, к смеси затем добавляли 10% водного ЫС1 и смесь экстрагировали ЕьО. Органический слой промывали насыщенным водным NаНСО3, затем рассолом, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью 8Ю2 хроматографии Д8СО, колонка 330 г, элюируя с градиентом от 100% гексана до 100% Е1оАс) с получением промежуточного соединения 8-1В; (25.25 г, 85%): ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ ррт 7.32-7.39 (2 Н, т), 7.30 (1 Н, й, 1= 7.05 Гц), 7.18-7.25 (2 Н, т), 4.64-4.74 (1 Н, т), 4.17-4.27 (2 Н, т), 3.31 (1 Н, йй, 1= 13.35, 3.27 Гц), 3.00-3.11 (2Н, т), 2.79 (1 Н, йй, 1= 13.35, 9.57 Гц), 2.16-2.28 (2 Н, т), 1.93-2.04 (2 Н, т).
Промежуточное соединение 8-1С. трет-Бутил (3К)-3-(((48)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3- 26 027281 ил)карбонил)-6,6,6-трифторгексаноат
К холодному (-78°С), перемешанному раствору промежуточного соединения 8-1В (3.03 г, 9.61 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли №НМЭ8 (1.0 М в ТНР) (10.6 мл, 10.60 ммоль) в атмосфере азота. Через 2 ч добавляли трет-бутил 2-бромацетат (5.62 г, 28.8 ммоль) аккуратно с помощью шприца при -78°С и продолжали перемешивание при этой же температуре. Через 6 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяли между насыщенным НН4С1 и Ε!ОАс. Органическую фазу разделяли и водную фазу экстрагировали Ε!ОАс (3х). Объединенные органические вещества промывали рассолом, высушивали (Яа^О4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Те1ейупе 18СО СотЫР1а8Ь Κί, от 5 до 100% растворитель А/В = гексаны/Ε!ОАс, ΚΕ^IδΕΡ® δίθ2 120 г). Концентрированием соответствующих фракций получали Промежуточное соединение δ-Ю (2.79 г, 67.6%) в виде бесцветного вязкого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ррт 7.34 (2 Н, ά, ί= 7.30 Гц), 7.24-7.32 (3 Н, т), 4.62-4.75 (1 Н, т, ί= 10.17, 6.89, 3.43, 3.43 Гц), 4.15-4.25 (3 Н, т), 3.35 (1 Н, άά, ί= 13.60, 3.27 Гц), 2.84 (1 Н, άά, ί= 16.62, 9.57 Гц), 2.75 (1 Н, άά, ί= 13.35, 10.07 Гц), 2.47 (1 Н, άά, ί= 16.62, 4.78 Гц), 2.11 -2.23(2Н, т), 1.90-2.02 (1 Н, т), 1.72-1.84 (1 Н, т), 1.44 (9 Н,8).
Промежуточное соединение δ-Ш. (2К)-2-(2-трет-Бутокси-2-оксоэтил)-5,5,5-трифторпентановая кислота
К охлажденному (0°С) перемешанному раствору Промежуточного соединения δ-Ю (2.17 г, 5.05 ммоль) в ТНР (50 мл) и воды (15 мл) добавляли раствор ЫОН (0.242 г, 10.11 ммоль) и Н2О2 (2.065 мл, 20.21 ммоль) в Н2О (2 мл). Через 10 мин реакционную смесь удаляли из ледяной бани, перемешивали в течение 1 ч, и затем охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный МаНСО3 (25 мл) и насыщенный водный №ЮО3, (25 мл), смесь перемешивали в течение 10 мин, и затем частично концентрировали. Полученную в результате смесь экстрагировали ОСМ (2х), охлаждали льдом и подкисляли концентрированной НС1 до рН 3. Смесь насыщали твердым №С1, экстрагировали Ε!ОАс (3х), и затем высушивали над МдδО4, фильтровали и концентрировали до бесцветного масла с получением Промежуточного соединения δ-Ш, 1.2514 г, 92%): 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ррт 2.83-2.95 (1 Н, т), 2.62-2.74 (1 Н, т), 2.45 (1 Н, άά, ί= 16.62, 5.79 Гц), 2.15-2.27 (2 Н, т), 1.88-2.00 (1 Н, т), 1.75-1.88 (1 Н, т), 1.45 (9 Н, 8).
Промежуточное соединение δ-1. (2К^)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)капроновая кислота.
Промежуточное соединение δ-1Ε. (2К,3К)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)капроновая кислота
К холодному (-78°С) перемешанному раствору Промежуточного соединения δ-Ш (5 г, 18.50 ммоль) в ТНР (60 мл) медленно добавляли ЬОА (22.2 мл, 44.4 ммоль, 2.0 М) на протяжении 7 мин. После перемешивания в течение 2 ч к реакционной смеси добавляли Промежуточное соединение δ-1Λ (6.38 г, 25.9 ммоль) на протяжении 3 мин. Через 60 мин реакционную смесь нагревали до -25°С (лед/МеОН/сухой лед) и перемешивали в течение дополнительных 60 мин, и в это время добавляли насыщенный водный НН4С1. Отделенную водную фазу подкисляли 1н. НС1 до рН 3 и затем экстрагировали ЬьО. Объединенные органические слои промывали рассолом (2х), высушивали над МдδО4, фильтровали и концентрировали с получением 1:4 (Ι1:Ι1Ε) смеси (как определено по данным 1Н ЯМР) Промежуточного соединения δ-1 и Промежуточного соединения δ-1Ε (6.00 г, 89%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ ррт 2.81 (1 Н, άάά, ί = 10.17, 6.32, 3.85 Гц), 2.63-2.76 (1 Н, т), 2.022.33 (4 Н, т), 1.86-1.99 (2 Н, т), 1.68-1.85 (2 Н, т), 1.47 (9 Н, 8).
К холодному (-78°С) перемешанному раствору смеси промежуточного соединения δ-1 и промежуточного соединения δ-1Ε (5.97 г, 16.30 ммоль) в ТНР (91 мл) добавляли ЬОА (19 мл, 38.0 ммоль, 2.0 М в ТНР/гексан/этилбензол) по каплям с помощью шприца на протяжении 10 мин (внутренняя температура
- 27 027281 не превышала -65°С, датчик ХЕМ® в реакционном растворе). Смесь перемешивали в течение 15 мин и затем нагревали до комнатной температуры (24°С водяная баня), перемешивали в течение 15 мин и затем охлаждали до -78°С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли Е12А1С1 (41 мл, 41.0 ммоль, 1М в гексане) с помощью шприца (внутренняя температура не превышала -55°С), и смесь перемешивали в течение 10 мин, и затем нагревали до комнатной температуры (24°С баня) в течение 15 мин и затем охлаждали до -78°С в течение 15 мин. В это время в 1000 мл круглодонную колбу загружали МеОН (145 мл) и предварительно охлаждали до -78°С. Энергично перемешивая, реакционную смесь переносили в МеОН через канюлю на протяжении 5 мин. Колбу удаляли из бани, добавляли лед с последующим медленным добавлением 1н. НС1 (147 мл, 147 ммоль). Наблюдалось выделение газа во время добавления НС1. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, в течение этого времени выделение газа уменьшалось.
Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (750 мл), насыщали ЫаС1, и органическую фазу разделяли, промывали раствором фторида калия (8.52 г, 147 ммоль) и 1н. НС1 (41 мл, 41.0 ммоль) в воде (291 мл), рассолом (100 мл), и затем высушивали (Ν-ЬЮ,!)· фильтровали и концентрировали под вакуумом. Анализ 1Н ЯМР показал, что продукт представлял собой смесь 9:1 Промежуточного соединения 8-1 и Промежуточного соединения 8-1Е. Обогащенную смесь Промежуточного соединения 8-1 и Промежуточного соединения 8-1Е (6.12 г, выход >99%) получали в виде темно-янтарного твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, (ΊΧ®) δ ррт 2.64-2.76 (2 Н, т), 2.04-2.35 (4 Н, т), 1.88-2.00 (2 Н, т), 1.71-1.83 (2Н, т), 1.48 (9 Η,δ).
Альтернативный способ получения промежуточного соединения 8-1.
Промежуточное соединение 8-1Р. (2К,38)-1-Бензил 4-трет-бутил 2,3-бис(3,3,3-трифторпропил) сукцинат
К перемешанному раствору 9:1 обогащенной смеси промежуточного соединения 8-1 и промежуточного соединения 8-1Е (5.98 г, 16.33 ммоль) в ИМР (63 мл) добавляли карбонат калия (4.06 г, 29.4 ммоль) и бензилбромид (2.9 мл, 24.38 ммоль), смесь затем перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (1000 мл), промывали 10% ЫС1 (3x200 мл), рассолом (200 мл), высушивали (Ыа28О4), фильтровали, концентрировали, и затем высушивали под вакуумом. Остаток очищали с помощью 8Ю2 хроматографии, используя градиент толуолтексан. Диастереомерно чистое Промежуточное соединение 8-1Р (4.81 г, 65%) получали в виде бесцветного твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.32-7.43 (т, 5Н), 5.19 (й, 1= 12.10 Гц, 1Н), 5.15 (й, 1= 12.10 Гц, 1Н), 2.71 (й1, 1= 3.52, 9.20 Гц, 1Н), 2.61 (й1, I = 3.63, 9.63 Гц, 1Н), 1.96-2.21 (т, 4Н), 1.69-1.96 (т, 3Н), 1.56-1.67 (т, 1Н), 1.45 (δ, 9Н).
Промежуточное соединение 8-1. (2К,38)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)капроновая кислота
К раствору промежуточного соединения 8-1Р (4.81 г, 10.54 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли 10% палладий на угле (влажный, тип Педикка, 568.0 мг, 0.534 ммоль) в колбе под давлением Н2. Сосуд продували Ν2 (4х), затем продували Н2 (2х), и, в заключение, создавали давление 50 ρδί (фунтов на квадратный дюйм) и встряхивали на протяжении ночи. Реакционный сосуд разгерметизировали и продували азотом. Смесь фильтровали через СЕЫТЕ®, промывали МеОН и затем концентрировали и высушивали под вакуумом. Промежуточное соединение 8-1 (3.81 г, выход 99%) получали в виде бесцветного твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 2.62-2.79 (т, 2Н), 2.02-2.40 (т, 4Н), 1.87-2.00 (т, 2Н), 1.671.84 (т, 2Н), 1.48 (к, 9Н).
Альтернативный способ получения промежуточного соединения 8-1.
Промежуточное соединение 8-1. (2К,38)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)капроновая кислота
Промежуточное соединение 8-1 в виде смеси с промежуточным соединением 8-1Е получали анало- 28 027281 гичным способом, что и выше, из промежуточного соединения 8-1Ό с получением смеси 1:2.2 промежуточного соединения 8-1 и промежуточного соединения 8-1Е (8.60 г, 23.48 ммоль), которое обогащали, применяя ί-ΌΛ (2.0 М раствор в ТНЕ, этилбензоле и гептане, 28.2 мл, 56.4 ммоль) и диэтилалюминийхлорид (1.0 М раствор в гексане, 59 мл, 59.0 ммоль) в ТНЕ (91 мл). После обработки как описано выше, было обнаружено, что полученный в результате остаток представляет собой смесь 13.2:1 (по данным 1Н ЯМР) промежуточного соединения 8-1 и промежуточного соединения 8-1Е, которую обрабатывали следующим образом: сырое вещество растворяли в МТВЕ (43 мл). к реакционной смеси медленно добавляли гексаны (26 мл), в то же время поддерживая температуру ниже 30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Далее медленно загружали трет-бутиламин (2.7 мл, 1.1 экв.) на протяжении 20 минут, в то же время поддерживая температуру ниже 30°С. Было обнаружено, что этот процесс добавления является экзотермическим. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре ниже 30°С и затем фильтровали. Твердое вещество промывали 5:3 МТВЕ:гексаном (80 мл), и фильтрат концентрировали и откладывали в сторону. Отфильтрованное твердое вещество растворяли в дихлорметане (300 мл), промывали 1н. НС1 (100 мл), и органический слой промывали рассолом (100 мл х 2), и затем концентрировали под пониженным давлением при температуре ниже 45°С с получением промежуточного соединения 8-1 (5.46 г, 64%).
Второй альтернативный способ получения промежуточного соединения 8-1.
Промежуточное соединение 8-10. трет-Бутил 5,5,5-трифторпентаноат О Ме,, (8.1θ)
К перемешанному раствору 5,5,5-трифторпентановой кислоты (5 г, 32.0 ммоль) в ТНЕ (30 мл) и гексане (30 мл) при 0°С добавляли трет-бутил 2,2,2-трихлорацетимидат (11.46 мл, 64.1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Добавляли эфират трехфтористого бора (0.406 мл, 3.20 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении ночи. К прозрачной реакционной смеси добавляли твердый ЫаНСО3 (5 г) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали через М§8О4 и промывали гексанами (200 мл). Раствор оставляли на 45 мин, и полученное в результате твердое вещество снова удаляли фильтрованием через тот же М§8О4 фильтр, промывали гексанами (100 мл) и концентрировали под пониженным давлением без нагревания. Объем уменьшали до около 30 мл, фильтровали через чистую пористую воронку, промывали гексаном (5 мл), и затем концентрировали под пониженным давлением без нагревания. Полученное в результате чистое масло фильтровали через 0.45 мкм найлоновый мембранный фильтровальный диск с получением Промежуточного соединения 8-10 (6.6 г, 31.4 ммоль, выход 98%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ррт 1.38 (5, 9 Н) 1.74-1.83 (т, 2 Н) 2.00-2.13 (т, 2 Н) 2.24 (1, 1= 7.28 Гц, 2 Н).
Промежуточное соединение 8-1Н. (48)-4-(Пропан-2-ил)-3-(5,5,5-трифторпентаноил)-1,3-оксазолидин-2-он
К перемешанному раствору 5,5,5-трифторпентановой кислоты (5.04 г, 32.3 ммоль) в ОСМ (50 мл) и ΌΜΕ (3 капли) добавляли оксалилхлорид (3.4 мл, 38.8 ммоль) по каплям на протяжении 5 мин. Раствор перемешивали, пока не прекратилось выделение пузырьков. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением бледно-желтого масла. В отдельную колбу, заполненную раствором (48)-4-(пропан-2-ил)-1,3-оксазолидин-2-она (4.18 г, 32.4 ммоль) в ТНЕ (100 мл) при -78°С добавляли и-ВиП (2.5 М в гексане) (13.0 мл, 32.5 ммоль) по каплям с помощью шприца на протяжении 5 мин. После перемешивания в течение 10 мин, вышеуказанный хлорангидрид, растворенный в ТНЕ (20 мл), добавляли через канюлю на протяжении 15 мин. Реакционную смесь нагревали до 0°С и оставляли нагреваться до комнатной температуры, так как баня была нагрета, и перемешивали на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный ЫН4С1, и смесь экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические вещества промывали рассолом, высушивали (№-ь8О3). фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (Те1е6упе 18СО СотЫЕ1а8к Κί, от 5 до 60% растворителя А/В = гексаны/ЕЮАс, ΚΕΌΙ8ΕΡ® 8Ю2 120 г). Концентрированием соответствующих фракций получали Промежуточное соединение 8-1Н (7.39 г, 86%) в виде бесцветного масла: !Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ ррт 4.44 (1 Н, 61, 1= 8.31, 3.53 Гц), 4.30 (1 Н, 1, 1= 8.69 Гц), 4.23 (1 Н, 66, ί = 9.06, 3.02 Гц), 2.98-3.08 (2 Н, т), 2.32-2.44 (1 Н, т, 1= 13.91, 7.02, 7.02, 4.03 Гц), 2.132.25 (2 Н, т), 1.88-2.00 (2 Н, т), 0.93 (3 Н, 6, ί= 7.05 Гц), 0.88 (3 Н, 6, ί= 6.80 Гц).
Промежуточное соединение 8-1Ι. (28,3К)-трет-Бутил 6,6,6-трифтор-3-((8)-4-изопропил-2-оксооксазолидин-3-карбонил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноати.
Промежуточное соединение 8-1Е (2К,3К)-трет-Бутил 6,6,6-трифтор-3-((8)-4-изопропил-2-оксоокса- 29 027281 золидин-3 -карбонил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноат
К холодному (-78°С) перемешанному раствору диизопропиламина (5.3 мл, 37.2 ммоль) в ΤΗΡ (59 мл) в атмосфере азота добавляли п-ВиЫ (2.5 М в гексане) (14.7 мл, 36.8 ммоль). Смесь затем нагревали до 0°С с получением 0.5 М раствора БЭА. В отдельный сосуд загружали промежуточное соединение 81Η (2.45 г, 9.17 ммоль). Вещество дважды подвергали азеотропной перегонке с бензолом (в роторном испарителе Ро1оУар входное отверстие для воздуха было оснащено входом для азота, чтобы полностью исключить влажность), и затем добавляли толуол (15.3 мл). Этот раствор добавляли в колбу, содержащую сухой хлорид лития (1.96 г, 46.2 ммоль). К полученной в результате смеси, охлажденной до -78°С, добавляли раствор БЭЛ (21.0 мл, 10.5 ммоль), и смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем нагревали до 0°С в течение 10 мин, и затем охлаждали до -78°С. В отдельном реакционном сосуде, содержащем Промежуточное соединение 8-10 (3.41 г, 16.07 ммоль), также дважды подвергали азеотропной перегонке с бензолом, добавляли толуол (15.3 мл), охлаждали до -78°С и добавляли БЭЛ (37.0 мл, 18.5 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при -78°С в течение 25 мин. В это же время енолят, полученный из сложного эфира, переносили через канюлю в раствор енолята оксазолидинона и перемешивали при -78°С в течение дополнительных 5 мин, в это время мембрану удаляли, и твердый порошкообразный бис(2-этилгексаноилокси)меди (9.02 г, 25.8 ммоль) быстро добавляли в реакционный сосуд и мембрану возвращали на место. Сосуд немедленно удаляли из охлаждающей бани и погружали в теплую водяную баню (40°С) с быстрым взбалтыванием и с одновременным изменением цвета от начального бирюзового до коричневого. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем выливали в 5% водный ΝΗ4ΟΗ (360 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические вещества промывали рассолом, высушивали (Ν;·ι28Ο4). фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Те1е4упе ШСО СотЫИакБ КГ, от 0 до 60% растворителя А/В = гексаны/ЕЮАс, КЕЭГОЕР® 8ίΟ2 120 г). Концентрированием соответствующих фракций получали смесь Промежуточного соединения 8-П и промежуточного соединения 8-П (2.87 г, 66%) в виде бледно-желтого вязкого масла. 'Н ЯМР показал, что продукт представлял собой 1.6:1 смесь диастереомеров 8-П:8-П как определено по данным интегрирования мультиплетов при 2.74 и 2.84 ррт: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ррт 4.43-4.54 (2 Н, т), 4.23-4.35 (5 Н, т), 4.01 (1 Н, ааа, 1= 9.54, 6.27, 3.51 Гц), 2.84 (1 Н, άάά, ί= 9.41, 7.28, 3.64 Гц), 2.74 (1 Н, ааа, > 10.29, 6.27, 4.02 Гц), 2.37-2.48 (2 Н, т, 1= 10.38, 6.98, 6.98, 3.51, 3.51 Гц), 2.20-2.37 (3 Н, т), 1.92-2.20 (8 Н, т), 1.64-1.91 (5 Н, т), 1.47 (18 Н, 5), 0.88-0.98 (12 Н, т).
Промежуточное соединение 8-1. (2К,38)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)капроновая кислота.
Промежуточное соединение 8-1Е. (2К,3К)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)капроновая кислота
К охлажденному (0°С) перемешиваемому раствору промежуточного соединения 8-П и промежуточного соединения 8-П (4.54 г, 9.51 ммоль) в ΤΗΡ (140 мл) и воде (42 мл) последовательно добавляли пероксид водорода (30% в воде) (10.3 г, 91 ммоль) и ΠΟΗ (685.3 мг, 28.6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч. В это же время реакционный сосуд удаляли из охлаждающей бани и затем перемешивали в течение 1.5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный NаΗСΟз (45 мл) и насыщенный Ν;·ι28Ο3, (15 мл), и затем смесь частично концентрировали под пониженным давлением. Полученный в результате сырой раствор экстрагировали ЭСМ (3х). Водную фазу подкисляли до рН~1-2 1н. ИСБ экстрагировали ЭСМ (3х) и затем ЕЮАс (1х). Объединенные органические вещества промывали рассолом, высушивали (Να28Ο4)„ фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением смеси промежуточных соединений 8-1 и 8-1Е (3.00 г, 86%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, СБСЕ) δ ррт 2.76-2.84 (1 Н, т, диастереомер 2), 2.64-2.76 (3 Н, т), 2.04-2.35 (8 Н, т), 1.88-2.00 (4 Н, т), 1.71-1.83 (4 Н, т), 1.48 (9 Н, 5, диастереомер 1), 1.46 (9 Н, 5, диастереомер 2); 1Н ЯМР показал 1.7:1 смесь 8-1Е:8-1Р путем интеграции пиков для трет-бутил групп.
Промежуточное соединение 8-1. (2К,38)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)капроновая кислота.
- 30 027281
Промежуточное соединение 8-1Р. (2К,3К)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)капроновая кислота
К холодному (-78°С) перемешанному раствору диизопропиламина (1.7 мл, 11.93 ммоль) в ТНР (19 мл) в атмосфере азота добавляли и-ВиЫ (2.5 М в гексанах) (4.8 мл, 12.00 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем нагревали до 0°С. В отдельном сосуде к холодному (-78°С) перемешанному раствору смеси Промежуточных соединений 8-1 и 8-1Е (1.99 г, 5.43 ммоль) в ТНР (18 мл) медленно добавляли раствор БЭЛ, полученный выше, через канюлю на протяжении 25 мин. Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем нагревали до комнатной температуры (помещали в 24°С водяную баню) в течение 15 мин, и затем снова охлаждали до -78°С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли ЕьА1С.'1 (1Мв гексане) (11.4 мл, 11.40 ммоль) с помощью шприца. Смесь перемешивали в течение 10 мин, нагревали до комнатной температуры в течение 15 мин и затем снова охлаждали до -78°С в течение 15 мин. Быстро добавляли метанол (25 мл), энергично взбалтывали, пока нагревали до комнатной температуры, и затем концентрировали до ~1/4 первоначального объема. Смесь растворяли в ЕЮАс и промывали 1н. НС1 (50 мл) и льдом (75 г). Водную фазу разделяли и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические вещества промывали смесью КР (2.85 г в 75 мл воды) и 1н. НС1 (13 мл) [полученный в результате раствор имел рН 3-4], затем рассолом, высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 9:1 (8-1:8-1Е) обогащенной диастереомерной смеси (как определено по данным 1Н ЯМР) Промежуточного соединения 8-1 и промежуточного соединения 8-1Е (2.13 г, >99%) в виде бледно-желтого вязкого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ррт 2.64-2.76 (2 Н, т), 2.04-2.35 (4 Н, т), 1.88-2.00 (2 Н, т), 1.71-1.83 (2 Н, т), 1.48 (9 Н, 5).
Промежуточное соединение 8-2. (2К,38)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-6,6,6-трифтор-2-(3-фторпропил) капроновая кислота
Промежуточное соединение 8-2. (2К,38)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-7,7,7-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гептановая кислота.
Промежуточное соединение 8-2А. (2К,3К)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-7,7,7-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гептановая кислота
К холодному (-78°С) перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 8-1Ό (1.72 г, 6.36 ммоль) в ТНР (30 мл) медленно добавляли ЬЭА (7.32 мл, 14.6 ммоль) на протяжении 7 мин. После перемешивания в течение 1 ч, к реакционной смеси добавляли 4,4,4-трифторбутилтрифторметансульфонат (2.11 г, 8.11 ммоль) на протяжении 2 мин. Через 15 мин реакционную смесь нагревали до -25°С (лед/МеОН/сухой лед) в течение 1 ч, и затем охлаждали до -78°С. Через 80 мин реакцию быстро охлаждали насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο (10 мл). Реакционную смесь далее разбавляли рассолом, и раствор доводили до значения рН 3 с помощью 1н. НС1. Водный слой экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические вещества промывали рассолом, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением с получением смеси Промежуточных соединений 8-2 и 8-2А (2.29 г, 95%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 2.83-2.75 (т, 1Н), 2.64 (άάά, I = 9.9, 6.7, 3.6 Гц, 1Н), 2.32-2.03 (т, 5Н), 1.98-1.70 (т, 3Н), 1.69-1.52 (т, 3Н), 1.50-1.42 (т, 9Н). 1Н ЯМР показал смесь 1:4.5 (8-2:8-2А) диастереомеров путем интегрирования пиков для ΐ-Ви групп.
Промежуточное соединение 8-2. (2К,38)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-7,7,7-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гептановая кислота.
Промежуточное соединение 8-2А. (2К,3К)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-7,7,7-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гептановая кислота
- 31 027281
Смесь промежуточного соединения 8-2 и промежуточного соединения 8-2А (2.29 г, 6.02 ммоль) растворяли в ТНР (38 мл) с получением бесцветного раствора, который охлаждали до -78°С. Затем к реакционной смеси медленно добавляли БЭЛ (7.23 мл, 1д.5 ммоль) (2.0 М в гептане/ТНР/этилбензоле) на протяжении 3 мин. После перемешивания в течение 15 мин, реакционную смесь помещали в водяную баню комнатной температуры. Через 15 мин реакционную смесь снова помещали в баню при -78°С и затем медленно добавляли диэтилалюминий хлорид (1д.5 мл, 1д.5 ммоль) (1Мв гексане) на протяжении 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С. Через 15 мин реакционную смесь помещали в водяную баню комнатной температуры в течение 10 мин и затем снова охлаждали до -78°С. Через 15 мин реакцию быстро охлаждали МеОН (30.0 мл, 7д1 ммоль), удаляли из бани при -78°С и концентрировали. К реакционной смеси добавляли лед и НС1 (60.8 мл, 60.8 ммоль), и полученную в результате смесь экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл). Органический слой промывали фторидом калия (3.50 г, 60.3 ммоль) в 55 мл Н2О и 17.0 мл 1н. НС1. Органические вещества высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением с получением обогащенной смеси промежуточного соединения 8-2 и промежуточного соединения 8-2А (2.25 г, выход 98%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР (д00 МГц, хлороформ-б) δ 2.83-2.75 (т, 1Н), 2.6д (ббб, 1= 9.9, 6.7, 3.6 Гц, 1Н), 2.32-2.03 (т, 5Н), 1.98-1.70 (т, 3Н), 1.69-1.52 (т, 3Н), 1.50-1Л2 (т, 9Н). 1Н ЯМР показал соотношение 9:1 в пользу целевого диастереомера промежуточного соединения 8-2.
Промежуточное соединение 8-2В. (2К,38)-1-Бензил д-трет-бутил 2,3-бис(д,д,д-трифторбутил) сукцинат
К перемешанной смеси 9:1 промежуточного соединения 8-2 и промежуточного соединения 8-2А (2.2д г, 5.89 ммоль) и карбоната калия (1.60 г, 11.58 ммоль) в ΌΜΡ (30 мл) добавляли бензилбромид (1.20 мл, 10.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом 0Ό0 мл) и промывали 10% раствором ЫС1 (3x100 мл), рассолом (50 мл), и затем высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Те1ебупе КСО СотЫИакЬ, от 0% до 100% растворителя А/В = гексан/ЕЮАс, КЕЭ^ЕР® 8Ю2 220 г, детектирование при 25д нм и контроль при 220 нм). Концентрированием соответствующих фракций получали промежуточное соединение 8-2В (1.59 г, 57.5%). ВЭЖХ: КТ = 3.863 мин (СНКОМОЫТН® 8реебКО1) колонка д.6х50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении д мин, содержащий 0.1% ТРА, д мл/мин, контроль при 220 нм). 1Н ЯМР (д00 МГц, хлороформ-б) δ 7.д0-7.3д (т, 5Н), 5.17 (б, 1= 1.8 Гц, 2Н), 2.73-2.6д (т, 1Н), 2.55 (ΐά, 1= 10.0, 3.9 Гц, 1Н), 2.16-1.82 (т, 5Н), 1.79-1.57 (т, 3Н), 1.53-1Л9 (т, 1Н), 1.д5 (5, 9Н), 1.37-1.2д (т, 1Н).
Промежуточное соединение 8-2. (2К,38)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-6,6,6-трифтор-2-(д,д,д-трифторбутил)капроновая кислота
К перемешанному раствору Промежуточного соединения 8-2В (1.59 г, 3.37 ммоль) в МеОН (10 мл) и ЕЮАс (10 мл) в атмосфере азота добавляли 10% Рб/С (510 мг). Атмосферу заменяли водородом, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Палладиевый катализатор отфильтровывали через д мкм поликарбонатную пленку и прополаскивали МеОН. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением промежуточного соединения 8-2 (1.28 г, 99%). 1Н ЯМР (д00 МГц, хлороформ-б) δ 2.76-2.67 (т, 1Н), 2.65-2.56 (т, 1Н), 2.33-2.21 (т, 1Н), 2.17-2.08 (т, 3Н), 1.93 (б1б, 1= 1д.5, 9.9, 5.2 Гц, 1Н), 1.8д-1.7д (т, 2Н), 1.70-1.52 (т, 3Н), 1.д8 (5,9Н).
Промежуточное соединение А-1. (2-Амино-3-метилфенил)(3-фторфенил)метанон
- 32 027281
Промежуточное соединение А-1А. 2-Амино^-метокси-Щ3-диметилбензамид
Ν—( ΝΗ2
Ме-ό О (А-1А)
В 1 л круглодонную колбу добавляли 2-амино-3-метилбензойную кислоту (11.2 г, 74.1 ммоль) и ЩО-диметилгидроксиламин гидрохлорид (14.45 г, 148 ммоль) в ОСМ (500 мл) с получением бледнокоричневой суспензии. Реакционную смесь обрабатывали Εΐ3Ν (35 мл), НОВТ (11.35 г, 74.1 ммоль) и ЕЭС (14.20 г, 74.1 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь затем промывали 10% ЫС1, и затем подкисляли 1н. НС1. Органический слой последовательно промывали 10% ЫС1 и водным №НС’О3. Органический слой обесцвечивали углеродом, фильтровали, и фильтрат высушивали над М§8О4. Смесь фильтровали и концентрировали с получением 13.22 г (выход 92%) Промежуточного соединения А-1А. М8(Е8): т/ζ = 195.1 [М+Н+]; ВЭЖХ: КТ = 1.118 мин. (Н2О/МеОН с ТРА, СНКОМОЫТН® ОЭ8 85 4.6 х 50 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм); !Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ 7.22 (йй, 1= 7.8, 0.8 Гц, 1Н), 7.12-7.06 (т, 1Н), 6.63 (ΐ, 1= 7.5 Гц, 1Н), 4.63 (Ьг. 8., 2Н), 3.61 (8, 3Н), 3.34 (8, 3Н), 2.17 (8, 3Н).
Промежуточное соединение А-1. (2-Амино-3-метилфенил)(3-фторфенил)метанон
В 500 мл круглодонной колбе охлаждали раствор 1-фтор-3-иодобензола (13.61 мл, 116 ммоль) в ТНР (120 мл) на бане при -78°С. Раствор п-ВиЫ, (2.5 М в гексане, 46.3 мл, 116 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 10 мин. Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 минут и затем обрабатывали раствором Промежуточного соединения А-1А (6.43 г, 33.1 ммоль) в ТНР (30 мл). Через 1.5 ч реакционную смесь добавляли к смеси льда и 1н. НС1 (149 мл, 149 ммоль), и реакцию колбу прополаскивали ТНР (5 мл) и объединяли с водной смесью. Полученную в результате смесь разбавляли 10% водным ЫС1 и рН доводили до значения 4 1н. №ОН. Смесь затем экстрагировали Е12О, промывали рассолом, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (220 г ЫСО), элюируя с градиентом от 10% ЕЮАс/гексан до 30% ЕЮАс/гексан, с получением Промежуточного соединения А-1 (7.11 г, выход 94%) в виде масла. М8(Е8): т/ζ = 230.1 [М+Н+]; ВЭЖХ: КТ = 2.820 мин, чистота = 99%. (Н2О/МеОН с ТРА, СНКОМОЫТН® О1)8 85 4.6 х 50 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм).
Соединения, приведенные ниже в табл. 1 (Промежуточные соединения от А-2 до А-9) получали в соответствии с общим способом синтеза, описанным для промежуточного соединения А-1, с использованием соответствующего анилина и металлоорганического реагента.
Таблица 1
Промежуточное соединение Структура Наименование ВЭЖХ КТ (мин) ЖХ/МС [М+Н]+
А-2 С1 ί,ΝΧ ОС (2-амино-З-хлорфенил )(3,4- диметилфенил)метанон Р151 260
Ме Ме
А-3 С1 (2-амино-З-хлорфенил )(3,5- 1.16' 260
диметил фенил)метанон
Ме
А-4 Ме ί,ΝΗ2 X (2-амино-3-метилфенил)(3- хлорфенил)метанон 2.6Г 246.2
- 33 027281
Промежуточное соединение Структура Наименование ВЭЖХ КТ (мин) ЖХ/МС [М+Н]+
А-5 СР3 1 .νη2 0 (2-амино-3-(трифторметил) фенил)(т-толил)метанон 2.7Γ 280.3
0 Ме
А-6 ζνη2 (2-амин о-З- циклопропоксифенил) 3323 254
О (фенил)метанон
о
А-7 Ме СС (2-амино-3-метилфенил)(3- (трифторметил)фенил) метанон 1.09* 279.9
С- СР3
А-8 Ме ά νη2 (2-амино-3-метилфенил)(4- фторфенил)метанон го? 230.09
с 9
Р
А-9 Ме νη2 (2-амин ο-3-метилфенил) 09? 212
ώ (фенил)метанон
)
1 Н2О/СН3СN с ТРА, ВЕН С18 1.75 мкм, 2.1/50 мм, градиент = 2 мин, длина волны = 220 нм.
2 Н2О/МеОН с 0.1% ТРА, Ьипа С18 3 мкм, 4.6/30 мм, градиент = 3.5 мин, длина волны = 220 нм.
3 МеОН/Н2О/0.1% ТРА, \Уа1ег$ §ипйге С18 3.5 мкм, 2.1/30 мм, 1 мл/мин, градиент 4 мин, длина волны = 254 нм.
4 Н2О/СН3СN с 0.05% ТРА, ВЕН С18 1.7 мкм, 2.1/50 мм, градиент (2%-98%) = 1 мин, длина волны = 220 нм.
5 Н2О/МеОН с 0.1% ТРА, Ρ4ΕΝΟΜΕΝΕΧ® 2.5 мкм, 2.0/30 мм, градиент = 2 мин, длина волны = 220 нм.
Промежуточное соединение А-10. (2-Амино-3-изопропилфенил)(3-хлорфенил)метанон
2-Изопропиланилин (3 мл, 21.19 ммоль) добавляли по каплям к раствору трихлорборана (1 М в дихлорметане) (23.31 мл, 23.31 ммоль) и дихлорэтана (50 мл) при 0°С, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Далее добавляли 3-хлорбензонитрил (5.83 г, 42.4 ммоль), с последующим добавлением алюминий трихлорида (3.11 г, 23.31 ммоль), и смесь перемешивали при 0°С в течение 25 мин. Ледяную баню удаляли, и смесь нагревали до 75°С на протяжении ночи. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Далее добавляли 6н. НС1 (60 мл, 10 экв.), и смесь нагревали до 75°С. Через 4 ч добавляли 12н. НС1 (10 мл) и продолжали нагревание на протяжении ночи при 75°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в колбу Эрленмейера, разбавляли этилацетатом, охлаждали до 0°С и осторожно доводили до значения рН 10 с помощью 50% водного №ОН. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (4Х). Экстракты этилацетата объединяли, промывали рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением прозрачного янтарного масла. Масло суспендировали в минимальном количестве гептана и очищали на Ιδί','Ο совместимой хроматографической системе (картридж 220 г диоксида кремния, элюируя 0-20% этилацетата/гептана, 150 мл/мин) с получением Промежуточного соединения А-10 (2.85 г, 10.41 ммоль, выход 49.1%). ВЭЖХ КТ = 3.876 мин от 10/90 до 90/10 (МеОН/Н2О/0.1% ТРА, \Уа1ег$ §ипйге С18 3.5 мкм, 2.1/30 мм, 1 мл/мин, градиент 4 мин, длина волны = 254 нм); Μδ(Εδ): т/ζ = 274 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.63 (ΐ, I = 1.7 Гц, 1Н), 7.55-7.48 (т, 2Н), 7.44-7.29 (т, 3Н), 6.65 (ΐ, I = 7.7 Гц, 1Н), 6.43 (Ьг. 5., 2Н), 3.112.87 (т, 1Н), 1.34 (ά, I = 6.8 Гц, 6Н).
Соединения, приведенные ниже в табл. 2 (промежуточные соединения от А-11 до А-14) получали в соответствии с общим способом синтеза, описанным для промежуточного соединения А-10, с использованием соответствующего анилина и арилнитрила, полученного с помощью способов, известных специалистам в данной области.
Таблица 2
- 34 027281
Про межуточное соединение Структура Наи меновани е ВЭЖХ КТ (мин)1 ЖХ/МС [М+Н]+
А-11 Е1 (2-амино-3-этилфенил)(3- хлорфенил)метанон 3.65 260
А-12 Εΐ СС Ме (2-амино-3-этилфенил)(т- толил)метанон 3.59 240
А-13 Ме (2-амино-З- изопропилфенил)(т- толил)метанон 3.68 254
А-14 Ме 1 МН2 су (2-амино-З-изопропилфенил) (фенил )метанон 3.45 240
1 МеОН/Н2О/0.1% ТРА, \Уа1ег5 8ипйге С18 3.5 мкм, 2.1x30 мм, 1 мл/мин, градиент 4 мин, длина волны = 254 нм.
Промежуточное соединение А-15. (2-Амино-3-циклопропоксифенил)(т-толил)метанон νη2 о _Ме л ттт (А-15)
Промежуточное соединение А-15А. 3-Гидрокси-2-нитробензойная кислота но νο2 лс„ (А.15А)
В 250 мл колбу добавляли 3-хлор-2-нитробензойную кислоту (10 г, 49.6 ммоль) и раствор гидроксида калия (40 г, 727 ммоль) в воде (70 мл). Густую кашицу нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Раствор охлаждали на льду и осторожно доводили до рН 3 с помощью концентрированной НС1. Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Органические слои объединяли, промывали рассолом, высушивали сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Смесь сырого продукта растворяли в дихлорметане, и полученный в результате желтый осадок фильтровали с получением Промежуточного соединения А-15А (6 г, 32.8 ммоль, выход 66.0%). ВЭЖХ: КТ = 0.85 мин (Н2О/МеОН с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 2.1 х 30 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм); М8(Е8): т/ζ = 206 |Μ+Να|'; ' Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.56-7.35 (т, 1Н), 7.23 (άά, 1 = 7.9, 1.5 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение А-15В. Метил 3-гидрокси-2-нитробензоат νο2 =< ,ο
ОМе (А-15В)
В 100 мл колбу, содержащую МеОН (60 мл), при 0°С медленно добавляли тионилхлорид (9.96 мл, 137 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и затем добавляли Промежуточное соединение А-15А (10 г, 54.6 ммоль). Реакционный раствор нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением ярко-желтого остатка. Смесь сырого продукта очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0% до 100% ЕЮАс/гептана на протяжении 15 мин, колонка 80 г) с получением целевого продукта (10.2 г, выход 95%). ВЭЖХ: КТ = 1.75 мин (Н2О/МеОН с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 2.1x30 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм); М8(Е8): т/ζ = 220 [М+№]+; ' Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.60 (άά, 1 = 8.5, 7.4 Гц, 1Н), 7.33-7.22 (т, 5Н), 7.10 (άά, 1 = 7.5, 1.3 Гц, 1Н), 3.96 (5, 3Н).
Промежуточное соединение А-15С. Метил 2-нитро-3-(винилокси)бензоат
(А-15С)
Смесь ацетата меди (II) (11.98 г, 65.9 ммоль) и дихлорметана (80 мл) перемешивали при комнатной
- 35 027281 температуре в течение 10 минут перед добавлением 2,4,6-тривинил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан соединения: пиридина (1:1) (10.63 г, 44.2 ммоль, 0.67 экв.), Промежуточного соединения А-15В (13 г, 65.9 ммоль), пиридина (26.7 мл, 330 ммоль) и молекулярных сит (1 г). Полученную в результате темносинюю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней, с открыванием реакционной смеси для воздуха. Реакционную смесь фильтровали через слой СЕПТЕ® и промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали 3 М водным ацетатом аммония (2х), водой, рассолом, и затем высушивали и концентрировали под вакуумом. Смесь сырого продукта очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0% до 20% ЕЮАС/ОСМ на протяжении 15 мин, колонка 120 г) с получением промежуточного соединения А-15С (7.42 г, 33.2 ммоль, выход 50.4%). ВЭЖХ: КТ = 2.487 мин (Н2О/МеОН с ТРА, Зипйге С18 3.5 мкм, 2.1 х 30 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм); М8(Е8): т/ζ = 246 [М+Ыа]+; ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.77 (йй, 1 = 7.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.55 (ΐ, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 7.38 (йй, 1 = 8.4, 1.3 Гц, 1Н), 6.61 (йй, 1 = 13.6, 5.9 Гц, 1Н), 4.95 (йй, 1 = 13.6, 2.4 Гц, 1Н), 4.69 (йй, 1 = 5.9, 2.4 Гц, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 1.56 (δ, 1Н), 0.03 (δ, 1Н).
Промежуточное соединение Α-15Ό. Метил 3-циклопропокси-2-нитробензоат
Раствор 2,2,2-трихлоруксусной кислоты (16.30 г, 100 ммоль) в дихлорметане (100 мл) медленно добавляли через капельную воронку к раствору диэтилцинка (1 М гексаны, 100 мл, 100 ммоль) при -10°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, и затем добавляли по каплям дииодометан (8 мл, 100 ммоль) с помощью шприца, и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Медленно добавляли раствор промежуточного соединения А-15С (7.42 г, 33.2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) через капельную воронку. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и быстро охлаждали 1М НС1. Реакционную смесь переносили в делительную воронку, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные экстракты промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Смесь сырого продукта очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0% ЕЮАС'/гептан на протяжении 15 мин, колонка 220 г) с получением промежуточного соединения Α-15Ό (4.7 г, 19.81 ммоль, выход 60.0%). ВЭЖХ: КТ = 2.66 мин (Н2О/МеОН с ТРА, Зипйге С18 3.5 мкм, 2.1х30 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм); М8(Е8): т/ζ = 260 [М+Ыа]+; Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.68-7.57 (т, 2Н), 7.57-7.41 (т, 1Н), 4.03-3.82 (т, 4Н), 0.940.78 (т, 4Н).
Промежуточное соединение А-15Е. 3-Циклопропокси-2-нитробензойная кислота
Раствор Промежуточного соединения Α-15Ό (4.7 г, 19.81 ммоль) в ТНР (30 мл) и МеОН (30 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития (2.88 г, 120 ммоль) в воде (15 мл, 833 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органические растворители удаляли под пониженным давлением. Полученную в результате водную кашицу разбавляли водой, подкисляли 1М НС1 и экстрагировали этилацетатом (3х). Экстракты объединяли и промывали рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения А-15Е (4.35 г, 19.8 ммоль, выход 98%). ВЭЖХ: КТ = 2.186 мин (Н2О/МеОН с ТРА, Зипйге С18 3.5 мкм, 2.1х30 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм); МЗ(ЕЗ): т/ζ = 246 [М+Ыа]+; ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.76 (йй, 1 = 7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.68-7.46 (т, 2Н), 4.02 (ΐΐ, 1 = 6.0, 2.9 Гц, 1Н), 1.00-0.52 (т, 4Н).
Промежуточное соединение А-15Р. 2-Амино-3-циклопропоксибензойная кислота
Смесь промежуточного соединения А-15Е (420 мг, 1.882 ммоль), цинка (1230 мг, 18.82 ммоль) и хлорида аммония (1007 мг, 18.82 ммоль) в этаноле (10 мл) и воде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и затем реакционную смесь разбавляли водой. Смесь слегка подкисляли и затем экстрагировали ОСМ (2х). Объединенные органические вещества высушивали над Ыа2ЗО4 и концентрировали с получением Промежуточного соединения А-15Р в виде рыжевато-коричневого масла. ВЭЖХ: КТ = 1.96 мин (Н2О/МеОН с ТРА, Зипйге С18 3.5 мкм, 2.1х30 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм); МЗ(ЕЗ): т/ζ = 194.12 [М+Н]+; ’Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.67-7.43 (т, 1Н), 7.23 (йй, 1= 7.9, 1.1 Гц, 1Н), 6.62 (δ, 1Н), 3.82 (δ, 1Н), 0.82-0.63 (т, 4Н).
Промежуточное соединение А-15С. 8-Циклопропокси-2-метил-4Н-бензо[й][1,3]оксазин-4-он
- 36 027281
Раствор Промежуточного соединения А-15Р (1 г, 5.18 ммоль) и уксусного ангидрида (4.88 мл, 51.8 ммоль) нагревали до 140°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом, и остаток разбавляли толуолом и концентрировали с получением Промежуточного соединения А150. ВЭЖХ: КТ = 1.22 мин (Н2О/МеОН с ТРА, §ипйте С18 3.5 мкм, 2.1x30 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм); М§(Е§): т/ζ = 218.12 [М+Н]+; '11 ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.82 (бб, > 7.9, 1.3 Гц, 1Н), 7.71 (бб, ί= 8.1, 1.3 Гц, 1Н), 7.55-7.37 (т, 1Н), 4.02-3.75 (т, 1Н), 2.52 (5, 3Н), 1.08-0.74 (т, 4Н).
Промежуточное соединение А-15Н. Ы-(2-Циклопропокси-6-(3-метилбензоил)фенил)ацетамид
Раствор Промежуточного соединения А-150 (1 г, 4.60 ммоль) в простом эфире (5 мл) и толуоле (10 мл) охлаждали до -10°С (метанол/лед). Добавляли по каплям раствор т-толилмагния бромида (5.06 мл, 5.06 ммоль) на протяжении 10 мин. После завершения добавления колбу удаляли из ледяной бани, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Раствор затем охлаждали до -10°С и добавляли 40 мл 1н. НС1. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали 0.5 М ЫаОН, затем водой, и затем концентрировали под вакуумом. Остаток использовали как есть в следующей реакции. ВЭЖХ: КТ = 2.808 мин (Н2О/МеОН с ТРА, §ипйте С18 3.5 мкм, 2.1x30 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм); М§(Е§): т/ζ = 310.05 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А-15. (2-Амино-3-циклопропоксифенил)(т-толил)метанон
Раствор Промежуточного соединения А-15Н (495 мг, 1.6 ммоль) в этаноле (10 мл) и 6н. НС1 (5 мл) нагревали при 90°С в течение 4.5 ч. Реакционную смесь концентрировали, и затем разбавляли 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали 1 н. раствором гидроксида натрия, высушивали над Ыа2§О4 и концентрировали под вакуумом. Смесь сырого продукта очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% ЕЮАс/гептан на протяжении 10 мин, колонка 12 г) с выделением промежуточного соединения А-15 (250 мг, 0.935 ммоль, выход 58.4%) в виде желтого масла. ВЭЖХ: КТ = 3.58 мин (Н2О/МеОН с ТРА, §ипйте С18 3.5 мкм, 2.1x30 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм); М§(Е§): т/ζ = 268.02 [М+Н]+.
Соединения, приведенные ниже в табл. 3 (промежуточные соединения от А-16 до А-17) получали в соответствии с общим способом синтеза, описанным для промежуточного соединения А-15, с использованием соответствующего анилина и металлоорганического реагента, полученного с помощью способов, известных специалистам в данной области.
Таблица 3
Промежуточное соединение Структура Наименование ВЭЖХ кт (мин)1 ЖХ/МС [М+Н]+
А-16 ОМе Лг νη2 (2-амино-3-метоксифенил)(3- хлорфенил)метанон 2.15 262
СА
V
ГН
А-17 ОМе (гЧ νη2 (2-амино-3-метоксифенил)(4- хлорфенил)метанон 2.14 262
СА
С
С1
1Н2О/СН3СЫ с ЫН4ОАс, РИКО§РНЕК® §ТАК КР-18 3.5 мкм, 4x55 мм, градиент = 2 мин, длина волны = 220 нм.
- 37 027281
Промежуточное соединение А-18. (2-Амино-3-хлорфенил)(т-толил)метанон
Промежуточное соединение А-18А. (3-Хлор-2-нитрофенил)(т-толил)метанон
Раствор 3-хлор-2-нитробензойной кислоты (2.5 г, 12.40 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (1.194 мл, 13.64 ммоль) с последующим добавлением ΌΜΡ (0.096 мл, 1.240 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После охлаждения до 0°С добавляли 1 М раствор т-толилмагния бромида (24.81 мл, 24.81 ммоль). Через 1 ч добавляли еще порцию т-толилмагния бромида (24.81 мл, 24.81 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разделяли между этилацетатом (200 мл) и 1н. ΗΟ (150 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Ν2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (Те1ебупе СотЫИакЬ Κί, от 0 до 100% растворитель
А/В = этилацетат/гептан, ΡΕΌ^ΕΡ® δίΟ2 120 г) с получением промежуточного соединения А-18А (0.700 г, 21%). 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 8.04 (άά, ί= 8.1, 1.1 Гц, 1Η), 7.82 (ΐ, ί = 7.9 Гц, 1Η), 7.71 (άά, ί= 7.7, 1.1 Гц, 1Н), 7.66-7.54 (т, 3Н), 7.52-7.46 (т, 1Н), 2.40 (5, 3Н).
Промежуточное соединение А-18.
Смесь промежуточного соединения А-18А (0.710 г, 2.58 ммоль) в ΤΗΡ (7.5 мл), этаноле (14.75 мл) и воде (3.7 мл) обрабатывали насыщенным водным хлоридом аммония (4 мл) и порошком железа (0.647 г, 11.59 ммоль). Смесь затем нагревали до 100°С с перемешиванием. Через 2 ч реакционную смесь фильтровали через ΡΈυΤΕ®®. и фильтрат разделяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным NаΗСΟз (75 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (1x50 мл). Объединенные органические фазы высушивали Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью флэшхроматографии (Те^упе [δΡΌ СотЫИакЬ Κί, от 0 до 100% растворитель А/В = этилацетат/гептан, ΚΕΌΚΕΡ® δίΟ2 24 г) с получением Промежуточного соединения А-18 (0.417 г, 66%). ’Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 7.56 (άά, ί= 7.8, 1.4 Гц, 1Η), 7.47-7.35 (т, 4Η), 7.31 (άά, ί= 8.0, 1.4 Гц, 1Η), 7.01 (5, 2Η), 6.61 (ΐ, ί = 7.9 Гц, 1Η), 2.39 (5, 3Н).
Промежуточное соединение А-19. (2-Амино-3-метоксифенил)(т-толил)метанон
Промежуточное соединение А-19 получали из 3-метокси-2-нитробензойной кислоты в соответствии с общим способом синтеза, описанным для промежуточного соединения А-18. ВЭЖХ ΚΤ = 2.21 мин Щ^/С^СЫ с ТРА, διιηΠίΌ С18 3.5 мкм, 2.1x30 мм, градиент = 2 мин, длина волны = 220 нм). [М+Н+] = 246.
Промежуточное соединение А-20. (2-Амино-3-хлорфенил)(о-толил)метанон ΝΗ, О Ме (А-20)
Промежуточное соединение А-20А. 7-Хлор-3-гидрокси-3-(о-толил)индолин-2-он
В 100 мл круглодонной колбе раствор 7-хлориндолин-2,3-диона (1 г, 5.51 ммоль) в ΤΗΡ (10 мл) охлаждали на бане лед/вода. Добавляли раствор о-толилмагния бромида (2 М, 5.51 мл, 11.01 ммоль), и реакционную смесь удаляли из охлаждающей бани и нагревали до комнатной температуры. Через 1 ч реакционную смесь быстро охлаждали насыщенным водным ΝΗ4Ο и экстрагировали ΕΐΟΑс. Органический слой высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением Промежуточного соединения А-20А. Μδ(Εδ): т/ζ = 272 [М-Н-]; ВЭЖХ: ΚΤ = 2.478 мин (Н2О/МеОН с ТРА, С1 ΙΗΟΜΟυΤΙ Ρ® ΟΌδ δ5 4.6 х 50 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм).
Промежуточное соединение А-20.
В 250 мл круглодонной колбе раствор ферроцианида калия (5.28 г, 14.33 ммоль), Ν;·ιΗί.Ό3, (1.25 г, 14.88 ммоль) и ΝαΟΗ (0.22 г, 5.51 ммоль) в воде (45 мл) нагревали до 100°С. Через 30 мин добавляли по каплям раствор промежуточного соединения А-20 А (1.5 г, 5.51 ммоль) в ΤΗΡ (2 мл) на протяжении 5 мин, и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 17 часов и затем охлаждали до комнатной
- 38 027281 температуры. Смесь разбавляли насыщенным водным ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой обрабатывали активированным углем, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения А-20 (1.208 г, 89%). М8(Е8): т/ζ = 246 [М+Н+]; вЭжХ: КТ = 3.208 мин (Н2О/МеОН с ТРА, СНКОМОЫТН® ОЭ8 85 4.6 х 50 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм). ’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-66) δ 7.55 (66, 1= 7.6, 1.5 Гц, 1Н), 7.48-7.37 (т, 3Н), 7.33 (6, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.29 (ΐ, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.22 (66, 1 = 7.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.05 (66,1= 8.2, 1.5 Гц, 1Н), 6.54 (1, 1= 7.9 Гц, 1Н),
2.16 (5, 3Н).
Соединения, приведенные ниже в табл. 4 (промежуточные соединения от А-21 до А-22) получали в соответствии с общим способом синтеза, описанным для промежуточного соединения А-20 с использованием соответствующего изатина и металлоорганического реагента.
Таблица 4
Промеж}' точ ное соединение Структура Наименование ВЭЖХ КТ (мин) ЖХ/МС [М+Н]+
А-21 С1 ινη2 (2-амино-3-хлорфенил)(3- циклопропилфенил)метанон 3.69' 272
А
А-22 Вг (2-амино-З- бромфенил)(фенил)метанон ГЕ? 330
о
’ МеОН/Н2О/0.1% ТРА, Аа1сг$ 8ипйге С18 3.5 мкм, 2.1х30 мм, 1 мл/мин, градиент 4 мин, длина волны = 254 нм.
2 Н2О/СН3СЫ с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 2.1х30 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм. Промежуточное соединение А-23. (2-Аминофенил)(т-толил)метанон
В 250 мл круглодонную колбу, заполненную магнием (0.947 г, 39.0 ммоль) и диэтиловым эфиром (50.0 мл) добавляли 2 капли дибромэтана. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 5 мин и затем удаляли из источника нагрева. Далее медленно добавляли 1-бром-3-метилбензол (5 г, 29.2 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) порциями пока не появлялся обратный поток. Остальной бромид добавляли по каплям для поддерживания дефлегмации. После добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Далее медленно добавляли 2-аминобензонитрил (1.151 г, 9.74 ммоль) в диэтиловом эфире (50.0 мл) на протяжении 10 мин. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником на протяжении ночи. Объем реакционной смеси уменьшали до 1/3 и добавляли, перемешивая, 100 г измельченного льда и 50 мл 6н. НС1. Через 3 ч при комнатной температуре значение рН доводили до рН 8 с помощью 5 н. ЫаОН, и реакцию разбавляли насыщенным ЫаНСО3 (50 мл). Две фазы разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2х200 мл). Объединенные органические слои высушивали М§8О4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью флэшхроматографии (Те1е6упе ЕСО С.’отЫР1а$11 КГ. от 0 до 70% растворитель А/В = этилацетат/гептан, КЕЭЕЕР® 8Ю2 80 г) с получением Промежуточного соединения А-23 (1.84 г, 89%). ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ 7.44-7.23 (т, 6Н), 7.08 (Ьг. 5., 2Н), 6.86 (6, 1= 8.1 Гц, 1Н), 6.50 (ΐ, 1= 7.5 Гц, 1Н), 2.38 (5, 3Н).
Соединения, приведенные ниже в табл. 5 (промежуточные соединения от А-24 до А-27) получали в соответствии с общим способом синтеза, описанным для промежуточного соединения А-23, используя соответствующие арилгалид и арилонитрил.
Таблица 5
- 39 027281
Промежуточное соединение Структура Наименование ВЭЖХ кт1 (мин) ЖХ/МС |М+Н]*
А-24 ζνη2 (2-аминофенил )(р-толил) 1 90 212
метанон
с X
Ме
А-25 ζνη2 (2-аминофенил)(4- 1 73 228
Ц. ч=о метоксифенил)метанон
ч 7
МеО
А-26 .мн2 (2-аминофенил)(о-толил) 1.90 212
=О метанон
к- \-Ме
А-27 (2-аминофенил )(4-(((трет- 2.55 342
бутилдиметилсилил)окси)мети
с. л) фенил )метанон
ΌΤΒ0Μ8
1 Н2О/СНзСN с ТРА, 8иппге С18 3.5 мкм, 2.1x30 мм, градиент = 2 мин, длина волны = 220 нм. Промежуточное соединение А-28. (2-Амино-3-метоксифенил)(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон
Промежуточное соединение А-28А. трет-Бутил (2-метокси-6-(5-(трифторметил)пиколиноил)фенил) карбамат
Ме (А-28А)
К холодному (-23°С) перемешанному раствору трет-бутил 2-метоксифенилкарбамата (443.3 мг, 1.986 ммоль) в простом эфире (5 мл) в атмосфере Ν2 добавляли ΐ-ВиЫ (2.6 мл, 4.42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, и затем охлаждали до -78°С. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор метил 5-(трифторметил)пиколината (501.3 мг, 2.44 ммоль) в простом эфире (10 мл) через канюлю на протяжении 5 мин. Через 2 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение дополнительного часа, и затем реакцию быстро охлаждали добавлением воды с энергичным перемешиванием. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, органическую фазу разделяли, промывали насыщенным №С1, затем высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали до выхода желтого твердого вещества. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Те1ейупе Р5СО СотЫР1а§й Κί, от 0% до 100% растворитель А/В = гексан/ЕЮАс, КЕЭ^ЕР® §Ю2 40 г) с получением Промежуточного соединения А-28А (546.8 мг, выход 69.5%) в виде желтого твердого вещества: ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 8.83-8.88 (1 Н, т), 8.24 (1 Н, й, > 8.4 Гц), 8.07 (1 Н, йй, > 8.4, 1.8 Гц), 7.25 (1 Н, й,> 1.5 Гц), 7.18-7.24 (1 Н, т), 7.09 (1 Н, йй, > 8.0, 1.7 Гц), 6.95 (1 Н, 5), 3.93 (3 Н, 5), 1.25 (9Н, 5).
Промежуточное соединение А-28
К перемешанному раствору промежуточного соединения А-28А (545 мг, 1.375 ммоль) в ЭСМ (15 мл) добавляли ТРА (0.106 мл, 1.375 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли толуолом (30 мл) и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Те1ейупе КСО СотЫР1а5Й Κί, от 0 до 20% растворитель А/В = ЭСМ/МеОН, КЕЭ^ЕР® §Ю2 40 г, загружали в виде раствора ЭСМ) с получением продукта, Промежуточного соединения А-28 (376.8 мг, выход 93%): ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 8.94-8.99 (1 Н, т), 8.11 (1 Н, Ф, > 8.1, 1.1 Гц), 7.86 (1 Н, й, > 8.1 Гц), 7.17 (1 Н, йй,
- 40 027281
1= 8.4, 1.1 Гц), 6.89 (1 Н, άά, 1= 7.9, 1.1 Гц), 6.55 (1 Н, т, 1= 16.1 Гц), 3.92 (3 Н, 8).
Промежуточное соединение А-29. (2-Амино-3-метоксифенил)(5-хлорпиридин-2-ил)метанон
Промежуточное соединение А-28А. трет-бутил (2-(5-хлорпиколиноил)-6-метоксифенил)карбамат
К холодному (-23°С) перемешанному раствору трет-бутил 2-метоксифенилкарбамата (548 мг, 2.454 ммоль) в простом эфире (6 мл) в атмосфере Ν2 добавляли !-ВиЫ (3.2 мл, 5.44 ммоль). После перемешивания в течение 2.5 ч реакционную смесь охлаждали до -78°С. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор этил 5-хлорпиколината (564.5 мг, 3.04 ммоль) в простом эфире (12 мл) через канюлю на протяжении 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин, и затем нагревали до комнатной температуры. Через 1.5 ч к реакционной смеси добавляли Н2О с энергичным перемешиванием. Реакционную смесь разбавляли Ε!ОАс, и органическую фазу разделяли, промывали насыщенным №С1, затем высушивали (№^О4), фильтровали и концентрировали до выхода продукта Промежуточное соединение А-29А (511.5 мг, выход 57.4%) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.55 (1 Н, άά, 1= 2.3, 0.6 Гц), 8.08 (1 Н, άά, 1= 8.4, 0.7 Гц), 7.80 (1 Н, άά, 1= 8.4, 2.4 Гц), 7.16-7.25 (2 Н, т), 7.06 (1 Н, άά, 1= 7.5, 2.2 Гц), 6.90 (1 Н, 8), 3.92 (3 Н, 8), 1.28 (9 Н, 8).
Промежуточное соединение А-29.
К перемешанному раствору промежуточного соединения А-29А (511.5 мг, 1.410 ммоль) в ОСМ (14 мл) добавляли ТРА (14 мл, 182 ммоль). Через 60 мин реакционную смесь концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в ОСМ, промывали насыщенным NаΗСОз, высушивали (МдδО4), фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения А-29 (402.1 мг, выход 100%) в виде янтарного твердого вещества: ВЭЖХ КТ = 2.763 мин. (^а!ет8 διιπΓίΐΌ С18 2.5 мкм 2.1х30 мм, МеОН/ Н2О/ТРА, градиент 4 мин, длина волны = 254 нм), 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.66 (1 Н, άά, ί = 2.4, 0.7 Гц), 7.85 (1 Н, άά, 1 = 8.4, 2.4 Гц), 7.75 (1 Н, άά, 1= 8.4, 0.7 Гц), 7.25 (1 Н, άά, 1= 8.4, 1.1 Гц), 6.89 (1 Н, άά, 1=7.7, 1.1 Гц), 6.55 (1 Н, άά, 1= 8.3, 7.8 Гц), 4.74 (2 Н, Ьг. 8.), 3.91 (3 Н, 8). Мδ(Εδ): т/ζ = 263 [М+Н+].
Промежуточное соединение В-1. (8)-3-Амино-5-(3-фторфенил)-9-метил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин2(3Н)-он
Промежуточное соединение В-1А. (Ъ)-Бензил (5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Нбензо [е] [ 1,4]диазепин-3 -ил)карбамат
В 1 л круглодонной колбе раствор 2-(1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-1-ил)-2-((феноксикарбонил)амино) уксусной кислоты (1. Огд. СЬет., 55:2206-2214 (1990)) (19.37 г, 62.0 ммоль) в ТНР (135 мл) охлаждали на бане лед/вода и обрабатывали оксалилхлоридом (5.43 мл, 62.0 ммоль) и 4 каплями ОМР. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Далее добавляли раствор Промежуточного соединения А-1 (7.11 г, 31.0 ммоль) в ТНР (35 мл), и полученный в результате раствор удаляли из бани лед/вода и перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Смесь затем обрабатывали раствором аммиака (7М в МеОН) (19.94 мл, 140 ммоль). Через 15 мин добавляли еще порцию аммиака (7М в МеОН) (19.94 мл, 140 ммоль), и полученную в результате смесь герметично закрывали в атмосфере Ν2 и перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрировали до ~1/2 объема, затем разбавляли АсОН (63 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрировали, и остаток разбавляли 500 мл воды с получением осадка. Добавляли гексан и БьО, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч до образования оранжевого твердого вещества. БьО удаляли в потоке азота, и водный слой сливали. Остаток растирали с 40 мл 1РгОН и перемешивали при комнатной температуре с получением белого осадка. Твердое вещество фильтровали и промывали 1РгОН, затем высушивали на фильтре в потоке азота с получением рацемического Промежуточного соединения В-1А (5.4 г, выход 41.7%). Рацемическое промежуточное соединение В-1А (5.9 г,
- 41 027281
14.3 ммоль) разделяли, используя условия хиральной 8РС, описанные ниже. Целевой стереоизомер собирали как второй пик в порядке элюирования: аппаратура: Вегдег 8РС МСШ, колонка: СШКАЬРАК® Ю
25х3 см, 5 см; температура колонки: 45°С; подвижная фаза: СО2/МеОН (45/55); скорость потока: 160 мл/мин; детектирование при 220 нм.
После выпаривания растворителя промежуточное соединение В-1А (2.73 г, выход 46%) получали в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ: КТ = 3.075 мин. (Н2О/МеОН с ТРА, СНКОМОЫТН® ОЭ8 85 4.6 х 50 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм). Хиральная ВЭЖХ КТ: 8.661 мин (АО, 60% (ЕЮН/МеОН)/гептан) > 99% ее. М8(Е8): т/ζ = 418.3 [М+Н+]; !Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О^6) δ 10.21 (5, 1Н), 8.38 (ά, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 7.57-7.47 (т, 2Н), 7.41-7.29 (т, 8Н), 7.25-7.17 (т, 2Н), 5.10-5.04 (т, 3Н), 2.42 (5, 3Н).
Промежуточное соединение В-1. (8)-3-Амино-5-(3-фторфенил)-9-метил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин2(3Н)-он.
В 100 мл круглодонной колбе раствор промежуточного соединения В-1А (2.73 г, 6.54 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) обрабатывали НВг, 33% в НОАс (10.76 мл, 65.4 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор разбавляли ЕцО с получением желтого осадка. Желтое твердое вещество фильтровали и прополаскивали ЕцО в атмосфере азота. Твердое вещество переносили в 100 мл круглодонную колбу, и добавляли воду (образовывался белый осадок). Кашицу медленно подщелачивали насыщенным NаНСОз. Полученный в результате клейкий осадок экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, высушивали над Мд8О4, и затем фильтровали и концентрировали досуха с получением промежуточного соединения В-1 (1.68 г, выход 91%) в виде белого пенистого твердого вещества. М8(Е8): т/ζ = 284.2 [М+Н+]; ВЭЖХ: КТ = 1.72 мин (Н2О/МеОН с ТРА, СНКОМОЫТН® ОЭ8 85 4.6х50 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЦ6) δ 10.01 (Ьг. 5., 1Н), 7.56-7.44 (т, 2Н), 7.41-7.26 (т, 3Н), 7.22-7.11 (т, 2Н), 4.24 (5, 1Н), 2.55 (Ьг. 5., 2Н), 2.41 (5, 3Н).
Соединения, приведенные ниже в табл. 6 (Промежуточные соединения от В-2 до В-3) получали в соответствии с общим способом синтеза, описанным для промежуточного соединения В-1, используя исходные материалы промежуточное соединение А-10 и промежуточное соединение А-4, соответственно.
- 42 027281
Таблица 6
Промежуточное соединение Структура Наименование ВЭЖХ КТ (мин) ЖХ/МС [М+Н]+
В-2а Т н УО Д/Х 11 Д ζ“νη2 (3)-3-амино-5-(3- хлорфенил)-9-изопропил- 1Н-бензо[е] [ 1,4) диазепин- 2(ЗН)-он 2.611 328
вТ5 Vе Η ρ Η / ?-νη2 (5)-3-амино-5-(3- хлорфенил)-9-метил-1Н- бензо[е] [ 1,4]диазепин- 2(ЗН)-он О/731 330.1
1 МеОН/Н2О/0.1% ТРА, \Уа1ег5 8ипйге С18 3.5 мкм, 2.1x30 мм, 1 мл/мин, градиент 4 мин, длина волны = 254 нм.
2 Η^/ΟΗ^Ν с 0.05% ТРА, ВЕН С18 1.7 мкм, 2.1x50 мм, градиент (2-98%) = 1 мин, длина волны = 220 нм.
Условия хирального разделения:
а Оборудование: Вегдег 8РС МСШ; колонка: Ьих Се11-4, 250 х 30 мм Ш. 5 мкм, температура колонки: 45°С; подвижная фаза: СО2/МеОН (70/30); скорость потока: 200 мл/мин; детектирование при 220 нм.
Ь Оборудование: Вегдег 8РС МСШ, колонка: СШКАЬРАК® Ю 25 х 3 см, 5 мкм; температура колонки: 45°С; подвижная фаза: СО2/МеОН (55/45); скорость потока: 180 мл/мин; детектирование при 220 нм.
Промежуточное соединение В-4
Промежуточное соединение бензо [е] [ 1,4]диазепин-3 -ил)карбамат (8)-3 -Амино-9-метил-5-фенил-1Н-бензо [е] [ 1,4]диазепин-2(3Н)-он
Смесь 2-(1Н-бензо[(й][1,2,3]триазол-1-ил)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)уксусной кислоты (5.50 г, 16.87 ммоль) суспендировали в ТНР (40.9 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли оксалилхлорид (1.477 мл, 16.87 ммоль) с последующим добавлением 50 мкл ИМР. Наблюдалось выделение газа. Через 2 ч добавляли раствор Промежуточного соединения А-9 (1.62 г, 7.67 ммоль) и Ν-метилморфолин (2.53 мл, 23.00 ммоль) в ТНР (20 мл), и реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться. Через 3.5 ч добавляли аммиак (7 М в МеОН) (21.29 мл, 149 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на протяжении ночи. К этой смеси добавляли 5 мл 7 М аммиака, и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Смесь затем разбавляли Е1ОАс. промывали Н2О, 1 М №ЮН и рассолом. Органический слой концентрировали и затем суспендировали в уксусной кислоте (15.34 мл), и добавляли ацетат аммония (2.96 г, 38.3 ммоль). Через 4.5 ч добавляли Н2О для осаждения продукта. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой, и высушивали на воздухе с получением Промежуточного соединения В-4А (2.48 г, 81%). ВЭЖХ: КТ = 1.01 мин (Н2О/СН^ с ТРА, ВЕН С18 1.75 мкм, 2.1x50 мм, градиент = 2 мин, длина волны = 220 нм); М8(Е8): т/ζ = 400.3 [М+Н]+.
Рацемическое промежуточное соединение В-4А (10.8 г, 27.0 ммоль) разделяли, используя условия хиральной 8РС, описанные ниже. Целевой стереоизомер собирали в качестве первого пика в порядке элюирования: Оборудование: Вегдег 8РС МСШ, колонка: О1-Н 25 х 3 см, 5 см; температура колонки: 45°С; подвижная фаза: СО2/МеОН (70/30); скорость потока: 200 мл/мин; детектирование при 220 нм. После выпаривания растворителя.
Промежуточное соединение В-4А (2.67 г, 6.68 ммоль) получали в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ: КТ = 2.761 мин (Н2О/МеОН с ТРА, СНКОМОЫТН® 8реейКОЭ 4.6 х 50 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм). М8(Е8): т/ζ = 400.3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В-4.
- 43 027281
Раствор промежуточного соединения В-дА (2.6 г, 6.51 ммоль) в 33% НВ2 в НОАс (10.71 мл, 65.1 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли диэтиловый эфир, и полученное в результате желтое твердое вещество собирали фильтрованием и прополаскивали простым эфиром. Гигроскопичное твердое вещество растворяли в МеОН, концентрировали и высушивали под вакуумом с получением Промежуточного соединения В-д (2.59 г, 93%). ВЭЖХ: КТ = 1433 мин (Н2О/МеОН с ТРА, СНКОМОЫТН® 8реебКОЭ д.6 х 50 мм, градиент = д мин, длина волны = 220 нм). М8(Е8): т/ζ = 266.0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение В-5. 3-Амино-5-(д-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил)-1Нбензо[е][1,д]диазепин-2(3Н)-он
Промежуточное соединение В-5А. Бензил (5-(д-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил)-2оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо [е] [ 1,д]диазепин-3 -ил)карбамат
В 100 мл круглодонной колбе суспензию 2-(1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-1-ил)-2-(бензилоксикарбониламино)уксусной кислоты (0.952 г, 2.92 ммоль) и промежуточного соединения А-27 (.83 г, 2.д30 ммоль) в ОСМ (20 мл) обрабатывали раствором ОСС (0.602 г, 2.92 ммоль) в ОСМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный №-ьСО3, (25 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Суспензию фильтровали, слои разделяли, и органическую фазу концентрировали досуха. Сырую реакционную смесь разбавляли МеОН (10 мл) и добавляли 2н. аммиак в метаноле (1д.58 мл, 29.2 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем добавляли АсОН (13.91 мл, 2д3 ммоль) непосредственно к реакционной смеси, и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 72 ч. рН реакции доводили до значения рН 12 насыщенным №НСО3. Реакционную смесь разделяли между ОСМ (100 мл) и рассолом (50 мл). Водный слой снова экстрагировали ОСМ (2x50 мл). Объединенные органические фазы высушивали Ыа28Од, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (Те1ебупе !8СО СотЫР1а5Й КТ, от 0 до 75% растворитель А/В = этил ацетат/гептан, КЕЭ^ЕР® 8Ю2 80 г). Концентрированием соответствующих фракций получали образец, который снова очищали с помощью флэш-хроматографии (Те1ебупе !8СО СотЫРЕшН КТ, от 0% до 60% растворителя А/В = этилацетат/гептан, КЕЭ^ЕР® 8Ю2 д0 г). Концентрированием соответствующих фракций получали Промежуточное соединение В-5А (0.368 г, 29%). жХ/МС КТ = 2.д72 мин, от 10/90 до 90/10 (МеОН/Н2О/0.1% ТРА, \Уа1ег5 8ипйге С18 3.5 мкм, 2.1x30 мм, 1 мл/мин, градиент 2 мин, длина волны = 220 нм); М8(Е8): т/ζ = 530 [М+1]; !Н ЯМР 0-00 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 10.8д (5, 1Н), 8.39 (б, 1= 8.6 Гц, 1Н), 7.6д (ΐ, 1= 7.7 Гц, 1Н), 7.50-7.д3 (т, 1Н), 743-7.28 (т, 10Н), 7.29-7.21 (т, 1Н), 5.09 (5, 1Н), 5.05 (б, 1= 8.д Гц, 1Н), д.98 (5, 1Н), д.78 (5, 2Н), 0.95-0.88 (т, 9Н), 0.13-0.03 (т, 6Н).
Промежуточное соединение В-5.
Раствор промежуточного соединения В-5А (330 мг, 0.623 ммоль) в этилацетате (20 мл) обрабатывали 20% Рб/С (50% воды) (200 мг, 0.623 ммоль) с получением суспензии. Реакционную смесь 3 раза вакуумировали и продували азотом, затем три раза вакуумировали и продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение д ч. Реакционную смесь фильтровали через СЕЫТЕ®, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением промежуточного соединения В-5 (0.190 г, 77%). ВЭЖХ: КТ = 2.0.3 мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 2.1x30 мм, градиент = 2 мин, длина волны = 220 нм). ЖХ/МС: М+Н = 396; 1Н ЯМР 000 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 10.66 (Ъг. 5., 1Н), 7.59 (ббб, 1= 8.3, 7.1, 1.5 Гц, 1Н), 749-743 (т, 2Н), 741-7.3д (т, 2Н), 7.30-7.2д (т, 3Н), 7.2д-7.17 (т, 1Н), д.77 (5, 1Н), д.71 (5, 1Н), д.2д (5, 2Н), 0.9д-0.91 (т, 9Н), 0.10 (5, 6Н).
Соединения, приведенные ниже в табл. 7 (промежуточные соединения от В-6 до В-26) получали в соответствии с общим способом синтеза, описанным для промежуточного соединения В-1 и промежуточных соединений от В-д до В-5, с использованием указанного исходного материала.
- дд 027281
Таблица 7
Промежуточное соединение Структура Наименование ВЭЖХ КТ (мин) ЖХ/МС [м+нГ Исходный материал
В-6 9 н о У ΝΗ? /Ме Ме 3-амино-9-хлор-5-(3,4- диметилфенил)-1Н- бензо[е][ 1,4]диазепин- 2(ЗН)-он 0.731 314 А-2
В-7 9 н ,о АХХ Ι| 1 )^νη2 3-амино-5-(3- хлорфенил)-9-этил-1Н- бензо[е][ 1,4] диазепин- 2(ЗН)-он 2.242 314 11 А-11
В-8 9 и о А/ч ||^1 ЛМ|к Ме 3-амино-9-этил-5-(т- толил)-1Н- бензо[е][ 1,4]диазепин- 2(ЗН)-он 2.332 294.13 А-12
В-9 9Рг И о Г 2 Умн* Ме 3-амино-5-(т-толил)-9- (три фторм ети л)-1Н- бензо[е][ 1,4]диазепин- 2(ЗН)-он 1.843 334.3 А-5
В-10 Ме___М“ Хч° >мн2 Ме 3-амино-9-изопропил-5- (т-толил)-1Н- бензо[е][ 1,4] диазепин- 2(ЗН)-он 2.512 308 А-13
Промежуточное соединение Структура Наименование ВЭЖХ кт (мин) ЖХ/МС [М+Н]+ Исходный материал
В-11 Ме*_Ме З-амино-9-изопро пил-5- 2.293 294 А-14
ί 7 фенил-1Н-бензо[е] [ 1,4]
О диазепин-2(ЗН)-он
В-12 0 но ΐΐ /Г Χ“νη2 З-амино-9- циклопроп о кси -5 - (ιη- 2.362 333.08 А-15
Т тол ил)-1Н-бенз о [е] [ 1,4 ]
X диазепин-2(ЗН)-он
В-13 Н О З-амино-9- 2 182 308 14 А-6
циклопропокси-5-фенил-
чт 1Н-бензо[е][1,4]
V диазепин-2(ЗН)-он
В-14 9 н о Ι| I )^νη2 3-амино-9-хлор-5-(т- толил)-1Н- 1 474 300 А-18
Г) бензо[е][1?4]диазепин-
Ме 2(ЗН)-он
В-15 Н 0 3-амино-9-метил-5-(3- 0,73й 334.0 А-7
СХ, з'Н! (трифторметил )фенил)-
о 1Н-
СР3 бензо[е][1,4]диазепин-
2(ЗН)-он
В-16 9 н о (! 1 Λ-νη2 3-амино-9-хлор-5-(о- толил)-1Н- 1,78' 300 А-20
^Х-Ме бензо[е][1.4]диазепин-
к/ 2(ЗН)-он
В-17 У® н о 1^1 2 ΝΗ= 3-амино-5-(4- фторфенил)-9-метил- 1Н- 0.654 284.0 А-8
Д бензо[е][1,4] диазепин-
XX Р 2(ЗН)-он
- 45 027281
Промежуточное соединение Структура Наименование ВЭЖХ кт (мин) ЖХ/МС [М+Н]+ Исходный материал
В-18 7 н О Л/ч У 1 }~мнг 3-амино-9-хлор-5-(3- циклопропилфенил)-1Н- бензо[е][ 1 ?4] диазепин- 2(ЗН)-он 2 294 326 12 А-21
В-19 км-# у Ύ у~мн2 З-амино-5-(3- хлорфенил)-9-метокси- 1Н-бензо[е][1,4] диазепин-2(ЗН)-он 2 184 316 А-16
В-20 ?Мвн о Χνα У 1 АиНг С1 З-амино-5-(4- хлорфенил)-9-метокси- 1Н-бензо[е][1,4] диазепин-2(ЗН)-он 2.234 316 А-17
В-21 ?иен о у Ύ Ανη2 Ме 3-амино-9-метокси-5-(т- толил)-1Н-бензо[е][1,4] диазепин-2(ЗН)-он 1 454 296 А-19
В-22 н О у Ύ \~мн2 Ме З-амино-5 -(т-толил)- 1Н- бензо[е][ 1.4] диазепин- 2(ЗН)-он 1.394 266 А-23
В-23 н о у Ύ }~т2 ме 3-амино-5-(р-толил)-1Н- бензо[е][ 1 ?4] диазепин- 2(ЗН)-он 1.38“ 266 А-24
В-24 ОМен о 1νу Ύ /м-2 τ'ν м Р3С 3-амино-9-метокси-5-(5- (трифторметил)пиридин- 2-ил)-1Н- бензо[е][ 1.4] диазепин- 2(ЗН)-он 1.79’ 351 А-28
Промежуточное соединение Структура Наименование ВЭЖХ кт (мин) ЖХ/МС [М+Н]+ Исходный материал
В-25 н о Η ] )~-νη2 МеО 3-амино-5-(4- метоксифенил)-1Н- бензо[е][ 1,4]диазепин- 2(ЗН)-он 1284 282 А-25
В-26 ОМен о у ι Ανη2 /'ν С1 3-амино-5-(5- хл о рпири дин -2-и л) -9- метокси-1 Н-бензо [е] [ 1,4] диазепин-2(ЗН)-он 1.58’ 317 А-29
В-27 7 и 2~·νη2 Ме 3-амино-9-хлор-5-(3,5- диметилфенил)-1Н- бензо[е] [1,4]диазепин- 2(ЗН)-он 0721 2 3 4 5 6 7 314 А-3
1 Н2О/СН3СЫ с ТЕА, ВЕН С18 1.75 мкм, 2.1х50 мм, градиент = 2 мин, длина волны = 220 нм.
2 МеОН/Н2О/0.1% ТЕА, \Уа1ег5 Зипйге С18 3.5 мкм, 2.1х30 мм, 1 мл/мин, градиент 4 мин, длина волны = 254 нм.
3 Н2О/МеОН с 0.1% ТЕА, Ьипа С18 3 мкм, 4.6х30 мм, градиент = 3.5 мин, длина волны = 220 нм.
4 Н2О/СН3СЫ с ТЕА, Зипйге С18 3.5 мкм, 2.1х30 мм, градиент = 2 мин, длина волны = 220 нм.
5 \Уа1ег5 Зипйге С18 2.1 х 30 мм 3.5 мкм; Н2О/МеОН/ТЕА, градиент = 4 мин, длина волны = 254 нм.
6 Н2О/СН3СЫ с 0.05% ТЕА, ВЕН С18 1.7 мкм, 2.1х50 мм, градиент (2%-98%) = 1 мин, длина волны = 220 нм.
7 Н2О/МеОН с ТЕА, СНКОМОЫТН® ОЭ8 85, 4.6х50 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм.
- 46 027281
Промежуточное соединение 2(3Н)-он
Промежуточное соединение [е] [ 1,4]диазепин-3 -ил)карбамат
В-28. 3-Амино-9-циклопропил-5-фенил-Ш-бензо[е][1,4]диазепин-
В-28А. Бензил (9-бром-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-Ш-бензо
Промежуточное соединение В-28А получали из промежуточного соединения А-22 с помощью общих способов, уазанных для промежуточного соединения В-1. ВЭЖХ: КТ = 2.048 мин (Н2О/МеОН с ТРА, Л5сепВ5 Ехрге55 С18 2.7 мкм, 2.1х50 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм); М8(Е8): т/ζ = 464 [М+Н+].
Промежуточное соединение В-28В. Бензил (9-циклопропил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо [е] [ 1,4]диазепин-3 -ил)карбамат
К перемешанной смеси Промежуточного соединения В-28А (2.00 г, 4.31 ммоль), Ра(аррГ)2С12 (946 мг, 1.29 ммоль), двухосновного фосфата калия (2.25 г, 12.9 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты метилиминодиуксусной кислоты сложного эфира (1.70 г, 8.61 ммоль) в диоксане (12 мл) в атмосфере азота добавляли воду (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 20 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс (40 мл) и фильтровали через 1 дюймовый слой силикагеля, сверху которого находился 1/2 дюймовый слой СЕЫТЕ®. Ее дополнительно элюировали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью флэшхроматографии (Те1еаупе ШСЮ СотЫР1а5Й, от 0% до 17% растворитель А/В =
БСМ/ацетон. КЕБШЕР® 8ίΟ2 120 г, детектирование при 254 им и контроль при 220 нм). Концентрированием соответствующих фракций получали Промежуточное соединение В-28В (1.20 г, 65%). ВЭЖХ: КТ = 3.246 мин (СΗКΟМΟ^IΤΗ® 8рееаКΟ^ колонка 4.6 х 50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 минут, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм). М8(Е8): т/ζ = 426.1 [М+Н+]; !Н ЯМР (400 МГц, ^М8Ο-а6) δ 10.29 (5, 1Η), 8.38 (а, 1= 8.6 Гц, 1Η), 7.57-7.32 (т, 10Н), 7.30 (а, 1= 7.5 Гц, 1Η), 7.20 (ί, 1= 7.6 Гц, 1Η), 7.11 (а, 1=7.3 Гц, 1Η), 5.08 (5, 2Η), 5.04 (а, 1= 8.4 Гц, 1Η), 2.26-2.13 (т, 1Η), 1.09-0.95 (т, 2Η), 0.87-0.78 (т, 1Η), 0.61-0.52 (т, 1Η).
Промежуточное соединение В-28.
Промежуточное соединение В-28 получали из промежуточного соединения В-28А обработкой 33% ΗΒτ/уксусная кислота в соответствии с общим способом, описанным для промежуточного соединения В-1. ВЭЖХ: КТ = 2.085 мин (СΗКΟМΟ^IΤΗ® 8рееаКΟ^ колонка 4.6х50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 мин, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм). ЖХ/МС: М+Н = 292.1. 1Н ЯМР (400 МГц, ^М8Ο-а6) δ 10.78 (5, 1Η), 9.01 (Ьг. 5., 3Н), 7.65-7.48 (т, 5Η), 7.38 (аа, 1= 7.6, 1.2 Гц, 1Η), 7.26 (ί, 1 = 7.8 Гц, 1Η), 7.19-7.14 (т, 1Η), 2.27-2.16 (т, 1Η), 1.14-0.98 (т, 2Η), 0.91-0.80 (т, 1Η), 0.67-0.56 (т, 1Η).
Следующие промежуточные соединения (от В-29 до В-30) получали с помощью общих способов, описанных для промежуточного соединения В-5 из указанного исходного материала.
Таблица 8
Промежуточное соединение Структура Наименование ВЭЖХ КТ (мин)1 ЖХ/МС [М+Н]+ Исходный материал
В-29 н ,0 II I Ανη2 3-амино-5-(о-толил)- ΙΗ- бен зо[е] [ 1,4]диазепин- 2(ЗН)-он 1 33 266 А-26
- 47 027281
Промежуточное соединение Структура Наименование ВЭЖХ КТ (мин)1 ЖХ/МС [М+Н]+ Исходный материал
в-зо н о МеО 3-амино-5-(4- метоксифенил)-1Н- бензо [е] [ 1,4] диазепин- 2(ЗН)-он 1.28 282 А-25
Н2Ο/СНзСN с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 2.1x30 мм, градиент = 2 мин, длина волны = 220 нм.
Пример 1. (2К,38)-Л-((38)-5-(3-Фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Промежуточное соединение 1А. (28,3К)-трет-Бутил 6,6,6-трифтор-3-(((8)-5-(3-фторфенил)-9-метил2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо [е] [ 1,4] диазепин-3 -ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноат
В 100 мл круглодонной колбе раствор промежуточного соединения В-1 (1683 мг, 5.94 ммоль), Εί3Ν (1.656 мл, 11.88 ммоль) и промежуточного соединения 8-1 в ΌΜΕ (20 мл) обрабатывали о-бензотриазолПил-Ν, Ν, Ν',Ν'-тетраметил мочевины тетрафторборатом (3815 мг, 11.88 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Реакционную смесь разбавляли водой и насыщенным водным №НСО3. Образовывался белый осадок, его фильтровали и промывали водой. Полученное в результате твердое вещество высушивали на фильтре в потоке азота с получением промежуточного соединения 1А (3.7 г, выход 99%). Μ8(Ε8): т/ζ = 632.4[М+Н+]; ВЭЖХ: КТ = 3.635 мин, чистота = 98%. (Н2О/МеОН с ТРА, СНКОМОЫТН® ΟΌ8 85 4.6 х 50 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм). 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.53 (ΐ, ί = 4.5 Гц, 1Н), 7.46-7.30 (т, 3Н), 7.28-7.23 (т, 1Н), 7.23-7.18 (т, 2Н), 5.37 (5, 1Н), 2.88 (ίά, ί = 10.4, 3.4 Гц, 1Н), 2.60 (ίά, ί= 10.2, 4.1 Гц, 1Н), 2.54-2.40 (т, 1Н), 2.47 (5, 3 Н), 2.33-2.12 (т, 3Н), 1.98-1.69 (т, 4Н), 1.51 (5, 9Н).
Промежуточное соединение 1В. (28,3К)-6,6,6-Трифтор-3-(((8)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензо [е] [1,4]диазепин-3 -ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)капроновая кислота
В 250 мл круглодонной колбе раствор промежуточного соединения 1А (3.7 г, 5.86 ммоль) в ЭСМ (25 мл) обрабатывали ТРА (25 мл), и полученный в результате бледно-оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали с получением промежуточного соединения 1В. ВЭЖХ: КТ = 3.12 мин (Н2О/МеОН с ТРА, СНКОМОЫТН® ΟΌ8 85 4.6 х 50 мм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм). Μ8(Ε8): т/ζ = 576.3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 7.54 (ί, ί= 4.5 Гц, 1Н), 7.49-7.29 (т, 3Н), 7.28-7.15 (т, 3Н), 5.38 (Ъг. 5., 1Н), 2.89 (ίά, ί= 10.3, 3.7 Гц, 1Н), 2.67 (ίά, ί= 9.9, 4.2 Гц, 1Н), 2.56-2.38 (т, 1Н), 2.48 (5, 3 Н), 2.34-2.13 (т, 3Н), 2.00-1.71 (т, 4Н).
Пример 1. В 250 мл круглодонной колбе раствор промежуточного соединения 1В (4.04 г, 5.86 ммоль) в ТНР (50 мл) обрабатывали аммиаком (2Мв 1РгОН) (26.4 мл, 52.7 ммоль) с последующим добавлением НОВТ (1.795 г, 11.72 ммоль) и ЕЭС (2.246 г, 11.72 ммоль). Полученную в результате белую суспензию перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и насыщенным водным NаНСΟ3. Полученное в результате твердое вещество фильтровали, прополаскивали водой и затем высушивали на фильтре в потоке азота. Сырое вещество суспендировали в 20 мл 1РгОН, перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем фильтровали и промыва- 48 027281 ли ιΡγΟΗ и высушивали под вакуумом с получением 2.83 г твердого вещества. Твердое вещество растворяли в нагревающемся с обратным холодильником ΕΐΟΗ (100 мл) и медленно обрабатывали 200 мг активированного угля, добавляя маленькими порциями. Горячую смесь фильтровали через ΟΈυΤΕ® и прополаскивали горячим ΕΐΟΗ. Фильтрат уменьшали до половины объема, оставляли охлаждаться, и образовавшийся белый осадок фильтровали и прополаскивали ΕΐΟΗ с получением 2.57 г белого твердого вещества. Повторной перекристаллизацией из ΕΐΟΗ (70 мл) получали пример 1 (2.39 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ: ΚΤ = 10.859 мин (Η2Ο/СΗзСN с ТРА, διιηΠίΌ С18 3.5 мкм, 3.0x150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); Μδ(Εδ): т/ζ = 575.3 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά.-ι) δ 7.57-7.50 (т, 1Η), 7.47-7.30 (т, 3Н), 7.29-7.15 (т, 3Н), 5.38 (5, 1Η), 2.85-2.75 (т, 1Η), 2.59 (ΐά, ί= 10.5, 4.0 Гц, 1Η), 2.53-2.41 (т, 4Н), 2.31-2.10 (т, 3Н), 1.96-1.70 (т, 4Н).
Пример 2. (2Κ,3δ)-N-((3δ)-5-(3-Хлорфенил)-9-эτил-2-оксо-2,3-дигидро-1Η-1,4-бензодиазепин-3-ил)2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Промежуточное соединение 2А. (2δ,3Κ)-Ίрет-Бутил 3-((5-(3-хлорфенил)-9-этил-2-оксо-2,3-дигидро’Η-бензо [е] [ 1,4]диазепин-3 -ил)карбамоил)-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноат
К раствору промежуточного соединения В-7 дигидробромида (130 мг, 0.273 ммоль), промежуточного соединения δ-1 (100 мг, 0.273 ммоль) и ТВТИ (105 мг, 0.328 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли ΤΕΑ (0.190 мл, 1.367 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь медленно выливали в перемешанный раствор воды с некоторым количеством насыщенного Ν;·ιΗί'.Ό3,. Смесь продукта экстрагировали ^СΜ, промывали 10% раствором ЫС1, высушивали и концентрировали под вакуумом. Смесь сырого продукта очищали с помощью хроматографии на силикагеле (IδСΟ, от 0 до 50% ΕΐΟΑС/гептан на протяжении 10 мин, используя 12 г колонку) с получением Промежуточного соединения 2А (116 мг, 0.175 ммоль, выход 64.1%). ВЭЖХ ΚΤ = 1.20 мин в Η2Ο/СΗзСN с ТРА, ВЕН С18 1.75 мкм, 2.1x50 мм, градиент = 2 мин, длина волны = 220 нм. Μδ(Εδ): т/ζ = 662.3 [М+Н+].
Промежуточное соединение 2В. (2δ,3Κ)-3-((5-(3-Хлорфенил)-9-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1Η-бензо [е] [ 1,4]диазепин-3 -ил)карбамоил)-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)капроновая кислота
Раствор промежуточного соединения 2А (115 мг, 0.174 ммоль) в Όί.’Μ (3 мл) обрабатывали ТРА (0.668 мл, 1.737 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали досуха. Сырую смесь разбавляли толуолом и снова концентрировали досуха с получением Промежуточного соединения 2В (87 мг, 0.144 ммоль, выход 83%). ВЭЖХ ΚΤ = 3.695 Щ^/С^СЫ с ТРА, Аа1ег5 διιηΠίΌ С18 2.1x30 мм 3.5 мкм, градиент 4 мин, детектирование при 220 нм). Μδ(Εδ): т/ζ = 606.1 [М+Н+].
Пример 2.
Раствор промежуточного соединения 2В (101 мг, 0.167 ммоль), НОВТ (77 мг, 0.500 ммоль) и ΕΟί'.’ (96 мг, 0.500 ммоль) в ТИР (2381 мкл) обрабатывали 2н. аммиаком в ША (583 мкл, 1.167 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали и затем концентрировали под вакуумом. Смесь сырого продукта очищали с помощью хроматографии на силикагеле (IδСΟ, от 0% до 100% ΕΐΟΑС/гептан на протяжении 15 мин, используя колонку 12 г). После разделения диастереомеров (Вегдег δΡС ΜΟΠ. СЫга1 Ю, 25x3 см Ш. 5 мкм, 92/8 СО2/МеОН, 85 мл/мин, детектирование при 220 нм), получали пример 2 (38 мг, 38%). ВЭЖХ: ΚΤ = 9.656 мин Щ^/С^СЫ с ТРА, διιηΠίΌ С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); Μδ(Εδ): т/ζ = 605.1 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, метаяол-ф) δ 7.70-7.63 (т, 1Η), 7.61-7.56 (т, 1Η), 7.55- 49 027281
7.45 (т, 2Н), 7.44-7.37 (т, 1Н), 7.33-7.19 (т, 2Н), 5.38 (5, 1Н), 3.38-3.26 (т, 2Н), 3.08-2.88 (т, 1Н), 2.872.70 (т, 2Н), 2.69-2.40 (т, 2Н), 2.36-2.02 (т, 3Н), 2.01-1.69 (т, 3Н), 1.34 (ΐ, 1= 7.5 Гц, 3Н).
Следующие примеры получали в соответствии с общими способами, описанными для примера 1 и примера 2.
Пример 3. (2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-Хлорфенил)-9-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин3 -ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 3 получали из хирального промежуточного соединения В-2 и промежуточного соединения §-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Получали пример 3. ВЭЖХ: КТ = 10.134 мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, §ипЛге С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М§(Е§): т/ζ = 619 [М+Н+]; 'ΐ I ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.67 (т, 2Н), 7.48 (т, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 5.38 (5, 1Н), 3.56-3.38 (т, 1Н), 2.92-2.74 (т, 1Н), 2.68-2.42 (т, 2Н), 2.38-2.09 (т, 3Н), 2.00-1.69 (т, 4Н), 1.41 (б, 1 = 6.6 Гц, ЗН), 1.29 (б, 1 = 6.8 Гц, 3Н).
Пример 4. (2К,3§)-Ы-(9-Хлор-5-(3,4-диметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-3-(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 4 получали из Промежуточного соединения В-6 и Промежуточного соединения §-2 в соответствии с общими способами, описанными выше. После разделения диастереомеров с помощью хиральной §РС (оборудование: Вегдег §РС МОП, колонка: СЫга1 Ю 25x3 см, 5 мкм; подвижная фаза: 88/12 СО2/МеОН, скорость потока: 85 мл/мин; детектирование при 220 нм), получали пример 4. ВЭЖХ: КТ = 9.771 мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, §ипйге С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М§(Е§): т/ζ = 619 [М+Н+]; 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.76 (бб, 1= 7.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.39 (5, 1Н), 7.34-7.15 (т, 4Н), 5.35 (5, 1Н), 2.75 (1б, 1= 10.6, 4.3 Гц, 1Н), 2.58-2.48 (т, 1Н), 2.32 (5, 3Н), 2.28 (5, 3Н), 2.25-2.05 (т, 3Н), 1.86-1.66 (т, 4Н), 1.65-1.45 (т, 3Н).
Пример 5. (2К,3§)-Ы-(9-Хлор-5-(3,5-диметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-3-(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 5 получали из Промежуточного соединения В-27 и Промежуточного соединения §-2 в соответствии с общими способами, описанными выше. После разделения диастереомеров с помощью хиральной §РС (оборудование: Вегдег §РС МОП, колонка: КК \УЬе1к 01 25x3 см, 5 мкм; подвижная фаза: 85/15 СО2/МеОН, скорость потока: 85 мл/мин; детектирование при 220 нм), получали пример 5. ВЭЖХ: КТ = 9.824 мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, §ипйге С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент =15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М§(Е§): т/ζ = 619 [М+Н+]; 'ΐ I ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.76 (бб, 1 = 7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.32-7.23 (т, 2Н), 7.16 (5, 3Н), 5.36 (5, 1Н), 2.81-2.71 (т, 1Н), 2.53 (б, 1 = 10.3 Гц, 1Н), 2.31 (5, 6Н), 2.242.04 (т, 3Н), 1.84-1.69 (т, 3Н), 1.62-1.47 (т, 3Н), 1.29 (5, 1Н).
Пример 6. (2К,3§)-Ы-((3§)-9-Этил-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 6 получали из промежуточного соединения В-8 и промежуточного соединения §-1 в соот- 50 027281 ветствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров (Вегдег 8РС МОП, СШКАЬРАК® ГО, 25 х3 см ГО, 5 мкм, 92/8 СО2/МеОН, 85 мл/мин, детектирование при 220 нм) получали Пример 6. ВЭЖХ: КТ = 9.556 мин (Н2О/СНзСN с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6х150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ 585.2 = [М+Н+]; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7.607.52 (т, 1Н), 7.49-7.43 (т, 1Н), 7.38-7.16 (т, 5Н), 5.37 (5, 1Н), 3.04-2.89 (т, 1Н), 2.87-2.71 (т, 2Н), 2.682.39 (т, 2Н), 2.37 (5, 3Н), 2.33-2.09 (т, 3Н), 1.99-1.65 (т, 4Н), 1.34 (ΐ, 1= 7.5 Гц, 3Н).
Пример 7. (2К,38)-^((38)-5-(3-Хлорфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 7 получали из промежуточного соединения В-3 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров с помощью препаративной 8РС (оборудование: Вегдег 8РС МОП, колонка: СЫга1 ОЭ-Н 25х3 см, 5 мм; подвижная фаза: 90/10 СО2/МеОН, скорость потока: 85 мл/мин; детектирование при 220 нм) получали Пример 7. ВЭЖХ: КТ = 9.328 мин (Н2О/СНзСN с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 3.0х150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 591.2 [М+Н+]; !Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7.65 (ΐ, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.59-7.50 (т, 2Н), 7.50-7.44 (т, 1Н), 7.44-7.37 (т, 1Н), 7.27-7.20 (т, 2Н), 5.39 (5, 1Н), 2.86-2.76 (т, 1Н), 2.66-2.56 (т, 1Н), 2.56-2.46 (т, 4Н), 2.33-2.14 (т, 3Н), 1.95-1.74 (т, 4Н).
Пример 8. (2К,38)-^((38)-5-(3-Хлорфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-3-(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 8 получали из промежуточного соединения В-3 и промежуточного соединения 8-2 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров с помощью препаративной 8РС (оборудование: Вегдег 8РС МОП, колонка: Кед15 \Уе1к-О К,К 25 х 3 см, 5 мм; подвижная фаза: 85/15 СО2/МеОН, скорость потока: 85 мл/мин; детектирование при 220 нм) получали пример 8. ВЭЖХ: КТ = 9.531 мин (Н2О/СНзСN с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 3.0х150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 605.2 [М+Н+]; !Н ЯМР (400 МГц, меганол-ά,) δ 7.69 (ά, 1= 1.8 Гц, 1Н), 7.587.50 (т, 2Н), 7.47-7.40 (т, 2Н), 7.27-7.19 (т, 2Н), 5.37 (5, 1Н), 2.78 (ΐά, 1= 10.3, 4.0 Гц, 1Н), 2.60-2.46 (т, 5Н), 2.30-2.11 (т, 3Н), 1.89-1.71 (т, 3Н), 1.67-1.50 (т, 3Н).
Пример 9. (2К,38)-^((38)-5-(3-Метилфенил)-2-оксо-9-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3 -ил) -2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 9 получали из промежуточного соединения В-9 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров с помощью препаративной 8РС (оборудование: Вегдег 8РС МОП, колонка: СШга1 ОЭ-Н 25 х 3 см, 5 мкм; подвижная фаза: 92/8 СО2/МеОН, скорость потока: 85 мл/мин; детектирование при 220 нм) получали пример 9. ВЭЖХ: КТ = 9.488 мин (Н2О/СНзСN с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 3.0х150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 625.3[М+Н+]; !Н ЯМР (400 МГц, метанолО δ 8.03 (ά, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.68-7.62 (т, 1Н), 7.53-7.45 (т, 2Н), 7.40-7.30 (т, 3Н), 5.47 (5, 1Н), 2.82 (ΐά, 1= 10.5, 4.0 Гц, 1Н), 2.60 (ΐά, 1= 10.5, 3.7 Гц, 1Н), 2.53-2.41 (т, 1Н), 2.38 (5, 3Н), 2.32-2.14 (т, 3Н), 1.99-1.71 (т, 4Н).
Пример 10. (2К,38)-^((38)-9-Хлор-5-(3,5-диметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
- 51 027281
Пример 10 получали из промежуточного соединения В-27 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров с помощью хиральной 8РС (оборудование: Бегдег 8РС ΜΟΙΙΙ, колонка: СНЩАЕСЕЕ® ΟΌ-Н 25/3 см, 5 мкм; подвижная фаза: 92/18 СО2/МеОН, скорость потока: 150 мл/мин; детектирование при 220 нм) получали пример 10. ВЭЖХ: КТ = 10.878 мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6/150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); Μ8(Ε8): т/ζ = 605 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7.76 (άά,Ι= 7.7, 1.5 Гц, 1Н), 7.33-7.23 (т, 2Н), 7.15 (5, 3Н), 5.39 (5, 1Н), 2.84-2.75 (т, 1Н), 2.59 (ΐά, 1= 10.3, 4.2 Гц, 1Н), 2.51-2.39 (т, 1Н), 2.30 (5, 6Н), 2.26-2.12 (т, 3Н), 1.95-1.70 (т, 4Н).
Пример 11. (2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-Метилфенил)-2-оксо-9-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3 -ил)-3 -(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 11 получали из промежуточного соединения В-9 и промежуточного соединения 8-2 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров с помощью препаративной 8РС (оборудование: Бегдег 8РС ΜΟΙΙ, колонка: С1йга1 ΟΌ-Н 25 / 3 см, 5 мкм; подвижная фаза: 92/8 СО2/МеОН, скорость потока: 85 мл/мин; детектирование при 220 нм) получали пример 11. ВЭЖХ: КТ = 9.699 мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 3.0/150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); Μ8(Ε8): т/ζ = 639.3 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, меганол<) δ 8.03 (ά, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.67-7.61 (т, 1Н), 7.52-7.44 (т, 2Н), 7.41-7.31 (т, 3Н), 5.45 (5, 1Н), 2.83-2.74 (т, 1Н), 2.61-2.42 (т, 2Н), 2.39 (5, 3Н),
2.35-2.05 (т, 3Н), 1.90-1.69 (т, 3Н), 1.68-1.48 (т, 3Н).
Пример 12. (2К,38)-Н-((38)-9-Изопропил-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3 -ил) -2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 12 получали из промежуточного соединения В-10 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров (оборудование: Бегдег 8РС ΜΟΙΙΙ, колонка: Ειιχ Се11-4, 250 / 30 мм, 5 мкм; температура колонки: 45°С, подвижная фаза: 88/12 СС2^еОН; детектирование при 220 нм) получали пример 12. ВЭЖХ: КТ = 15.924 мин (МеОН/Н2О с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6/150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); Μ8(Ε8): т/ζ = 599 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, метанол-ф) δ 7.63 (άά, I = 7.7, 1.3 Гц, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 7.37-7.24 (т, 4Н), 7.19 (ά, I = 1.5 Гц, 1Н), 5.36 (5, 1Н), 3.52-3.37 (т, 1Н), 2.86-2.74 (т, 1Н), 2.64-2.42 (т, 2Н), 2.36 (5, 3Н), 2.32-2.11 (т, 3Н), 1.96-1.69 (т, 4Н), 1.39 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н), 1.28 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н).
Пример 13. (2К,3 8)-Ν-((3 8)-9-Изопропил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3 -ил)2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 13 получали из промежуточного соединения В-11 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров (оборудование: Бегдег 8РС ΜΟΙΙ, колонка: СШКАЬРАК® ГС 250 / 30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 90/10 СО2/МеОН, скорость потока: 85 мл/мин; детектирование при 220 нм) получали пример 13. ВЭЖХ: КТ = 15.481 мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мм, 4.6/150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); Μ8(Ε8): т/ζ = 586 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, меганол-ф) δ 7.70-7.56 (т, 3Н), 7.56-7.47 (т, 1Н), 7.47- 52 027281
7.36 (т, 2Н), 7.36-7.25 (т, 1Н), 7.25-7.12 (т, 1Н), 5.39 (8, 1Н), 3.53-3.38 (т, 1Н), 2.83 (т, 1Н), 2.70-2.41 (т,
2Н), 2.37-2.05 (т, 3Н), 2.00-1.69 (т, 4Н), 1.40 (ά, 1= 6.6 Гц, 3Н), 1.35-1.21 (т, 3Н).
Пример 14. (2К^)-И-(^)-9-(Циклопропилокси)-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4бензодиазепин-3 -ил)-3 -(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 14 получали из промежуточного соединения В-12 и промежуточного соединения δ-2 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров (Вегдег δРС МОП, СЫга1 Аδ-Η 25х3 см ГО, 5 мкм, 80/20 СО2/МеОН, 85 мл/мин, детектирование при 220 нм) получали Пример 14. ВЭЖХ: КТ = 10.064 мин (Η2О/СΗзСN с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); Мδ(Εδ): т/ζ = 627.20 [М+Н+]; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 7.65-7.56 (т, 1Н), 7.46-7.39 (т, 1Н), 7.37-7.16 (т, 4Н), 7.00-6.84 (т, 1Н), 5.37 (8, 1Н), 4.06-3.91 (т, 1Н), 2.87-2.68 (т, 1Н), 2.64-2.44 (т, 2Н), 2.37 (8, 3Н), 2.32-2.00 (т, 3Н), 1.98-1.50 (т, 4Н), 1.50-1.22 (т, 2Н), 1.05-0.84 (т, 4Н).
Пример 15. (2К^)-И-(^)-9-(Циклопропилокси)-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3 -ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 15 получали из промежуточного соединения В-12 и промежуточного соединения δ-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров (Вегдег δРС МОП, СЫга1 Аδ-Η 25 х 3 см ГО, 5 мкм, 80/20 СО2/МеОН, 85 мл/мин, детектирование при 220 нм) получали Пример 15. ВЭЖХ: КТ = 9.844 мин (Η2О/СΗзСN с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); Мδ(Εδ): т/ζ = 613.25 [М+Н+]; 1Н ЯМР (400 МГц, метанолЦ4) δ 7.637.58 (т, 1Н), 7.47-7.39 (т, 1Н), 7.38-7.20 (т, 4Н), 6.98-6.91 (т, 1Н), 5.40 (8, 1Н), 4.04-3.94 (т, 1Н), 2.882.75 (т, 1Н), 2.66-2.55 (т, 1Н), 2.55-2.39 (т, 1Н), 2.39-2.33 (т, 2Н), 2.32-2.09 (т, 3Н), 2.01-1.65 (т, 3Н), 1.52-1.23 (т, 3Н), 1.03-0.84 (т, 4Н).
Пример 16. (2К^)-И-(^)-9-(Циклопропилокси)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3 -ил)-3 -(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 16 получали из промежуточного соединения В-13 и промежуточного соединения δ-2 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров (Вегдег δРС МОП, СЫга1 Аδ-Η 25x3 см ГО, 5 мкм, 80/20 СО2/МеОН, 85 мл/мин, детектирование при 220 нм) получали пример 16. ВЭЖХ: КТ = 9.74 мин (Η2О/СΗзСN с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); Мδ(Εδ): т/ζ = 613.2 [М+Н+]; 1Н ЯМР (400 МГц, метанолЦ4) δ 7.64-7.55 (т, 3Н), 7.55-7.49 (т, 1Н), 7.44 (ά, 1= 7.5 Гц, 2Н), 7.26 (8, 1Н), 6.98-6.91 (т, 1Н), 5.38 (8, 1Н), 4.04-3.96 (т, 1Н), 2.81-2.71 (т, 1Н), 2.62-2.41 (т, 2Н), 2.18 (8, 4Н), 1.90-1.68 (т, 3Н), 1.68-1.33 (т, 3Н), 0.93-0.86 (т, 4Н).
Пример 17. (2К^)-И-(^)-9-Хлор-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-3-(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 17 получали из промежуточного соединения В-14 и промежуточного соединения δ-2 в соответствии с общими способами, описанными выше. Это твердое вещество очищали с помощью препаративной δРС (Вегдег δРС МОП, АЭ-Н 250 х 30 мм ГО, 5 см, 75/25 СО2ЛРА, 150 мл/мин) с получением примера 17. ВЭЖХ: КТ = 11.04 мин (Η2О/СΗзСN с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6х150 мм, градиент =15
- 53 027281 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 605.3 [М+Н+]; 'II ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с1..) δ 10.45 (8,
1Н), 9.45 (й, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.84 (йй, 1= 5.9, 3.3 Гц, 1Н), 7.62 (Ьг. 8., 1Н), 7.41 (8, 1Н), 7.38-7.34 (т, 2Н),
7.33-7.26 (т, 3Н), 7.03 (8, 1Н), 5.21 (й, 1= 6.8 Гц, 1Н), 2.79-2.70 (т, 1Н), 2.69-2.59 (т, 1Н), 2.46-2.38 (т,
1Н), 2.34 (8, 3Н), 2.31-2.19 (т, 2Н), 2.18-2.07 (т, 1Н), 1.65-1.53 (т, 3Н), 1.49-1.41 (т, 1Н), 1.39-1.29 (т,
2Н).
Пример 18. (2К,38)-^((38)-9-Метил-2-оксо-5-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 18 получали из промежуточного соединения В-15 и промежуточного соединения 8-2 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров с помощью препаративной 8РС (оборудование: Вегдег 8РС МОП, колонка: Кед18 \Уе1к-О К,К 25х3 см, 5 мм; подвижная фаза: 90/10 СО2/МеОН, скорость потока: 85 мл/мин; детектирование при 220 нм) получали пример 18. ВЭЖХ: КТ = 9.678 мин (Н2Ο/СНзСN с ТРА, 8ипЛге С18 3.5 мкм, 3.0x150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 639.4 [М+Н+]; 'ΐ I ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 8.01 (8, 1Н), 7.83 (й, 1= 7.7 Гц, 1Н),7.77(й, 1=7.7Гц, 1Н), 7.68-7.60 (т, 1Н), 7.57 (й, 1= 7.0 Гц, 1Н), 7.28-7.17 (т, 2Н), 5.40 (8, 1Н), 2.79 (1й, 1= 10.5, 4.0 Гц, 1Н), 2.62-2.45 (т, 5Н), 2.35-2.18 (т, 2Н), 2.16-2.03 (т, 1Н), 1.91-1.70 (т, 3Н), 1.69-1.48 (т, 3Н).
Пример 19. (2К,38)-^((38)-9-(Циклопропилокси)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3 -ил) -2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 19 получали из промежуточного соединения В-13 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров (Вегдег 8РС МОП, СЫга1 А8-Н 25x3 см ГО, 5 мкм, 80/20 СО2/МеОН, 85 мл/мин, детектирование при 220 нм) получали пример 19. ВЭЖХ: КТ = 14.967 мин (Н2Ο/СНзСN с ТРА, 8ипЛге С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 599.1 [М+Н+]; 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.61 (йй, 1 = 8.1, 1.3 Гц, 1Н), 7.59-7.54 (т, 2Н), 7.54-7.47 (т, 1Н), 7.47-7.37 (т, 2Н), 7.25 (ΐ, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 6.95 (йй, 1 = 7.9, 1.1 Гц, 1Н), 5.41 (8, 1Н), 4.00 (ΐ, 1 = 4.4 Гц, 1Н), 2.82 (й, 1 = 4.0 Гц, 1Н), 2.61 (й, 1 = 3.7 Гц, 1Н), 2.552.38 (т, 1Н), 2.36-2.11 (т, 3Н), 2.07-1.70 (т, 4Н), 0.91 (й, 1 = 4.4 Гц, 4Н).
Пример 20. (2К,38)-^((38)-9-Метил-2-оксо-5-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3 -ил) -2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 20 получали из промежуточного соединения В-15 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров с помощью препаративной 8РС (оборудование: Вегдег 8РС МОП, колонка: РНЕNΟМЕNЕX® Μιχ Се11и1о8е 2 25x3 см, 5 мкм; подвижная фаза: 92/8 СО2/МеОН, скорость потока: 85 мл/мин; детектирование при 220 нм) получали пример 20. ВЭЖХ: КТ = 9.483 мин (Н2Ο/СНзСN с ТРА, 8ипЛге С18 3.5 мкм, 3.0x150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 625.1 [М+Н+]; 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.97 (8, 1Н), 7.81 (йй, 1= 13.1, 7.8 Гц, 2Н), 7.67-7.60 (т, 1Н), 7.57 (йй, 1= 6.8, 1.3 Гц, 1Н), 5.43 (8, 1Н), 2.83 (1Д 1= 10.5, 4.0 Гц, 1Н), 2.61 (Й, 1= 10.3, 3.5 Гц, 1Н), 2.57-2.46 (т, 4Н), 2.32-2.12 (т, 3Н), 1.98-1.74 (т, 4Н).
Пример 21. (2К,38)-^((38)-9-Хлор-5-(2-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
- 54 027281
Пример 21 получали из промежуточного соединения В-16 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Целевой стереоизомер собирали как второй пик в порядке элюирования, используя 8РС (оборудование: Вегдег 8РС МОП, колонка: СЫга1 ОЭ-Н 25х3 см, 5 мм; подвижная фаза: 85/15 СО2/МеОН, скорость потока: 85 мл/мин; детектирование при 220 нм), с получением примера 21. ВЭЖХ: КТ = 11.11 мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6х150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 591[М+Н+]; ’Н ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 7.73 (66, 1= 8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.40-7.32 (т, 1Н), 7.29-7.21 (т, 3Н), 7.18 (ΐ, 1 = 7.9 Гц, 1Н), 7.08 (66, 1= 7.9, 1.5 Гц, 1Н), 5.45 (5, 1Н), 2.79 (16, 1= 10.5, 4.0 Гц, 1Н), 2.59 (16, 1= 10.4, 3.9 Гц, 1Н), 2.51-2.38 (т, 1Н), 2.30-2.08 (т, 3Н), 2.04 (5, 3Н), 1.94-1.67 (т, 4Н).
Пример 22. (2К,38)-М-((38)-5-(4-Фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 22 получали из промежуточного соединения В-17 и Промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров с помощью препаративной 8РС (оборудование: Вегдег 8РС МОП, колонка: СЫга1 Ю 25х3 см, 5 мкм; подвижная фаза: 92/8 СО2/МеОН, скорость потока: 85 мл/мин; детектирование при 220 нм) получали пример 22. ВЭЖХ: КТ = 9.016 мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 3.0х150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 575.1 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7.69-7.60 (т, 2Н), 7.53 (66, 1= 5.8,
2.5 Гц, 1Н), 7.24-7.18 (т, 2Н), 7.17-7.09 (т, 2Н), 5.36 (5, 1Н), 2.80 (16, 1= 10.4, 4.1 Гц, 1Н), 2.58 (16, 1 = 10.5,
3.6 Гц, 1Н), 2.53-2.43 (т, 4Н), 2.31-2.11 (т, 3Н), 1.95-1.73 (т, 4Н).
Пример 23. (2К,38)-М-((38)-9-Метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 23 получали из промежуточного соединения В-4 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. ВЭЖХ: КТ = 7.843 мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6х150 мм, градиент =15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 557.4 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7.63-7.57 (т, 1Н), 7.56-7.47 (т, 1Н), 7.46-7.37 (т, 1Н), 7.25-7.18 (т, 1Н), 5.39 (5, 1Н), 2.82 (16, 1= 10.5, 4.0 Гц, 1Н), 2.61 (16, 1= 10.5, 3.5 Гц, 1Н), 2.56-2.40 (т, 4Н), 2.36-2.07 (т, 3Н), 1.99-1.70 (т, 4Н).
Пример 24. (2К,38)-М-((38)-9-Циклопропил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 24 получали из промежуточного соединения В-28 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Это твердое вещество очищали с помощью препаративной 8РС (Вегдег 8РС МОП, СЫга1 ГО 250х30 мм ГО, 5 мкм, 85/15 СО2/МеОН, 85 мл/мин) с получением примера 24. ВЭЖХ: КТ = 11.56 мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6х150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 583.2 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ 10.28 (5, 1Н), 9.45 (6, 1= 7.3 Гц, 1Н), 7.65 (Ьг. 5., 1Н), 7.56-7.49 (т, 3Н), 7.47-7.40 (т, 2Н), 7.28 (66, 1 = 7.7, 1.3 Гц, 1Н), 7.20 (1, 1= 7.7 Гц, 1Н), 7.15-7.08 (т, 2Н), 5.24 (6, 1= 7.3 Гц, 1Н), 2.81 (16, 1 = 9.8, 5.1 Гц, 1Н), 2.54 (Ьг. 5., 1Н), 2.31-2.07 (т, 4Н), 1.78-1.53 (т, 5Н), 1.11-0.96 (т, 2Н), 0.84-0.76 (т, 1Н), 0.71-0.62 (т, 1Н).
Пример 25. (2К,38)-Н-((38)-9-Хлор-5-(3-циклопропилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3 -ил) -2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
- 55 027281
Пример 25 получали из промежуточного соединения В-18 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Разделением диастереомеров (оборудование: Вегдег 8РС МОП, СЫга1 Ю 25 ж 3 см ГО, 5 мкм, 90/10 СО2/МеОН, 85 мл/мин, детектирование при 220 нм) получали Пример 25. ВЭЖХ: КТ = 8.81 мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, дю^ мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 25д нм); М8(Е8): т/ζ = 617.0 [М+Н+]; 1Н ЯМР (д00 МГц, метанол-бд) δ 7.88-7.70 (т, 1Н), 745-7.11 (т, 6Н), 546-5.31 (т, 1Н), 2.82 (1б, 1 = 104, д.1 Гц, 1Н), 2.69-240 (т, 2Н),
2.36-2.06 (т, 3Н), 2.00-1.58 (т, 5Н), 1.06-0.9д (т, 2Н), 0.80-0.62 (т, 2Н).
Пример 26. (2К,38)-Ы-((38)-5-(3-Хлорфенил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин3 -ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 26 получали из промежуточного соединения В-19 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Твердое вещество очищали с помощью препаративной 8РС (оборудование: Вегдег 8РС МОП, А8-Н 250x30 мм ГО. 5 мкм, 82/18 СО2/МеОН, 85 мл/мин) с получением Примера 26. ВЭЖХ: КТ = 9.32 мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, Д.6x150 мм, градиент =15 мин, длина волны = 220 и 25д нм); М8(Е8): т/ζ = 607 [М+Н+]; 1Н ЯМР (д00 МГц, метанолбд) δ 10.13 (5, 1Н), 9.51 (б, 1= 7.3 Гц, 1Н), 7.68-7.59 (т, 3Н), 7.52-745 (т, 1Н), 742-7.32 (т, 2Н), 7.30-7.2д (т, 1Н), 7.13 (5, 1Н), 6.92 (бб, 1= 7.9, 1.1 Гц, 1Н), 5.25 (б, 1= 7.3 Гц, 1Н), 3.9д (5, 3Н), 2.85-2.75 (т, 1Н), 2.63-2.5д (т, 1Н), 2.31-2.09 (т, дН), 1.75-1.52 (т, дН).
Пример 27. (2К,38)-Н-((38)-5-(д-Хлорфенил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин3 -ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 27 получали из промежуточного соединения В-20 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Твердое вещество очищали с помощью препаративной 8РС (оборудование: Вегдег 8РС МОП, А8-Н 250 ж 30 мм ГО, 5 мкм, 82/18 СО2/МеОН, 85 мл/мин) с получением примера 27. ВЭЖХ: КТ = 9.дд мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, Д.6x150 мм, градиент =15 мин, длина волны = 220 и 25д нм); М8(Е8): т/ζ = 607 [М+Н+]; 1Н ЯМР (д00 МГц, ЭМ8Об6) δ 10.12 (5, 1Н), 9.51 (б, 1= 7.3 Гц, 1Н), 7.66 (Ъг. 5., 1Н), 7.58-7.50 (т, дН), 7.36-7.31 (т, 1Н), 7.30-7.22 (т, 1Н), 7.1д (5, 1Н), 6.90 (бб, 1= 7.8, 1.2 Гц, 1Н), 5.2д (б, 1= 7.3 Гц, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 2.82-2.7д (т, 1Н), 2.6д-2.55 (т, 1Н), 2.30-2.08 (т, дН), 1.76-1.51 (т, дН).
Пример 28. (2К,38)-Ы-((38)-9-Хлор-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-3ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 28 получали из промежуточного соединения В-1д и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Твердое вещество очищали с помощью препаративной 8РС (оборудование: Вегдег 8РС МОП, ЮН 250x30 мм ГО. 5 мкм, 92/8 СО2/МеОН, 85 мл/мин) с получением Примера 28. ВЭЖХ: КТ = 9.36 мин (Н2О/СН3СЫ с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, Д.6x150 мм, градиент =15 мин, длина волны = 220 и 25д нм); М8(Е8): т/ζ = 591 [М+Н+]; 1Н ЯМР (д00 МГц, ЭМ8Об6) δ 1048 (Ъг. 5., 1Н), 940 (Ъг. 5., 1Н), 7.87-7.60 (т, 2Н), 747-7.0д (т, 5Н), 5.15 (Ъг. 5., 1Н), д.15 (бб, 1= 5.7, 3.3 Гц, 1Н), 2.81 (1б, 1= 9.9, д.8 Гц, 1Н), 240-2.02 (т, 5Н), 1.83-1.53 (т, дН), 145-1.18 (т, 3Н), 0.98-0.79 (т, 2Н).
Пример 29. (2К,38)-Ы-((38)-5-(3-Метилфенил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин3 -ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
- 56 027281
Пример 29 получали из промежуточного соединения В-21 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка: \Уа1ег5 ΧΒπά^ С18, 19x250 мм, 5-мкм частицы; колонка Οικ-πά: \Уа1ег5 ΧΒήά^ С18, 19 х 10 мм, 5-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В:95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 15-100% В на протяжении 25 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали путем центробежного выпаривания. Вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка: \Уа1ег5 ΧΒπά^ С18, 19 х 250 мм, 5-мкм частицы; колонка ОиаМ: \Уа1ег5 ΧΒπά^; С18, 19x10 мм, 5-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В:95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 20-55% В на протяжении 40 мин, затем 15-минутное удерживание при 55% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали путем центробежного выпаривания. Вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка: \Уа1ег5 ΧΒπά^ С18, 19x100 мм, 5-мкм частицы; колонка ОиаМ: \Уа1ег5 ΧΒήά^ С18, 19x10 мм, 5-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В:95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 5-100% В на протяжении 10 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали путем центробежного выпаривания с получением Примера 29. ВЭЖХ: КТ = 2.38 мин (Н2О/СНзСN с ТРА, 8ИРЕЬСО® Л5сепИ5 Е.\рге55 С18, 4.6x50 мм, 2.7 мкм, градиент = 4 мин, длина волны = 220 нм); М8(Е8): т/ζ = 586 [М+Н+]; 'II ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10.12 (Ьг. 5., 1Н), 9.53 (ά, 1= 7.4 Гц, 1Н), 7.69 (ά, 1= 1.5 Гц, 1Н), 7.43-7.10 (т, 7Н), 6.87 (άά, 1= 7.9, 1.0 Гц, 1Н), 5.24 (ά, 1= 7.4 Гц, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 2.80 (ΐά, 1= 10.0,
4.7 Гц, 1Н), 2.63-2.54 (т, 1Н), 2.33 (5, 3Н), 2.30-2.09 (т, 3Н), 1.78-1.53 (т, 4Н).
Пример 30. (2К,38)-^((38)-5-(4-(Гидроксиметил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин3-ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 30 получали из промежуточного соединения В-5 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Твердое вещество очищали с помощью препаративной 8РС (оборудование: Вегдег 8РС МОП, Ευχ Се11и1о5е-2 250x30 мм ГО, 5 мкм, 85/15 СО2/МеОН, 85 мл/мин) с получением примера 30. ВЭЖХ: КТ = 6.91 мин (Н2Ο/СНзСN с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент =15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 573 [М+Н+]; 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ 10.84 (5, 1Н), 9.49 (ά, 1= 7.3 Гц, 1Н), 7.70-7.60 (т, 2Н), 7.51-7.43 (т, 2Н), 7.42-7.36 (т, 2Н), 7.36-7.29 (т, 2Н), 7.29-7.22 (т, 1Н), 7.14 (Ьг. 5., 1Н), 5.30 (ΐ, 1= 5.7 Гц, 1Н), 5.25 (ά, 1= 7.5 Гц, 1Н), 4.57 (ά, 1= 5.7 Гц, 2Н), 2.88-2.73 (т, 1Н), 2.64-2.54 (т, 2Н), 2.31-2.00 (т, 3Н), 1.85-1.43 (т, 4Н).
Пример 31. (2К,38)-^((38)-5-(2-Метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3 -трифторпропил)сукцинамид
Пример 31 получали из промежуточного соединения В-29 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Твердое вещество очищали с помощью препаративной 8РС (оборудование: Вегдег 8РС МОП, Ευχ Се11и1о5е-2 250x30 мм ГО, 5 мкм, 90/10 СО2/МеОН, 85 мл/мин) с получением примера 31. ВЭЖХ: КТ = 8.68 мин (Н2Ο/СНзСN с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент =15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 557 [М+Н+]; 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ 10.94 (Ьг. 5., 1Н), 9.47 (ά, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.69-7.55 (т, 2Н), 7.41-7.21 (т, 4Н), 7.20-7.11 (т, 3Н), 7.05 (άά, 1=7.9, 1.3 Гц, 1Н), 5.29 (ά, 1= 7.5 Гц, 1Н), 2.78 (ΐά, 1= 10.0, 4.7 Гц, 1Н), 2.31-2.07 (т, 3Н), 2.02-1.94 (т, 3Н), 1.76-1.51 (т, 4Н).
Пример 32. (2К,38)-^((38)-5-(3-Метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3 -трифторпропил)сукцинамид
- 57 027281
Пример 32 получали из промежуточного соединения В-22 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Это твердое вещество очищали с помощью препаративной 8РС (оборудование: Вегдег 8РС МОП, ΡНЕNОΜЕNЕX® Ьих Се11и1о5е-2 250 х 30 мм Ю, 5 мкм, 90/10 СО2/МеОН, 85 мл/мин) с получением примера 32. ВЭЖХ: КТ = 9.35 мин (Н2О/СНзСN с ТРА, 8ипПге С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 557 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 10.84 (5, 1Н), 9.50 (й, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 7.69-7.61 (т, 2Н), 7.40-7.18 (т, 7Н), 7.14 (Ъг. 5., 1Н), 5.26 (й, 1= 7.3 Гц, 1Н), 2.87-2.75 (т, 1Н), 2.55 (й, 1= 2.0 Гц, 2Н), 2.33 (5, 3Н), 2.302.06 (т, 3Н), 1.80-1.50 (т, 4Н).
Пример 33. (2К,38)-^((38)-9-Метокси-2-оксо-5-(5-(трифторметил)-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1Н1,4-бензодиазепин-3 -ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 33 получали из промежуточного соединения В-24 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. После разделения диастереомеров (оборудование: Вегдег 8РС МОП, А8-Н 250 х 46 мм Ю, 5 мкм, 80/20 СО2/МеОН, 85 мл/мин) получали пример 33. ВЭЖХ: КТ = 9.364 мин (Н2О/СНзСN с ТРА, 8ипЛге С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 642 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ ррт 10.19 (1 Н, 5), 9.58 (1 Н, й, 1= 7.5 Гц), 8.98 (1 Н, й, 1= 0.9 Гц), 8.40 (1 Н, йй, 1= 8.4, 2.0 Гц), 8.15 (1 Н, й, 1= 8.4 Гц), 7.65 (1 Н, Ъг. 5.), 7.30 (1 Н, йй, 1= 8.4, 1.1 Гц), 7.20 (1 Н, ΐ, 1= 8.0 Гц), 7.14 (1 Н, Ъг. 5.), 6.93 (1 Н, йй, 1= 7.9, 1.1 Гц), 5.35 (1 Н, й, 1= 7.3 Гц), 3.92 (3 Н, 5), 2.74-2.85 (1 Н, т), 2.55-2.65 (1 Н, т), 2.05-2.31 (4 Н, т), 1.47-1.77 (4 Н, т).
Пример 34. (2К,38)-^((38)-5-(5-Хлор-2-пиридинил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3 -ил) -2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид
Пример 34 получали из промежуточного соединения В-26 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Это твердое вещество очищали с помощью препаративной 8РС (оборудование: Вегдег 8РС МОП, А8-Н 250x46 мм Ю, 5 мкм, 75/25 СО2/МеОН, 85 мл/мин) с получением примера 34. ВЭЖХ: КТ = 8.43 мин (Н2О/СНзСN с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент =15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 587 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8Ой6) δ 10.14 (5, 1Н), 9.55 (й, 1= 7.5 Гц, 1Н), 8.68-8.58 (т, 1Н), 8.11 (йй, 1= 8.5, 2.5 Гц, 1Н), 7.99 (й, 1= 8.6 Гц, 1Н), 7.66 (Ъг. 5., 1Н), 7.33-7.26 (т, 1Н), 7.21 (ΐ, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.14 (Ъг. 5., 1Н), 6.93 (йй, 1 = 7.9, 1.1 Гц, 1Н),
5.30 (й, 1= 7.3 Гц, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 2.84-2.72 (т, 1Н), 2.65-2.56 (т, 1Н), 2.31-2.04 (т, 3Н), 1.76-1.47 (т, 4Н).
Пример 35. (2К,38)-^((38)-5-(4-Метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)2,3-бис(3,3,3 -трифторпропил)сукцинамид
Пример 35 получали из промежуточного соединения В-25 и промежуточного соединения 8-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Диастереомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (СШКАЬРАК® АЪ 5 см ж 50 см 10 мкм изократический 30% ζ-пропанол: гептан 100 мл/мин) с получением Примера 35. ВЭЖХ: КТ = 8.68 мин (Н2О/СНзСN с ТРА, 8ипЛге С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент =15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 573 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8Ой6) δ 10.81 (й, 1= 6.6 Гц, 1Н), 9.48 (й, 1= 5.5 Гц, 1Н), 7.64 (ΐ, 1= 6.4 Гц, 1Н), 7.46 (йй, 1= 8.7, 4.1 Гц, 2Н), 7.39-7.22 (т, 3Н), 7.00 (йй, 1= 8.8, 3.3 Гц, 2Н), 5.22 (йй, 1= 9.4, 7.6 Гц, 1Н), 3.82 (5, 3Н), 2.97-2.84 (т, 1Н),
2.37-2.08 (т, 4Н), 1.85-1.55 (т, 4Н), 1.43-1.32 (т, 3Н).
Пример 36. (2К,38)-^((38)-5-(4-Метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)су кцинамид
- 58 027281
Пример 36 получали из промежуточного соединения В-23 и промежуточного соединения δ-1 в соответствии с общими способами, описанными выше. Диастереомеры разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (СΗIΚΑ^ΡΑΚ® АО 5 см ж 50 см 10 мкм изократический 20% ζ-пропанол:гептан 100 мл/мин) с получением Примера 36. ВЭЖХ: ΚΤ = 9.32 мин (Η2Ο/СΗзСN с ТРА, διιηΠίΌ С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); Μδ(Εδ): т/ζ = 557 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10.80 (5, 1Η), 9.46 (ά, ί= 7.5 Гц, 1Η), 7.70-7.57 (т, 2Н), 7.39 (ά, ί= 8.1 Гц, 2Н), 7.35-7.19 (т, 5Η), 7.12 (5, 1Η), 5.23 (ά, ί= 7.3 Гц, 1Η), 2.84-2.74 (т, 1Η), 2.36 (5, 3Н), 2.27-2.07 (т, 3Η), 1.77-1.52 (т, 5Η).
Пример 37. (2Κ,3δ)-N-((3δ)-5-(3-Фτорфенил)-9-(гидроксимеτил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Η-1,4-бензодиазепин-3 -ил) -2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид но.
Промежуточное соединение 37А. Ы-Метокси-Ы,3-диметил-2-нитробензамид
Ме ОМе (37А)
К суспензии 3-метил-2-нитробензойной кислоты (5 г, 27.6 ммоль) в ΩΟΜ (50 мл) добавляли оксалилхлорид (4.83 мл, 55.2 ммоль) с последующим добавлением 2 капель ΌΜΕ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и затем концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с ^СΜ/толуолом с получением белого твердого вещества, которое высушивали под высоким вакуумом на протяжении ночи. К смеси Ы,О-диметилгидроксиламина, Η0 (5.38 г, 55.2 ммоль) и ΤΕΑ (11.54 мл, 83 ммоль) в ЭСМ (80 мл) при 0°С медленно добавляли раствор полученного выше хлорангидрида в ΌΟΜ (20 мл). Реакцию перемешивали в течение 30 мин и затем быстро охлаждали водой и экстрагировали ЭСМ. Органический слой разделяли, промывали 1н. ΗΟ, насыщенным NаΗСΟз и рассолом и затем высушивали и концентрировали с получением Промежуточного соединения 37А (6.05 г, 98%). ВЭЖХ: ΚΤ =
1.27 мин ^ΗΚΟΜΟΟΤΗ® δрееάΚΟ^ колонка 4.6x50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 мин, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.52-7.45 (т, 1Η), 7.42-7.35 (т, 2Н), 3.48 (Ьг. 5., 3Н), 3.33 (5, 3Н), 2.51 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 37В. 3-(Бромметил)-Ы-метокси-Ы-метил-2-нитробензамид Вг,
Ме ОМе (37В)
Смесь промежуточного соединения 37А (5.5 г, 24.53 ммоль), NΒδ (5.24 г, 29.4 ммоль) и пероксида бензоила (0.594 г, 2.453 ммоль) в СС14 (80 мл) продували азотом и затем нагревали до 80°С в течение 4.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем быстро охлаждали водой. Смесь экстрагировали ΩΕΜ, и объединенные экстракты промывали насыщенным NаΗСΟз и рассолом и затем высушивали (№2δΟ4), фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (δίΟ2, колонка 80 г, ΕΐΟΑс/гексан = 0-100%) с получением промежуточного соединения 37В.
Промежуточное соединение 37С. 3-(Гидроксиметил)-Ы-метокси-Ы-метил-2-нитробензамид но.
Ме ОМе (37С)
Смесь промежуточного соединения 37В (3.7 г, 4.88 ммоль) и карбоната кальция (2.93 г, 29.3 ммоль) в диоксане (25 мл)/воде (25 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат экстрагировали ΕΐΟΑс. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали
- 59 027281 (Мд§О4), фильтровали и концентрировали досуха. Сырой остаток очищали с помощью флэшхроматографии (§Ю2, колонка 80 г, ЕЮАс/гексан = 20-100%) с получением Промежуточного соединения
37С (1.079 г, 78%). ВЭЖХ: КТ = 0.75 мин (СНКОМОЫТН® §реес1КО1) колонка 4.6x50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 минут, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), М§(Е§):
т/ζ = 241.0 [М+Н+].
Промежуточное соединение 37Ό. 3-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-метокси-Ы-метил-2нитробензамид
К раствору промежуточного соединения 37С (1.079 г, 4.49 ммоль) и ТВОМ§-С1 (1.016 г, 6.74 ммоль) в ОМР (4 мл) добавляли имидазол (0.612 г, 8.98 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали 10% ЫС1 и рассолом, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (§Ю2, колонка 40 г, ЕЮАс/гексан = 0-30%) с получением Промежуточного соединения 37Ό (1.25 г, 79%). ВЭЖХ: КТ = 3.05 мин (СНКОМОЫТН® §реебКОЭ колонка 4.6x50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 мин, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), М§(Е§): т/ζ = 355.0 [М+Н+]. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.90 (б, 1= 7.7 Гц, 1Н), 7.70 - 7.62 (т, 1Н), 7.47 (б, 1= 7.7 Гц, 1Н), 4.98 (5, 2Н), 3.46 (Ьг. 5., 3Н), 3.36 (Ьг. 5., 3Н), 0.98 (5, 9Н), 0.15 (5, 6Н).
Промежуточное соединение 37Е. 2-Амино-3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-метокси-Ыметилбензамид
Смесь промежуточного соединения 37Ό (1.25 г, 3.53 ммоль) и 10% Рб/С (200 мг, 0.188 ммоль) в ЕЮАс (50 мл) продували водородом. Смесь затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 1.5 ч. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (§Ю2, колонка 24 г, ЕЮАс/гексан = 0-40%) с получением промежуточного соединения 37Е (939 мг, 82%). ВЭЖХ: КТ = 2.986 мин (СНКОМОЫТН® §реес1КО1) колонка 4.6x50 мм, 1090% водный метанол на протяжении 4 мин, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), М§(Е§): т/ζ = 325.2 [М+Н+]; !Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.32 (бб, 1= 7.7, 1.5 Гц, 1Н), 7.11 (бб, 1= 7.5, 1.5 Гц, 1Н), 6.68 - 6.62 (т, 1Н), 5.21 (Ьг. 5., 2Н), 4.71 (5, 2Н), 3.61 (5, 3Н), 3.36 (5, 3Н), 0.92 (5, 9Н), 0.09 (5, 6Н).
Промежуточное соединение 37Р. (2-Амино-3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил)(3фторфенил)метанон
К раствору 1-фтор-3-иодобензола (0.782 мл, 6.66 ммоль) в ТНР (6 мл) при -78°С добавляли пВиЫ (2.5 М в гексане, 2.66 мл, 6.66 ммоль) по каплям. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Затем добавляли по каплям раствор промежуточного соединения 37Е (540 мг, 1.664 ммоль) в ТНР (2.5 мл). Смесь затем перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Полученную в результате смесь выливали в лед с НС1 (7.49 мл, 7.49 ммоль) и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали рассолом, высушивали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью флэшхроматографии (§Ю2, колонка 12 г, ЕЮАс/гексан = 0-15%) с получением Промежуточного соединения 37Р (271 мг, 45%) ВЭЖХ: КТ = 3.70 мин (СНКОМОЫТН® §реес1КО1) колонка 4.6x50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 минут, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), М§(Е§):
- 60 027281 т/ζ = 360.4 [М+Н+]; !Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) а 7.49-7.33 (т, 4Η), 7.27 - 7.20 (т, 2Η), 6.84 (Ьг. 5.,
2Η), 6.57 (ί, 1= 7.6 Гц, 1Η), 4.77 (5, 2Η), 0.95 (5, 9Η), 0.13 (5, 6Η).
Промежуточное соединение 370. (Бензил (9-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-(3-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-Ш-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамат
К раствору 2-(Ш-бензо[(а][1,2,3]триазол-1-ил)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)уксусной кислоты (608 мг, 1.864 ммоль) в ТЫР (7 мл), охлажденному до 0°С, добавляли оксалилхлорид (0.157 мл, 1.789 ммоль) с последующим добавлением БМР (0.02 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1.5 ч. Затем медленно добавляли раствор промежуточного соединения 37Р (268 мг, 0.745 ммоль) и 4-метилморфолин (0.246 мл, 2.236 ммоль) в ΤΗΡ (3 мл). После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Далее добавляли 7н. аммиак в МеОН (4 мл, 28.0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Полученную в результате смесь концентрировали, и остаток обрабатывали ЕЮАс и водой. Органический слой разделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали 1н. ΝαΟΗ, насыщенным Ν;·ιΗΕΌ3, и рассолом, и затем высушивали над М§8Ο4, фильтровали и концентрировали. Остаток затем растворяли в уксусной кислоте (1.5 мл, 26.2 ммоль), и обрабатывали ацетатом аммония (287 мг, 3.73 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали водой, насыщенным Ν;·ιΗΕΌ3, и рассолом, и затем высушивали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (8ίΟ2, колонка 12 г, ЕЮАс/гексан = 0-40%) с получением промежуточного соединения 370 (256 мг, 63%). ВЭЖХ: КТ = 3.61 мин (СΗКΟМΟ^IΤΗ® 8реес1КС)1) колонка 4.6х50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 мин, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), М8(Е8): т/ζ = 548.5 [М+Н+].
Промежуточное соединение 37Н. 3-Амино-5-(3-фторфенил)-9-(гидроксиметил)-Ш-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-он
Смесь промежуточного соединения 370 (255 мг, 0.466 ммоль) в 33% ΗΒγ в НОАс (1149 мкл, 6.98 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли простой эфир, и полученный в результате твердый осадок собирали фильтрованием и прополаскивали простым эфиром. Твердое вещество растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли 1<3СЮ3, (1.3 г). Смесь перемешивали в течение 40 мин и затем фильтровали и концентрировали досуха с получением Промежуточного соединения 37Н (133 мг). ВЭЖХ: КТ = 1.102 мин (СΗКΟМΟ^IΤΗ® 8рееаКΟ^ колонка 4.6х50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 мин, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), М8(Е8): т/ζ = 300.2 [М+Н+].
Промежуточное соединение 37Σ. (28,3К)-трет-Бутил 6,6,6-трифтор-3-((5-(3-фторфенил)-9(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо [е] [ 1,4]диазепин-3 -ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил) гексаноат
К раствору промежуточного соединения 37Н (130 мг, 0.434 ммоль), промежуточного соединения 81 (159 мг, 0.434 ммоль) и ТВТИ (167 мг, 0.521 ммоль) в БМР (1.5 мл) добавляли ТЕА (0.133 мл, 0.956 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Воду добавляли, и твердое вещество собирали фильтрованием, прополаскивали водой и высушивали. Полученное в результате твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (8ίΟ2, колонка 12 г, ЕЮАс/гексан = 0-80%) с получением Промежуточного соединения 371 (66 мг, 23%). ВЭЖХ: КТ = 3.27 мин (СΗКΟМΟ^IΤΗ® 8рееаКΟ^ колонка 4.6х50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 мин, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), М8(Е8): т/ζ = 648.3 [М+Н+].
- 61 027281
Промежуточное соединение 371. (28,3К)-6,6,6-Трифтор-3-((5-(3-фторфенил)-9-(гидроксиметил)-2оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил) капроновая кислота
К раствору промежуточного соединения 37Σ (65 мг, 0.100 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли ТРА (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (водный МеОН, содержащий 0.1% ТРА). Целевые фракции объединяли и концентрировали досуха с получением Промежуточного соединения 371 (30 мг, 51%). ВЭЖХ: КТ = 2.680 мин (СНКОМОЫТН® 8рееάКО^ колонка 4.6х50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 мин, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), М8(Е8): т/ζ = 592.3 [М+Н+].
Пример 37. К смеси промежуточного соединения 371 (30 мг, 0.051 ммоль), ЕЭС (34.0 мг, 0.178 ммоль) и НОВТ (27.2 мг, 0.178 ммоль) в ТНР (2 мл) добавляли 2М аммиака ά РА (0.507 мл, 1.014 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем концентрировали. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным NаНСОз и рассолом, и затем высушивали (Мд8О4) и концентрировали с получением 30 мг сырого вещества в виде смеси двух диастереомеров. Диастереомеры разделяли с помощью хиральной 8РС (Вегдег 8РС МОП, СШга1 ГО 25х3 см ГО, 5 мкм, 85/15 СО2/МеОН, 85 мл/мин, детектирование при 220 нм) с получением примера 37 (10 мг, 35%). ВЭЖХ: КТ = 7.44 мин (Н2О/СНзСN с ТРА, ХЬЮзе РЬепу1 3.5 мкм, 4.6х150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 591.2 [М+Н+]; !Н ЯМР (400 МГц, метанолЦ4) δ 7.68-7.62 (т, 1Н), 7.46-7.39 (т, 1Н), 7.38-7.20 (т, 5Н), 5.43 (5, 1Н), 4.94 - 4.88 (т, 1Н), 4.80-4.73 (т, 1Н), 2.80 (ΐά, 1= 10.3, 4.0 Гц, 1Н), 2.59 (ΐά, 1= 10.5, 3.7 Гц, 1Н), 2.54 - 2.39 (т, 1Н), 2.31-2.10 (т, 3Н), 1.96-1.70 (т, 4Н).
Пример 38. ((38)-3-(((2К,38)-3-Карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)5 -(3 -фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н- 1,4-бензодиазепин-1 -ил)метил Ь-валинат
Промежуточное соединение 38А. (8)-Хлорметил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноат и
оХЛ , О^Ме
I А ДМе А.. О Ме Ме Ме (38А)
К энергично перемешиваемой смеси (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановой кислоты (4 г, 18.41 ммоль), тетрабутиламмония гидросульфата (1.25 г, 3.68 ммоль) и №2СО3 (9.76 г, 92 ммоль) в ЭСМ 80 (мл) и воде (80 мл), охлажденной на бане лед/вода, медленно добавляли хлорметилхлорсульфат (3.8 мл, 36.8 ммоль) на протяжении 4 мин. После перемешивания на бане лед/вода в течение 30 мин охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ. Водный слой снова экстрагировали ЭСМ, и объединенные органические слои высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 38А (5.45 г).
Промежуточное соединение 38В. (8)-((8)-3-((2К,38)-3-Карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексанамидо)-5-(3 -фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо [е] [ 1,4]диазепин-1 -ил)метил
- 62 027281
К перемешанной смеси примера 1 (400 мг, 0.696 ммоль) и К2СО3 (289 мг, 2.089 ммоль) в ОМР (4 мл) медленно добавляли промежуточное соединение 38А (555 мг, 2.089 ммоль) в ОМР (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 22 ч, реакционную смесь разбавляли Ε!ОАс и 3 раза промывали 10% водным раствором ЫС1. Органический слой высушивали над МдδО4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (Те^упе Ιδί'.Ό СотЫР1а8Ь, от 20 до 70% растворителя А/В = гексан/ацетон, ΚΕ^IδΕΡ® δΏ2 120 г, детектирование при 254 нм и контроль при 220 нм) с получением Промежуточного соединения 38В (213.3 мг, 38.1%). ВЭЖХ: КТ = 3.428 мин (СНКОМОЫТН® δрееάΚО^ колонка 4.6х50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 минут, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), Мδ(Εδ): т/ζ = 804.5 [М+Н+].
Пример 38. К перемешанной смеси промежуточного соединения 38В (213.3 мг, 0.265 ммоль) в ОСМ (6 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (0.663 мл, 2.65 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1.5 ч реакционную смесь концентрировали, и сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ΥМС С18, 30х100, 10-90% водный метанол на протяжении 12 мин, содержащий 0.1% ТРА, 30 мл/мин, детектирование и контроль при 220 нм). Фракции, содержащие продукт, объединяли и затем концентрировали путем лиофилизации с получением примера 38 (154 мг, 70.3%) в виде ТРА соли. ВЭЖХ: КТ = 10.854 мин (Η2О/СΗзСN с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6х150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); Мδ(Εδ): т/ζ = 704.6[М+Н+]; Ή ЯМР (500 МГц, ^МδО-ά6) δ 9.46 (ά, 1= 6.7 Гц, 1Н), 8.14 (Ьг. 8., 3Н), 7.72-7.62 (т, 2Н), 7.57-7.50 (т, 1Н), 7.47-7.37 (т, 4Н), 7.27 (ά, 1= 7.8 Гц, 1Н), 7.13 (8, 1Н), 6.15 (ά, 1= 10.3 Гц, 1Н), 5.50 (ά, 1= 10.3 Гц, 1Н), 5.38 (ά,Ι = 6.7 Гц, 1Н), 2.83 (!ά, 1= 10.2, 4.3 Гц, 1Н), 2.45 (8, 4Н), 2.29-2.18 (т, 1Н), 2.17-2.06 (т, 2Н), 1.81-1.72 (т, 1Н), 1.72-1.48 (т, 4Н), 0.66 (ά, 1= 6.9 Гц, 3Н), 0.62 (ά, .1 6.91 ц. 3Н).
Пример 39. ((3 δ)-3 -(((2К,3 δ)-3 -Карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)5-(3 -фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил Ь-аланинат
Промежуточное соединение 39А. (Ъ)-Хлорметил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноат
К энергично перемешиваемой смеси ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (1 г, 5.29 ммоль), тетрабутиламмония гидросульфата (0.359 г, 1.057 ммоль) и №-ьСО3, (2.80 г, 26.4 ммоль) в ОСМ 20 (мл) и воде (20 мл), охлажденной на бане лед/вода, медленно добавляли хлорметилхлорсульфат (1.09 мл, 10.57 ммоль) на протяжении 4 мин. После перемешивания на бане лед/вода в течение 30 мин, охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ОСМ. Водный слой снова экстрагировали ОСМ, и объединенные органические слои высушивали над МдδО4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество (1.64 г) использовали как есть без дополнительной очистки.
Пример 39.
Пример 39 получали из примера 1 и промежуточного соединения 39А в соответствии с общим способом, показанным для примера 38. ВЭЖХ: КТ = 7.443 мин (Η2О/СΗзСN с ТРА, διιπΓίΐΌ С18 3.5 мкм, 4.6х150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); Мδ(Εδ): т/ζ = 676 [М+Н+]; 1Н ЯМР (500 МГц, ОШО-сЬ) δ 9.45 (ά, 1= 6.7 Гц, 1Н), 8.17 (Ьг. 8., 3Н), 7.72-7.63 (т, 2Н), 7.58-7.49 (т, 1Н), 7.48-7.36 (т, 4Н), 7.25 (ά, 1= 6.9 Гц, 1Н), 7.14 (Ьг. 8., 1Н), 6.15 (ά, 1= 10.3 Гц, 1Н), 5.50 (ά, 1= 10.3 Гц, 1Н), 5.38 (ά, 1= 6.7 Гц, 1Н), 2.83 (!ά, 1= 10.1, 4.2 Гц, 1Н), 2.45 (8, 3Н), 2.29-2.06 (т, 3Н), 1.77-1.48 (т, 4Н), 0.94 (ά, 1= 7.2 Гц, 3Н).
Пример 40. δ-(((2δ,3Κ)-6,6,6-Трифτор-3-(((3δ)-5-(3-фτорфенил)-9-меτил-2-оксо-2,3-дигидро-1Η-1,4бензодиазепин-3 -ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-Ь-цистеин
Промежуточное соединение 40А. (2К,2'К)-Ди-трет-бутил 3,3'-дисульфандиилбис(2-((трет- 63 027281 бутоксикарбонил)амино)пропаноат)
Ма мал
Ма^О
Дм
Μθук,:
Μθ ь Ме Ό^Μβ гф
ΗΝ^,Ο Μθκ^-Ο Μ4β (40Α)
Суспензию (2К,2'К)-ди-трет-бутил 3,3'-дисульфандиилбис(2-аминопропаноат) дигидрохлорида (1.9 г, 4.47 ммоль) в ΌΜΕ (50 мл) при комнатной температуре обрабатывали ТΕΑ (1.556 мл, 11.17 ммоль) с последующим добавлением ди-трет-бутил дикарбоната (2.437 г, 11.17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь выливали в ΕΐΟΑс (100 мл) и промывали 0.1н. НС1 (2/100 мл), с последующим добавлением насыщенного водного ЫаНСО3 (100 мл) и рассола (100 мл). Органический слой высушивали (Ыа28О4) фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество растворяли в небольшом количестве Όί','Μ и очищали с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от 0% этилацетата/гексанов до 20% этилацетата/гексанов, колонка 120 г, 30 мин градиент) с получением Промежуточного соединения 40А (1.65 г, 66.8%). ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5.34 (ά, 1= 5.9 Гц, 2Н), 4.46 (ά, 1= 5.9 Гц, 2Н), 3.27-3.07 (т, 4Н), 1.49 (5, 18Н), 1.46 (5, 18Н).
Промежуточное соединение 40В. (К)-трет-Бутил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(((28,3К)6,6,6-трифтор-3-(((8)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексанамидо)тио)пропаноат
Слабую суспензию нитрата серебра (118 мг, 0.696 ммоль) в метаноле (18 мл) обрабатывали промежуточным соединением 40А (385 мг, 0.696 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли пример 1 (100 мг, 0.174 ммоль) и ТΕΑ (97 мкл, 0.696 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем концентрировали досуха. Сырое вещество растворяли в небольшом количестве Όί','Μ и очищали с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от 0% этилацетата/гексанов до 100% этилацетата/гексанов, колонка 24 г, 30 мин градиент) с получением промежуточного соединения 40В (78 мг, 52.7%). ВЭЖХ ТК = 3.443 мин (СНКΟΜΟ^IТН® 8ρееάКΟ^, 5.0 мкм, 4.6 мм / 50 мм, 10-90% водный метанол, содержащий 0.1% ТРА, градиент 4 мин, контроль при 220 нм). [М+Н+] = 850.5.
Пример 40. Раствор промежуточного соединения 40В (78 мг, 0.092 ммоль) в Όί.’Μ (5 мл) при 0°С обрабатывали ТРА (0.5 мл, 6.49 ммоль) и медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем концентрировали досуха. Сырой реакционный продукт растворяли в небольшом количестве МеОН и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ΥΜС ОЭ8 С18 5 мкм 30/100 мм, 10-90% водный метанол, содержащий 0.1% ТРА, 15 мл/мин, 30 мин градиент, контроль при 220 нм). Продукт (время удерживания = 24.980 мин) выделяли и лиофилизировали досуха. Полученное в результате твердое вещество суспендировали в воде и обрабатывали 0.1н. НС1 (1 мл) при 0°С. Раствор снова лиофилизировали досуха с получением примера 40 в виде соли НС1 (29 мг, 41.5%). ВЭЖХ КТ: = 9.328 мин (8ипйге С18 3.5 мкм, 3/150 мм, от 10% 95/5 вода/АСЫ с 0.05% ТРА до 100% 5/95 вода/АСЫ с 0.05% ТРА, градиент 15 минут, скорость потока = 0.5 мл/мин, контроль при 220 и 254 нм). Μ8(Ε8): т/ζ = 694.4 [М+Н+]. ’Н ЯМР (400 МГц, □[^О-ЛД δ 10.23 (5, 1Н), 9.65 (5, 1Н), 9.52 (ά, 1= 7.5 Гц, 1Н), 8.44 (Ьг. 5., 2Н), 7.55 (άά, 1= 6.6, 1.5 Гц, 1Н), 7.51-7.44 (т, 1Н), 7.42-7.33 (т, 2Н), 7.28-7.23 (т, 1Н), 7.22-7.17 (т, 2Н), 5.25 (ά, 1= 7.3 Гц, 1Н), 4.02-3.94 (т, 1Н), 3.27 (άά, 1= 15.1, 4.1 Гц, 1Н), 3.02 (άά, 1= 15.1, 8.9 Гц, 1Н), 2.92 (ΐά, 1= 10.6, 3.3 Гц, 1Н), 2.74-2.65 (т, 1Н), 2.28-2.11 (т, 4Н), 1.85-1.74 (т, 1Н), 1.73-1.64 (т, 1Н), 1.64-1.54 (т, 1Н), 1.48-1.36 (т, 1Н).
Пример 41. трет-Бутил 8-(((28,3К)-6,6,6-трифтор-3-(((38)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-Ь-цистеинат
Раствор промежуточного соединения 40В (417 мг, 0.491 ммоль) в Όί.’Μ (20 мл) обрабатывали ТРА (2 мл, 26.0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный в результате
- 64 027281 раствор концентрировали досуха. Сырой реакционный продукт растворяли в небольшом количестве МеОН и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (УМС ОЭ8 С18 5 мкм 20x100 мм, 10-90% водный метанол, содержащий 0.1% ТРА, 15 мл/мин, 30 мин градиент, контроль при 220 нм). Продукт (время удерживания = 27.037 мин) выделяли и лиофилизировали досуха. Полученное в результате вещество подщелачивали насыщенным водным NаΗСО3 с получением примера 41 (12 мг, 3.03%). ВЭЖХ: КТ = 8.726 мин (ХЬпйде Р1епу1 3.5 мкм, 3 х 150 мм, от 10% 95/5 вода/АСN с 0.05% ТРА до 100% 5/95 вода/АСN с 0.05% ТРА, градиент 15 минут, скорость потока = [скорость потока], контроль при 220 и 254 нм). М8(Е8): т/ζ = 750.4.4 [М+Н+]. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 10.25 (к, 1Η), 9.62 (к, 1Η), 9.54 (й, 1=
7.3 Гц, 1Η), 8.46 (Ьг. к., ЗН), 7.56 (йй, 1= 6.6, 1.8 Гц, 1Η), 7.53-7.45 (т, 1Η), 7.43-7.33 (т, 2Η), 7.29-7.24 (т, 1Η), 7.23-7.17 (т,2Н), 5.26 (й,> 7.3 Гц, 1Η), 3.98 (Ьг. к., 1Η), 3.24 (йй, 1= 15.0, 4.2 Гц, 1Η), 3.03 (йй, 1= 15.0, 9.0 Гц, 1Η), 2.94 (М, 1= 10.3, 3.4 Гц, 1Η), 2.76-2.66 (т, 1Η), 2.48-2.44 (т, 1Η), 2.29-2.12 (т, 3Н), 1.871.77 (т, 1Η), 1.75-1.67 (т, 1Η), 1.65-1.54 (т, 1Η), 1.49 (й, I = 2.2 Гц, 1Η), 1.46 (к,9Н).
Пример 42. Метил 8-(((28,3К)-6,6,6-трифтор-3-(((38)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро1Η-1,4-бензодиазепин-З -ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-Ь-цистеинат
Промежуточное соединение 42А. (К)-Метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(((28,3К)-6,6,6трифтор-3-(((8)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамоил)2-(3,3,3-трифторпропил)гексанамидо)тио)пропаноат
Раствор нитрата серебра (118 мг, 0.696 ммоль) в метаноле (9 мл) обрабатывали (2К,2'К)-диметил 3,3'-дисульфандиилбис(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноат) (326 мг, 0.696 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, и затем добавляли пример 1 (100 мг, 0.174 ммоль) и ТЕА (0.097 мл, 0.696 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем концентрировали досуха. Сырое вещество растворяли в небольшом количестве СН2С12 и очищали с помощью флэш-хроматографии (8Ю2, от 0% этилацетата/гексанов до 80% этилацетата/гексанов, колонка 4 г) с получением Промежуточного соединения 42А (80 мг, 57%). ВЭЖХ КТ = 3.20 мин (СНКОМОЫТН® 8реейКОЭ, 5.0 мкм, 4.6 мм х 50 мм, 10-90% водный метанол, содержащий 0.1% ТРА, градиент 4 мин, контроль при 220 нм). М8(Е8): т/ζ = 808.3 [М+Н+].
Пример 42.
К раствору промежуточного соединения 42А (80 мг, 0.099 ммоль) в ЭСМ (2 мл) при 0°С добавляли ТРА (0.5 мл). Смесь перемешивали в течение 2.5 ч, в то же время нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь затем концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (колонка 4 г, 0-8% МеОН/ЭСМ с 0.1% ΝΗ^Η) с получением белого твердого вещества, которое дополнительно обрабатывали простым эфиром с получением очищенного продукта (29.5 мг, 41%). ВЭЖХ КТ = 2.570 мин (СНКОМОЫТН® 8реейКОЭ, 5.0 мкм, 4.6 мм х 50 мм, 10-90% водный метанол, содержащий 0.1% ТРА, градиент 4 мин, контроль при 220 нм). М8(Е8): т/ζ = 708.2 [М+Н+]. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.58-7.52 (т, 1Η), 7.48-7.32 (т, ЗН), 7.30-7.19 (т, ЗН), 5.39 (к, 1Η), 3.75 (к, ЗН), 3.63 (йй, 1= 8.7, 4.1 Гц, 1Η), 3.30-3.24 (т, 1Η), 2.90 (Μ, I = 10.4, 3.6 Гц, 1Η), 2.78 (йй, 1= 14.3, 8.6 Гц, 1Η), 2.69 (1й, 1= 10.0, 3.6 Гц, 1Η), 2.57-2.38 (т, 4Н), 2.36-2.06 (т, ЗН), 2.05-1.90 (т, 1Η), 1.89-1.74 (т, 2Н), 1.63 (ίί, 1= 12.5, 4.3 Гц, 1Η).
Пример 43. ((38)-3-(((2К,38)-3-Карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил (4-(фосфоноокси)фенил) ацетат
- 65 027281
Промежуточное соединение 43 А. (2К,38)-3-(Трифторпропил)-Н1-((8,2)-1-(метилтиометил)-2-оксо5-(3 -фторфенил)-9-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо [е] [ 1,4]диазепин-3 -ил)метил-2-(3,3,3-трифторпропил) суклинамид
К смеси примера 1 (278 мг, 0.484 ммоль) в ЭМР (2.75 мл) добавляли С52СО3 (315 мг, 0.968 ммоль) и (хлорметил)(метил)сульфан (0.081 мл, 0.919 ммоль) в атмосфере азота. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 110 мин, и затем разбавляли водой. Водный слой экстрагировали Е1ОАс. Объединенные Е1ОАс экстракты промывали рассолом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (Те1е6упе ЕСО СотЫР1а5к, от 0 до 100% растворителя А/В = гексан/Е1ОАс, КЕЭГОЕР® 8Ю2 40 г, детектирование при 254 нм и контроль при 220 нм). Концентрированием соответствующих фракций получали промежуточное соединение 43А (198 мг, 64.5%). ВЭЖХ: КТ = 3.205 мин (СНКОМОЫТН® 8рее6КОЭ колонка 4.6 х 50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 мин, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), М8(Е8): т/ζ = 635.4 [М+Н+]; ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ 9.49 (6, 1= 7.3 Гц, 1Н), 7.63 (6, 1=
8.4 Гц, 2Н), 7.57-7.51 (т, 1Н), 7.49-7.36 (т, 4Н), 7.23 (6, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.13 (5, 1Н), 5.57 (6, 1= 14.1 Гц, 1Н), 5.33 (6, 1= 7.0 Гц, 1Н), 4.38 (6, 1= 14.3 Гц, 1Н), 2.80 (16, 1= 9.8, 4.1 Гц, 1Н), 2.61-2.54 (т, 1Н), 2.46-2.44 (т, 1Н), 2.42 (5, 3Н), 2.30-2.06 (т, 4Н), 1.68 (5, 3Н), 1.64-1.48 (т,3Н).
Промежуточное соединение 43В. Метил 2-(4-(ди-трет-бутоксифосфорилокси)фенил)ацетат
Перемешанный раствор метил 2-(4-гидроксифенил)ацетата (1.80 г, 10.83 ммоль) объединяли с 1Нтетразолом в МеСЫ (65 мл, 10.83 ммоль) и затем добавляли ди-трет-бутил-диэтилфосфорамидит (5.91 г, 23.70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин и затем концентрировали досуха. Сырое вещество растворяли в 50 мл ЭСМ и добавляли 30% Н2О2 (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, смесь разбавляли ЭСМ и промывали водой, насыщенным раствором ЫаНСО3 и затем рассолом. Органический слой концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (Те1е6упе ЕСО СотЫР1а5к, от 0 до 100% растворителя А/В = гексан/ Е1ОАс, КЕЭЕЕР® 8Ю2 80 г, детектирование при 254 нм и контроль при 220 нм). Концентрированием соответствующих фракций получали промежуточное соединение 43В (3.94 г, количественный выход). ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ ррт 7.25-7.14 (т, 4Н), 3.69 (5, 3Н), 3.59 (5, 2Н), 1.51 (5, 18Н).
Промежуточное соединение 43С. 2-(4-(Ди-трет-бутоксифосфорилокси)фенил)уксусная кислота 0
1-Ви-О-у ОН
1-Ви-О 0 (43С)
К перемешанному раствору промежуточного соединения 43В (0.635 г, 1.772 ммоль) в ТНР (12.0 мл) и воде (3.00 мл) добавляли гидроксид лития (0.122 г, 2.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем органические вещества удаляли под пониженным давлением. Полученную в результате смесь разбавляли 10 мл раствора фосфата с рН 4. Полученную в результате смесь экстрагировали Е1ОАс. Объединенные Е1ОАс экстракты промывали рассолом, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 43С (0.462 г, 76%). ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ ррт 12.30 (Ьг. 5., 1Н), 7.25 (6, 1= 8.4 Гц, 2Н), 7.13-7.03 (т, 2Н), 3.55 (5, 2Н), 1.44 (5, 1Н).
Промежуточное соединение 43Ό. ((8,2)-3-((К)-2-((8)-1-Амино-3-трифтор-1-оксопропан-2-ил)-5,5,5трифторпентанамидо)-2-оксо-5-(3-фторфенил)-9-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-1-ил)метил 2-(4-(ди-трет-бутоксифосфорилокси)фенил)ацетат
К перемешанной смеси промежуточного соединения 43А (195 мг, 0.307 ммоль) и триэтиламина гидрохлорида (85.0 мг, 0.615 ммоль) в ЭСМ (3.00 мл) в атмосфере азота добавляли сульфурилхлорид
- 66 027281 (0.037 мл, 0.461 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин и затем концентрировали досуха с получением желтого твердого вещества. Промежуточное соединение 43С (221 мг, 0.640 ммоль) и С82СО3 (417 мг, 1.281 ммоль) объединяли в БМР (1.50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. К этой смеси добавляли полученный выше раствор желтого твердого вещества в БМР (2.00 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 148 минут и затем разбавляли водой и ЕЮАс. Органический слой разделяли и промывали 10% раствором ЫС1 и затем рассолом. Органический слой высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (Те1ейупе ^СО СотЫР1а8Й, от 0 до 100% растворителя А/В = гексан/ЕЮАс, КЕЫ8ЕР® 81О2 24 г, детектирование при 254 нм и контроль при 220 нм). Концентрированием соответствующих фракций получали промежуточное соединение 43Б (152 мг, 53.5%). ВЭЖХ: КТ = 3.640 мин (СНКОМОЫТН® 8реейКОБ колонка 4.6x50 мм, 1090% водный метанол на протяжении 4 мин, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), М8(Е8): т/ζ = 931.6 [М+Н+]; Ή ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) δ 9.47 (й, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.68-7.60 (т, 2Н), 7.54-7.46 (т, 1Н), 7.44-7.33 (т, 4Н), 7.20 (й, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.13 (Ьг. 8., 1Н), 6.97-6.91 (т, 2Н), 6.87-6.80 (т, 2Н), 6.05 (й, 1= 10.3 Гц, 1Н), 5.38 (й, 1= 4.0 Гц, 1Н), 5.36 (8, 1Н), 3.22 (ΐ, 1= 1.0 Гц, 2Н), 2.81 (йр 1= 9.8, 5.0 Гц, 1Н), 2.45 (й, I = 3.3 Гц, 1Н), 2.41 (8, 3Н), 2.30-2.20 (т, 1Н), 2.18-2.06 (т, 3Н), 1.69 (йД= 10.6 Гц, 1Н), 1.63-1.51 (т, 3Н), 1.43 (8, 18Н).
Пример 43.
К перемешанному раствору промежуточного соединения 43Б (148 мг, 0.159 ммоль) в БСМ (1.64 мл) добавляли ТРА (0.16 мл, 2.077 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 40 мин, и затем концентрировали под пониженным давлением с получением примера 43 (126.6 мг, 94%). ВЭЖХ: КТ = 9.95 мин (Н2Ο/СНзСN с ТРА, 8ипйге С18 3.5 мкм, 4.6x150 мм, градиент = 15 мин, длина волны = 220 и 254 нм); М8(Е8): т/ζ = 819.5 [М+Н+]; *Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) δ 9.51 (й, 1= 5.7 Гц, 1Н), 7.66 (й, 1= 7.7 Гц, 2Н), 7.54-7.49 (т, 1Н), 7.48-7.40 (т, 3Н), 7.37 (й, 1= 7.7 Гц, 1Н), 7.22 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.15 (Ьг. 8., 1Н), 6.97 (й, 1= 8.6 Гц, 2Н), 6.84 (й, 1= 8.4 Гц, 2Н), 6.07 (й, 1= 10.6 Гц, 1Н), 5.40 (8, 1Н), 5.38 (8, 1Н), 3.32-3.15 (т, 2Н), 2.83 (Ьг. 8., 1Н), 2.58-2.56 (т, 1Н), 2.43 (8, 3Н), 2.15 (йй, 1= 19.7, 8.5 Гц, 4Н), 2.01 (8, 1Н), 1.71 (8, 2Н), 1.67-1.51 (т, 3Н).
Пример 44. ((38)-3-(((2К,38)-3-Карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил)метил Ь-валил-Р-валинат
Промежуточное соединение 44А. (2К,38)-3-(Трифторпропил)-№-((8,Х)-1-(метилтиометил)-2-оксо5-(3-фторфенил)-9-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)метил-2-(3,3,3-трифторпропил) сукцинамид
К смеси примера 1 (278 мг, 0.484 ммоль) в БМР (2.75 мл) добавляли С82СО3 (315 мг, 0.968 ммоль) и (хлорметил)(метил)сульфан (0.081 мл, 0.919 ммоль) в атмосфере азота. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 110 мин, и затем разбавляли водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали рассолом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого вещества. Его очищали с помощью флэш-хроматографии (Те1ейупе ЫСО СотЫР1а8Й, от 0% до 100% растворителя А/В = гексан/ЕЮАс, КЕБЫЕР® 81О2 40 г, детектирование при 254 нм и контроль при 220 нм). Концентрированием соответствующих фракций получали промежуточное соединение 44А (198 мг, 64.5%). ВЭЖХ: КТ = 3.205 мин (СНКОМОЫТН® 8реейКОБ колонка 4.6x50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 мин, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), М8(Е8): т/ζ =
635.4 [М+Н+]; Ή ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) δ 9.49 (й, I = 7.3 Гц, 1Н), 7.63 (й, 1= 8.4 Гц, 2Н), 7.57-7.51 (т, 1Н), 7.49-7.36 (т, 4Н), 7.23 (й, 1= 7.5 Гц, 1Н), 7.13 (8, 1Н), 5.57 (й, I = 14.1 Гц, 1Н), 5.33 (й, 1= 7.0 Гц, 1Н), 4.38 (й, 1= 14.3 Гц, 1Н), 2.80 (1й, 1= 9.8, 4.1 Гц, 1Н), 2.61-2.54 (т, 1Н), 2.46-2.44 (т, 1Н), 2.42 (8, 3Н), 2.30- 67 027281
2.06 (т, 4Н), 1.68 (5, 3Н), 1.64-1.48 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 44В. (8)-((8)-3-((2К,38)-3-Карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексанамидо)-5-(3 -фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо [е] [ 1,4]диазепин-1 -ил)метил
2-((8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутанамидо)-3-метилбутаноат
К перемешанной смеси промежуточного соединения 44А (157 мг, 0.247 ммоль) и триэтиламина гидрохлорида (68.1 мг, 0.495 ммоль) в ОСМ (3.00 мл) в атмосфере азота добавляли сульфурилхлорид (0.030 мл, 0.371 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин и затем концентрировали досуха с получением желтого твердого вещества. Остаток растворяли в ΌΜΡ (2 мл) и добавляли к перемешанной смеси (8)-2-((8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутанамидо)-3метилбутановой кислоты (313 мг, 0.989 ммоль) и С52СО3 (403 мг, 1.236 ммоль) в ΌΜΡ (2.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч, затем добавляли воду и насыщенный водный NаНСΟ3. Образовавшийся белый осадок, который собирали фильтрованием, прополаскивали водой и высушивали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (ТеЩупе КСО СотЫР1а5Й от 20 до 70% растворителя А/В = гексан/ацетон, КЕЭ^ЕР® 8Ю2 80 г, детектирование при 254 нм и контроль при 220 нм). Концентрированием соответствующих фракций получали Промежуточное соединение 44В (148.4 мг, 66.5%). ВЭЖХ: КТ = 3.486 мин (СНКОМОЫТН® 8ρееάКΟ^ колонка 4.6 х 50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 минут, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), М8(Е8): т/ζ = 903.7 [М+Н+].
Пример 44.
К перемешанному раствору промежуточного соединения 44В (148 мг, 0.164 ммоль) в ОСМ (4.00 мл) в атмосфере азота добавляли 4н. НС1 в диоксане (0.410 мл, 1.639 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин и затем концентрировали досуха с получением примера 44 (148 мг, 97%). ВЭЖХ: КТ = 8.038 мин (СНКОМОЫТН® 8ρееάКΟ^ колонка 4.6 х 50 мм, 10-90% водный метанол на протяжении 4 мин, содержащий 0.1% ТРА, 4 мл/мин, контроль при 220 нм), М8(Е8): т/ζ = 803.6 [М+Н+]; ’Н ЯМР (500 МГц, ПМ8Об6) δ 9.49 (ά, ί = 6.9 Гц, 1Н), 8.35 (ά, ί = 7.8 Гц, 1Н), 8.02 (ά, ί= 4.4 Гц, 3Н), 7.69-7.62 (т, 2Н), 7.55-7.48 (т, 1Н), 7.45-7.35 (т, 4Н), 7.24 (ά, ί = 6.9 Гц, 1Н), 7.12 (Ъг. 5., 1Н), 6.03 (ά,Ι = 10.3 Гц, 1Н), 5.41-5.34 (т, 2Н), 3.93 (άά, ί= 7.6, 5.4 Гц, 1Н), 3.66-3.62 (т, 1Н), 2.82 (ίά, ί= 10.2, 4.3 Гц, 1Н), 2.43 (5, 4Н), 2.29-2.07 (т, 3Н), 1.99 (άφ ί= 13.2, 6.8 Гц, 1Н), 1.76-1.66 (т, 2Н), 1.63-1.49 (т, 3Н), 0.88 (άά, ί= 10.0, 6.9 Гц, 6Н), 0.61 (ά, ί= 6.9 Гц, 3Н), 0.57 (ά, ί= 6.7 Гц, 3Н).
Сравнительные соединения от 45 до 48.
Сравнительные соединения от 45 до 48 могут быть получены в соответствии со способами, описанными в патенте США Νο. 7,053,084, для примеров 8, 12а, 38, и 45а, соответственно.
Сравнительное соединение 118 7,053.084 Структура
45 Пример 8 СН3 ,0 о 2 сО-лй Л\ НзсЛсН,
46 Пример 12а сЛХр н 1 А Н3ССН3
- 68 027281
Сравнительное соединение ϋδ 7,053,084 Структура
47 Пример 38 .-СНз А /Р О Л /А НзАсНз С1
48 Пример 45а Н3С РР 5 г* СОАУ· ^А н3ССн,
Пример 49.
Фармацевтическая композиция, содержащая (2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид.
Инъекционный препарат был изготовлен, включая (2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид, пример 1, в виде для однократного применения готового к использованию (КТИ) стерильного раствора для внутривенного (IV) введения. Смесь для носителя изготовляли путем смешивания 80% объемного содержания полиэтиленгликоля 400 и 20% объемного содержания воды при комнатной температуре. Пример 1 (0.2 мг/мл) добавляли к приготовленной смеси носителя. Композицию обрабатывали ультразвуком в течение около 20 мин до растворения примера 1.
Пример 50. Фармацевтическая композиция, содержащая (2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-фторфенил)-9-метил2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид.
Лекарственный препарат был изготовлен, включая (2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид, пример 1, в виде раствора или капсулы, подходящей для орального введения. Композиция для орального введения содержала 70% объемного содержания полиэтиленгликоля 300, 10% объемного содержания этанола, 10% объемного содержания ТРО§, 10% объемного содержания СКЕМОРНОК® КН40 и пример 1 (концентрация лекарственного средства до 4 мг/мл).
Твердые ТРО§ и СКЕМОРНОК® предварительно нагревали до жидкого состояния. Соответствующие количества каждого из вспомогательных веществ затем отмеряли и смешивали при комнатной температуре. Необходимое количество примера 1 добавляли к приготовленной смеси носителя. Композицию обрабатывали ультразвуком в течение около 20 мин до растворения примера 1.
Пример 51. Фармацевтическая композиция, содержащая (2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-фторфенил)-9-метил2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид.
Лекарственный препарат был изготовлен, включая (2К,3§)-Ы-((3§)-5-(3-фторфенил-9-метил-2-оксо2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамид, пример 1, в виде раствора или капсулы, подходящей для орального введения. Композиция для орального введения содержала 80% объемного содержания полиэтиленгликоля 300, 10% объемного содержания этанола, 10% объемного содержания ТРО§ и пример 1 (концентрация лекарственного средства до 4 мг/мл). Твердый ТРО§ предварительно нагревали до жидкого состояния. Соответствующие количества каждого из вспомогательных веществ затем отмеряли и смешивали при комнатной температуре. Необходимое количество примера 1 добавляли к приготовленной смеси носителя. Композицию обрабатывали ультразвуком в течение около 20 мин до растворения примера 1.
Биологические анализы
Фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению могут быть подтверждены рядом биологических анализов. Представленные в качестве примера биологические анализы, которые следуют далее, были выполнены с соединениями по настоящему изобретению.
Анализ трансактивации Ыо!сЬ-СВР1.
Анализ Ыо!сЬ-СВР1 (С-промотор связывающий фактор I) клеточной трансактивации основан на способности высвобожденье фрагментов внутриклеточного домена Ыо1сЬ (ΝΚ.Ό5) функционировать в качестве транскрипционных факторов в сочетании с СВР1 и с другими ядерными факторами. Анализы люциферазы использовали, чтобы оценить антагонизм транскрипционной активности Ыо!сЬ-СВР 1.
Раковые клетки шейки матки НеЬа кратковременно трансфицировали совместно с рСОЫА3.1/Нудто плазмидами, содержащими процессированные рецепторы Ыо1сЬ 1, Ыо1сЬ 2, Ыо1сЬ 3 или Ыо1сЬ 4 и репор- 69 027281 терный вектор Р0Ь3 люциферазы, содержащий 4 копии сайта связывания СВР1. Затем клетки тестировали для определения активности №1сН-СВР1 при отсутствии или в присутствии испытуемых соединений.
^Ьа клетки, сохраняемые в среде БМЕМ (высокое содержание глюкозы с МЕРЕ8). 1Х глутамина/пенициллина/стрептомицина и 10% фетальной бычьей сыворотки, кратковременно трансфицировали в колбу Т175 (4,5 х 106 клеток/колбу), используя набор Моп51ег ТгапкГесВоп (М1ги5 #МIК3906) в соответствии с требованиями производителя. В табл. 9 указано соответствующее количество ДНК для трансфекций.
Таблица 9
ДНК (мкг) СВР1 (мкг) Вектор (мкг) Суммарная ДНК (мкг)
ΝοΙοΗ 1 человека 6 14.4 15.6 36.0
ΝοΙϋΗ 2 человека 2 14.4 19.6 36.0
ΝοΙβΗ 3 человека 0.3 14.4 21.3 36.0
ΝοίοΗ 4 человека 4 14.4 17.6 36.0
Через шесть часов после трансфекций клетки обрабатывали трипсином и высевали в 384-луночные черные покрытые поли-Б-лизином планшеты с культурами тканей с плотностью 5х10 клеток/лунка в 95 мкл среды для анализа (БМЕМ (высокое содержание глюкозы с ΗΒΡΒ8), 1Х глютамин/пенициллин/ стрептомицин, 0,0125% В8А, 1Х заменимые амино кислоты). Среду для анализа (5 мкл), содержащую тестируемые соединения в конечных концентрациях в диапазоне от 5 мкМ до 8.4х10-5 мкМ (3 кратные серийные разведения), добавляли к клеткам, и культуральные планшеты затем инкубировали в течение 18 часов при 37°С и 5% СО2. Контрольные лунки содержали ΒΙΠ8Ο носитель (общее количество) или 0,5 мкМ собственного низкомолекулярного ингибитора (показатель фона). Для каждого образца использовали дубликаты. Активность люциферазы измеряли после 20-минутного инкубирования с 50 мкл люциферазных реагентов 8ΤΒА^Υ-Ο^Ο® в соответствии с требованиями производителя (Рготеда, СаЕ #Е2550) и анализировали с использованием Епу151оп планшет-ридера (РегкзпЕ1тег, Во51оп, МА).
Антагонистический эффект соединений выражали как 100 х [1-(средняя проба-средний фон)/(средний общий-средний фон)], где проба представляла собой активность люциферазы в присутствии тестируемого соединения, фон равнялся активности люциферазы в присутствии контрольного низкомолекулярного ингибитора, и общий представлял сигнал, индуцированный в лунках с ^М8Ο. Данные отражали на графике, используя логистическое уравнение с четырьмя параметрами. Значение Κ.'50 определеляли как концентрацию соединения, которое ингибирует 50% активности люциферазы. В табл. 10 ниже представлены значения Κ.'50 для №1сН 1 и №1сН 3 для соединений из примеров 1-37 по настоящему изобретению и для сравнительных соединений 45-48, полученных в анализе трансактивации Ыо&Ь-СВР1, указанном выше. В некоторых случаях это значение является средним из нескольких экспериментов, при этом Ν представляет собой число проведенных экспериментов. Соединения по настоящему изобретению, как подтверждается примерами 1-37, показали значения Κ.'50 12,2 нМ или менее для №1сН 1 и 15,0 нМ или менее для №1сН 3.
Таблица 10
- 70 027281
Пример Νοίοΐι 1 (1С 5о, нМ) N Νο1<± 3 (1С50, нМ) N
11 8.2 2 15.0 1
12 3.0 2 3.2 1
13 3 4 2 4.9 1
14 7.7 2 12.6 1
15 4.4 2 4.4 1
16 5.8 2 3.7 1
17 5.7 2 2.4 1
18 4.6 3 7.7 3
19 4.8 5 4.0 4
20 1.6 2 1.4 1
21 3.3 2 6.1 2
22 3.1 2 6.3 2
23 4.7 5 8.3 4
24 1.4 2 2.1 2
25 1.7 3 2.9 3
26 3.7 2 3.4 3
27 2.8 2 2.7 1
28 4.8 3 7.2 3
29 3.9 1 5.7 1
30 4.3 1 4.2 1
31 2.8 2 4.6 2
32 6.4 6 6.1 6
33 4.3 3 7.4 3
34 4.8 3 13.4 3
35 4.8 3 7.9 2
36 12.2 3 3.0 2
37 6.2 1 9.3 1
сравнительное соединение 45 64 1 1 48.3 1
сравнительное соединение 46 42.4 2 74.5 2
Пример ΝοΙβΗ 1 (1С50, нМ) N ΝοίοΙι 3 (1С;0, нМ) N
сравнительное соединение 47 5.1 3 13.5 4
сравнительное соединение 48 12.3 1 12.5 1
Высокоэффективные анализы устойчивости к инактивации в процессе метаболизма Соединения, вводимые парентерально, проходили в кровоток и подвергались одному или более проходам через печень. Соединения, которые нелегко метаболизируются в печени, могут быть введены из расчета терапевтически эффективных плазменных уровней в течение терапевтически эффективных периодов времени.
Перорально вводимые соединения обычно абсорбируются стенками кишечника в кровяное русло и подвергаются первому проходу через печень. Соединения, которые нелегко метаболизируются в этом первом проходе через печень, могут распределиться в других участках тела в терапевтически эффективных количествах.
Для анализа устойчивости к инактивации в процессе метаболизма оценивали С'^-опосредованную
- 71 027281 метаболическую стабильность ίη уйго, используя микросомы человека, крысы, мыши, собаки и/или обезьяны после десятиминутного инкубирования. Каждое соединение тестировали в двух повторах.
Результаты этих анализов выражали как часть исходного соединения, оставшегося в реакционной смеси после десятиминутного инкубирования (оставшееся в процентах). В общем, эти результаты использовали только для оценки степени СУР-опосредованного или КАИРН-зависимого метаболизма тестируемого соединения. Когда соединение метаболизировалось в значительной степени (осталось <д050%), это указывало на высокий клиренс соединения ίη νί\Ό вследствие СУР-опосредованного метаболизма. Однако если соединение демонстрировало умеренный (50-80%) или низкий (> 85%) уровень метаболизма в этих анализах ίη νίΙΐΌ, высокий клиренс был еще возможен ίη νί\Ό по причине другого метаболизма и устранения сигнальных путей.
Полученный процент оставшегося соединения в этих анализах был предсказуемым из-за клиренса соединения ίη У1уо, при допущении, что СУР-опосредованный метаболизм был преобладающим путем очищения. У разных видов микросом диапазоны результатов были приблизительно такими, как показано в табл. 11
Таблица 11. Устойчивость к инактивации в процессе метаболизма. Рекомендации для интерпретации результатов
СУР- опосредованный клиренс Оставшееся количество в процентах через 10 минут
Человек Крыса Мышь Собака Обезьяна
Низкий >90 >85 >85 >90 >85
Средний 60-90 40-85 50-85 55-90 40-85
Высокий <60 <40 <50 <55 <40
Методики и материалы
Инкубирование с микросомами печени.
Тестируемое соединение получали в виде 3,5 мМ маточного раствора в 100% ИМ8О. Тестируемое соединение разводили для получения 50 мкМ раствора ацетонитрила (АСЫ), содержащего 1.д% ИМ8О, который затем использовали как 100 x исходный раствор для инкубирования с микросомами. Каждое соединение испытывали в двух повторах отдельно для каждого из трех видов в серии анализов метаболической стабильности-человека, крысы и мыши, или как отдельных видов в сериях метаболической стабильности собаки или метаболической стабильности обезьяны. Соединение, КАИРН и растворы микросом печени объединяли для инкубирования в три стадии:
1. 152 мкл суспензии микросом печени, белок концентрации 1.1 мг/мл в 100 мМ КаР3 рН 7.д, 5 мМ МдС12 буфер предварительно нагревали при 37°С.
2. В ту же самую пробирку добавляли 1,7 мкл 50 мкМ соединения (98.6% АСЫ, 1.д% ИМ8О) и предварительно инкубировали при 37°С в течение 5 мин.
3. Реакцию инициировали добавлением 17 мкл предварительно нагретого раствора 10 мМ КАИРН в 100 мМ КаРу рН 7.д.
Компоненты реакции осторожно перемешивали и 75 мкл реакционной смеси сразу переносили в 150 мкл раствора для гашения реакции (нулевая временная точка, Т0). Реакции инкубировали при 37°С в течение 10 мин, и затем дополнительные 75 мкл аликвоты переносили в 150 мкл раствора для гашения реакции. В качестве гасящего раствора для прекращения метаболических реакций использовали ацетонитрил, содержащий 100 мкМ ИМК (УФ стандарт для контроля качества инъекций).
Погашенные смеси центрифугировали при 1500 оборотов в минуту (~ 500 X д) в центрифуге Л^ЬЕОКА® Х-12, ротор 8Хд750 (Весктаη СоиПет Шс., РиПегЮи СА) в течение пятнадцати минут, чтобы осадить денатурированные микросомы. Объем 90 мкл экстракта супернатанта, содержащего смесь исходного соединения и его метаболитов, затем переносили в отдельный 96-луночный планшет для ИУЬС/М8-М8 анализа, чтобы определить процент исходного соединения, которое осталось в смеси.
- 72 027281
Таблица 12. Анализ устойчивости к инактивации в процессе метаболизма.
Реакционные компоненты
Реакционные компоненты Конечная концетрация в анализе метаболической стабильности
Соединение (субстрат) 0.5 мкМ
\;ιΡι Буфер, рН 7.4 100 мМ
ϋΜΚΟ 0.014%
Ацетонитрил 0.986%
Микросомы (человека, крысы, мыши) (ВО/Т ентест) Белок 1 мг/мл
ΝΑϋΡΗ 1.0 мМ
месъ 5.0 мМ
37°С Время инкубирования 0 мину т и 10 минут
Гашение/Раствор для остановки реакции (АСЦ+ЮОмкМ ϋΜΝ) 150 мкл
Образец для реакции 75 мкл
Осаждение денатурированных микросом 15 минут
ЦУ-ЬС/М8 анализ супернатанта 0.17 мкМ
Анализ образцов - технические средства.
ВЭЖХ: Насос-ТНегто 8игуеуог; Автоматический пробоотборник-СТС/ЬЕАР НТ8; УФ-детектор ТНегто 8итуеуот РЭЛ плюс; Колонка-VАКIЛN® С18, 3 мкм, 2x20 мм с 0.5 мкм проходным фильтром; Подвижная фаза для предварительного анализа структурной целостности: (А) 98% воды, 2% ацетонитрила с 10 мМ ацетата аммония; (В) 10% воды, 90% ацетонитрила с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза для анализа реакционного образца: (А) 98% воды, 2% ацетонитрила с 0.1% муравьиной кислоты; (В) 2% воды, 98% ацетонитрила с 0.1% муравьиной кислоты; (С) 0.1% гидроксида аммония в воде; (И) 0.1% гидроксида аммония в ацетонитриле.
Масс-спектрометр: ТНегто Т8О ОиАЭТиМ® и11га 1пр1е-с.|и;^гаро1е масс-спектрометр.
Анализ образцов - предварительный анализ структурной целостности.
Предварительный анализ устойчивсти к инактивации в процессе метаболизма и структурной целостности использовали для оценки чистоты анализируемых соединений. Соединения получали на 96луночных планшетах в виде 57 мкл 3.5 мМ ЭМ8О раствора. Исходные растворы ИМ8О, сдержащие 3.5 мМ соединения, разводили 18-кратно раствором, содержащим равные объемы ацетонитрила, изопропанола и М11Н0-Н2О. Полученные растворы (200 мкм) анализировали для определения структурной целостности посредством ЬС-иУ/М8 на ТНегто ЬСф Иеса ХР Р1и5 с масс-спектрометрической ионной ловушкой, используя колонку \Уа1ег5 ΧΒτίά^ С18, 5 мкм, 2x50 мм с защитной колонкой \Уа1ег5 8еиНу 2.1 мм, и условия ЬС, описанные в таблице ниже, с вводом пробы 5 мкл и скоростью потока 1 мл/мин. Полученные данные УФ-поглощения при 220 нм отражали чистоту соединения. Представлены результаты только для соединений с чистотой более 50%.
Таблица 13. Устойчивость к инактивации в процессе метаболизма.
Градиент структурной целостности
Анализ образов - инкубированные образцы.
Оптимизацию М8/М8 условий проводили на ТНегто Т8О ОиАЭТиМ® ΐ^^ρ1е-^иаά^аρо1е массспектрометре, снабженном нагреваемым электрораспылительным источником (Н-Ε8I), с автоматизированным введением с получением 8КМ транзиций и их соответствующих значений энергии столкновения.
- 73 027281
Растворы соединений с концентрацией 20 мкМ в смеси 1:1 метанол:вода вводили при скорости потока 90 мкл/мин, затем объединяли с подвижной фазой при скорости потока 50 мкл/мин перед введением в источник. Все соединения оптимизировали, используя сначала подвижную фазу А и В (50% А и 50% В), и, если было необходимо, использовали подвижнуую фазу С и Ό (также в виде композиции 50:50). Оптимизированные параметры, включая полярность, 8КМ транзицию и энергию столкновения, сохраняли в базе данных МГСКО8ОРТ Ассе55®. Масс-спектрометрические условия, полученные в результате автоматизированного введения, использовали для подробного исследования инкубирования образцов из анализа метаболической стабильности. Инжекционный объем составлял 5 мкл, и скорость потока была 0,8 мл/мин. Используемый градиент показан в таблице ниже. Все образцы вводили используя сначала градиент подвижной фазы А и В. При необходимости (например, для хроматографических целей), образцы снова вводили с тем же самым градиентом, но использовали подвижную фазу С и Ό. Все параметры ЬСМ8/М8 анализов фиксировались электронно в файлах необработанных данных.
Таблица 14. Устойчивость к инактивации в процессе метаболизма.
Градиент анализа образцов
Анализ данных.
Интегрирование пика выполняли с помощью программного обеспечения ХСЛЫВиК®. Расчет процента оставшегося соединния выполняли посредством сравнения ЬС-М8/М8 площадей пиков от Т10 минут образов до площадей пиков от Т0 минут образцов для каждого соединения.
Контроль качества.
Набор из трех соединений тестировали вместе с пробным соединением на каждом аналитическом планшете. Данные считали приемлемыми и загружали, только если результаты для этих контрольных соединений попадали в ожидаемые диапазоны, указанные ниже.
Таблица 15. Анализ устойчивости к инактивации в процессе метаболизма.
Показатели контрольных соединений в микросомах разных видов
Соединение Средний процент оставшегося соединения ± 80
Человек Крыса Мышь Собака Обезьяна
Нефазодон 0.4 ± 0.4 0.7 ±0.6 0.4 ±0.3 0.4 ±0.4 0.6 ±0.5
Верапамил 13.3 + 3.5 4,4 ±2.1 13,0 + 4,2 5.6 ± 1.8 0.5 ± 0.5
Карбамезепин 96 ± 6 84 ±9 90 ± 10 81 ±7 89 ± 13
8Ό = Стандартное отклонение.
Анализ устойчивости к инактивации в процессе метаболизма, период полувыведения.
Скорость метаболизма и период полувыведения определяли ш У'Иго. Использовали микросомы печени человека или животных, чтобы определить собственный клиренс (С^ и печеночный клиренс (СЬДЪ) соединения. Эти параметры использовали для прогнозирования ш νί\Ό клиренса у человека, который определяет время действия лекарственного средства ш νί\Ό (ОЪасй еΐ а1., 1997, 1999).
Анализ устойчивости к инактивации в процессе метаболизма и период полувыведения позволяет оценить время действия лекарственного средства и скорость СУР-опосредованного (ААЭРНзависимого) метаболизма ш уйго в микросомах человека, крысы, мыши, собаки и обезьяны. Период действия лекарственного средства охватывает 45-минут инкубации и включает временные точки 0, 5, 10, 15, 30 и 45, в каждой из которых измеряли количество тестируемого соединения, остающегося в смеси.
Рекомендации для интерпретации результатов.
Результаты анализа устойчивостии к инактивации в процессе метаболизма и полувыведения выражали как период полувыведения (Т1/2, мин). В общем, эти результаты должны быть использованы только для оценки степени СУР-опосредованного или NЛ^ΡН-зависимого метаболизма тестируемого соединения. Когда соединение в значительной степени подвергается метаболизму (Т1/2 < 14 мин), это указывает на большой клиренс ш νί\Ό вследствие СУР-опосредованного метаболизма. Однако если соединение
- 74 027281 демонстрировало умеренный (14-70 мин) или низкий (>70 мин) метаболизм в этих анализах ίη νίίΓΟ, высокий клиренс все еще был возможен ίη νίνο вследствие другого процесса метаболизма и ликвидации сигнальных путей. Результаты этих анализов были предсказуемыми из-за клиренса соединения ίη νίνο, при допущении, что СУР-опосредованный метаболизм был преобладающим путем выведения лекарственного средства из организма. В микросомах человека диапазоны результатов были примерно такими, как показано в следующей таблице.
Таблица 16. Устойчивость к инактивации в процессе метаболизма, период полувыведения. Рекомендации для интерпретации результатов
СУР-опосредованный Т[/2, минуты
клиренс Человек
Низкий >70
Средний 14-70
Высокий <14
Методики и материалы.
Микросомы печени приобретали у ВЭ-Вю5аепсе5 (^оЬигп, МА) и ИАЭРН у АррПСНет Шс; все другие реагенты были получены от 81дта.
Инкубирование с микросомами печени.
Тестируемое соединение получали как 3,5 мМ исходный раствор в 100 процентах ЭМ8О.
Тестируемое соединение разводили для получения 50 мкМ ацетонитрильного (АСИ) раствора, содержащего 1.4% ЭМ8О, который затем использовали в качестве 100-кратного исходного раствора для инкубирования с микросомами. Каждое соединение тестировали в микросомах печени человека, крысы, мыши, собаки и обезьяны. Соединение, ИАЭРН и растворы микросом печени объединяли для инкубирования в три этапа.
1. 450 мкл суспензии микросом печени, белок концентрации 1.1 мг/мл в 100 мМ ИаР2 рН 7.4, 5 мМ МдС12 буфер предварительно нагревали при 37°С.
2. В ту же самую пробирку добавляли 5 мкл 50 мкМ соединения (98.6% АСИ, 1.4% ЭМ8О) и предварительно инкубировали при 37°С в течение 5 мин.
3. Реакцию инициировали добавлением 50 мкл предварительно нагретого раствора ИАЭРН 10 мМ в 100 мМ ИаР1, рН 7.4.
Компоненты реакции осторожно перемешивали и 65 мкл сразу переносили в 130 мкл раствора для гашения реакции (нулевая временная точка, Т0). Реакции инкубировали при 37°С в течение 5, 10, 15, 30 и 45 мин, и на каждой временной точке 65 мкл аликвоты переносили в 130 мкл раствора для гашения реакции. В качестве гасящего раствора для прекращения метаболических реакций использовали ацетонитрил, содержащий внутренний стандарт (100 нг/мл).
Погашенные смеси центрифугировали при 1500 оборотов в минуту (~ 500 X д) в центрифуге АЬЬЕОКА® Х-12, ротор 8X4750 (Весктап СоиЙег Шс., РиПейоп, СА) в течение пятнадцати минут, чтобы осадить денатурированные микросомы. Объем 90 мкл экстракта супернатанта, содержащего смесь исходного соединения и его метаболитов, затем переносили на отдельный 96-луночный планшет для ЬС/М8-М8 анализа, чтобы определить процент исходного соединения, которое осталось в смеси.
Таблица 17. Анализ устойчивости к инактивации в процессе метаболизма и периода полувыведения. Реакционные компоненты
Реакционные компоненты Конечная концентрация в анализе метаболической стабильности
Соединение (Субстрат) 0.5 мкМ
ΝίΐΡι Буфер, рН 7 4 100 мМ
ϋΜδΟ 0.014%
Ацетонитрил 0.986%
Микросомы (человек, крыса., мышь) (Βϋ/Гентест) 1 мг/мл белок
ΝΑϋΡΗ 10 мМ
м§сь 5 0 мМ
37°С Время инкубирования 0, 5, 10, 15, 30 и 45 минут
Гашение/Раствор для остановки реакции (ΑΟΝ+ΙΟΟ мкМ ΟΜΝ) 130 мкл
Образец для реакции 65 мкл
Осаждение денату рированных микросом 15 минут
- 75 027281
Анализ образцов - инструментарий.
ВЭЖХ: Насос - δΗπικιάζι.! ЬС-20 АО δе^^е8 В1пагу Ритр8; автоматический пробоотборник СТС/ЬНАР НТ8.
В табл. 18 ниже приведены значения СΥΡ-опосредованного метаболического периода полувыведения для примеров 1-37 по настоящему изобретению и для сравнительных соединений 45-48, полученных в анализе устойчивости к инактивации в процессе метаболизма и периода полувыведения у человека. В некоторых случаях, значение является средним из нескольких экспериментов, где Ν представляет собой число проведенных экспериментов.
Соединения по настоящему изобретению, как подтверждается примерами 1-37, имели значения периода метаболического полувыведения (НЬМ) 31 мин или больше. В отличие от этого, сравнительные соединения 45-48 имели значения периода метаболического полувыведения (НЬМ) 8 мин или меньше.
Таблица 18
- 76 027281
Иллюстративные соединения по изобретению показали неожиданное преимущество в анализе устойчивости к инактивации в процессе метаболизма и периода полувыведения в виде низкого клиренса вследствие СУР-опосредованного метаболизма у человека. Соединения по настоящему изобретению, как свидетельствуют примеры 1-37, имели время метаболического полувыведения в диапазоне от 31 мин до более чем 120 мин у человека в анализе устойчивости к инактивации в процессе метаболизма и периода полувыведения. В отличие от этого, сравнительные соединения 45-48 в анализе устойчивости к инактивации в процессе метаболизма у человека имели время метаболического полувыведения 8 мин или меньше. Сравнительные соединения 45-48 продемонстрировали высокий клиренс у человека в анализе метаболической стабильности, свидетельствуя о том, что соединения удалялись микросомами печени. Соединения по настоящему изобретению (примеры 1-37) сравнивали со сравнительными соединениями 45-48, описанными в патенте США Νο. 7,456,172, и было обнаружено, что они имели особенное преимущество. Соединения по настоящему изобретению имели удивительное преимущество в виде комбинации активности как ингибиторов Ыо1ск 1 и Ыо1ск 3, так и превосходной устойчивости к инактивации в процессе метаболизма в микросомах печени. Как показано в табл. 10 и 18, в представленных тестах соединения примеров 1-37 по настоящему изобретению имели значения Κ.'50 для Ыо1ск 1 12.2 нМ или меньше и значения &50 для Ыо1ск 3 15.0 нМ или меньше; и период метаболического полувыведения у человека составлял 31 мин или больше в анализе устойчивости к инактивации в процессе метаболизма и времени полувыведения. В отличие от этого, в аналогичных тестах сравнительные соединения 45-48 имели значения Κ.'50 для Ыо1ск 1 в диапазоне от 5.1 нМ до 64.1 нМ и значения Κ.'50 для Ыо1ск 3 в диапазоне от 12.5 нМ до 74.5 нМ; и период метаболического полувыведения у человека составлял 8 мин или меньше.
Ксенотрансплантатные мышиные модели опухоли человека.
Всех грызунов получали от Наг1ап 8ргадие ИаМеу Со. ф^апароГО, !п61апа) и выдерживали в свободной от аммиака окружающей среде на ограниченной территории и в свободной от патогенов колонии. Все мыши проходили карантин примерно в течение 1 недели, перед тем как их использовали для выращивания опухоли и тестирования эффективности лекарственных средств. Мышей кормили и поили без ограничения. Программа по уходу за животными Вп51о1-Муег5 8с.]шЬЬ РЬагтасеи11са1 Ке5еагск [п5П1и1е полностью аккредитована Атепсап А55ос1а1юп Гог Ассге611а1юп оГ ЬаЬога1огу Атта1 Саге (ААЛЬАС). Все эксперименты выполняли в соответствии с методиками испытаний на животных Вг151о1-Муег5 8с|шЬЬ (ВМ8) и основополагающими принципами. Ксенотрансплантатные опухоли выращивали и поддерживали подкожно (8С) у иммунодефицитных мышей линии ВАЬВ/с ии/ии пи6е или ЫОЭ-8СГО мышей (Наг1ап 8ргадие Эа\у1еу). Опухоли репродуцировали в виде подкожных трансплантатов у соответствующего вида мышей (табл. 19), используя фрагменты опухоли, полученные от мышей-доноров.
Таблица 19. Гистологические типы и вид мыши-хозяина/гендерная специфика для выращивания ксенотрансплантатов опухолей человека у мышей
Тип опухоли Г истология Вид мышей Пол
ТАЬЬ-1 острый лимфобластный лейкоз ΝΟϋ-καϋ самка
ΗΡΒ-ΑΙΙ. острый лимфобластный лейкоз ьюо-ксго самка
АЬЬ-51Ь острый лимфобластный лейкоз ΝΟϋ-δΟΠ} самка
ΜϋΑ-ΜΒ-157 молочная железа ьюо-ксго самка
ΜΏΑ-ΜΒ-468 молочная железа ΝΟυ-δΟΗ) самка
РАТ-34 яичник Вести му сная мышь самка
РАТ-50 яичник Вести му сная мышь самка
РАТ-26 поджелудочная железа Вести му сная мышь самка
РАТ-27 поджелудочная железа Вести му сная мышь самка
- 77 027281
Доклинические химиотерапевтические испытания.
Требуемое число животных, необходимых для получения исчерпывающего ответа, объединяли в начале эксперимента, и каждому животному подкожно вводили имплантат из фрагмента опухоли (~ 20 мг) с использованием троакара 13-го калибра. Опухоли позволяли вырасти до заранее заданного окна размерного допуска (опухоли вне диапазона исключали), и животных равномерно распределяли в различные терапевтические и контрольные группы. Обычно терапевтические и контрольные группы насчитывали 8 мышей, за исключением экспериментов, проведенных в δΛ^-IОР (это не включено в табл. 19) модели опухоли, где обычно было 5 мышей на терапевтическую и контрольную группу. Обработка каждого животного базировалась на индивидуальной массе тела. Обработанные животные, ежедневно осматривались из-за обработки, сопряженной с токсичностью/летальностью. Каждую группу животных взвешивали до начала обработки (ХУС) и затем повторно после последней терапевтической дозы (У!2). Разница в массе тела (У!2-У!1) определяла меру токсичности, связанной с обработкой. Ответ опухоли на лечение определяли путем измерения опухолей штангенциркулем дважды в неделю, до тех пор, пока опухоли не достигали заранее заданного целевого размера 0.5 г или 1 г в зависимости от типа опухоли. Массы опухоли (мг) оценивали в соответствии с формулой:
Масса опухоли = (длина х ширина2) - 2.
Критерии ответа опухоли выражали в терминах ингибирования роста опухоли (% ТСЦ Задержку роста опухоли определяли как разницу во времени (сутки), необходимого для того, чтобы обработанные опухоли (Т) достигли предварительно заданного целевого размера в сравнении с опухолями из контрольной групп (С). С этой целью массу опухоли мышей из группы выражали как среднюю массу опухоли (МТУ). Ингибирование роста опухоли рассчитывали следующим образом:
% ингибирование роста опухоли =
где С, = средний размер контрольной опухоли в конце обработки;
Со = средний размер контрольной опухоли в начале обработки;
Т! = средний размер опухоли из обработанной группы в конце обработки;
То = средний размер опухоли из обработанной группы в начале обработки;
Активность определяли как достижение стойкого ингибирования роста опухоли на 50% или более (то есть, ТОI > 50%) или как логарифм гибели клеток 0,5 или больше (ЬСК > 0.5) за период, эквивалентный по меньшей мере времени удвоения объема 1 опухоли, при этом медикаментозное лечение должно быть проведено за период, эквивалентный, по меньшей мере, времени удвоения объемов 2 опухолей.
Ответ опухоли также выражали в терминах задержки роста опухоли (значение ТОЙ), которое определяли как разницу во времени (сутки), необходимого, чтобы обработанные опухоли (Т) достигли заданного целевого размера, в сравнении с опухолями из контрольной группы (С).
Когда возможно, противоопухолевую активность определяли при различных уровнях доз вплоть до максимально допустимой дозы (МТЭ), которую определяли как уровень дозы, ниже которого сразу же достигается чрезмерная токсичности (то есть, более чем один летальный исход). Когда наступал летальный исход, день смерти записывали. Обработанные мыши, погибающие до того, как их опухоли достигали целевого размера считались погибшими от токсичности лекарственного средства. Ни одна из контрольных мышей, имеющих опухоли меньше заданного размера, не погибла. Обработанные группы с более чем одним летальным исходом, вызванным токсичностью лекарственного средства, рассматривались как имевшие чрезмерно токсичную обработку, и их данные не включали в оценку противоопухолевой эффективности соединения. Возможное воздействие лекарственной токсичности, влияющей на переносимость лечения, является важным фактором в комбинированных химиотерапевтических испытаниях. Интерпретация комбинированных терапевтических результатов должна быть основана на противоопухолевой активности из лучших возможных ответов для отдельных лекарственных средств в сопоставлении с комбинацией при сравнительно допустимых дозах. Поэтому терапевтический синергизм определяли как терапевтический эффект, достигнутый при переносимом режиме комбинированных лекарственных средств, который превысил оптимальный эффект, достигнутый при любой переносимой дозе монотерапии. Статистические оценки данных выполняли, используя обобщённый Геханом критерий Вилкоксона. Статистическая значимость была показана при Р <0.05.
Введение лекарственного средства
В исследованиях ш νίΙΐΌ все соединения растворяли в 100% Э1^О и серийно разводили в среде/10% фетальной бычьей сыворотки. Для введения ингибиторов №!сЬ грызунам использовали следующие вспомогательные вещества: ΕТОΗ/ТΡОδ/ΡΕО300 (10:10:80). Ингибиторы №1сЬ обычно вводили перорально по схеме ЦИ (каждый день)х15, 10 дней введение, 2 дня перерыв, 5 дней введение, хотя оценивали и другие схемы, которые оказались также эффективными. Например, режим дозирования, состоящий из ЦЭх 12,4 дня введение, 3 дня перерыв, как было показано, являлся в равной степени эффек- 78 027281 тивным, как и рЭх 15, 10 дней введение, 2 дня перерыв, 5 дней введение. В исследованиях ВГО (два раза в сути) вторую дозу давали, спустя от 6 до 12 ч после первой дозы.
Противоопухолевая активность Ση νίνο.
Противоопухолевую активность примера 1, введенного перорально (РО), оценивали у мышей, которым имплантировали ксенотрансплантаты опухоли человека. Как показано на фиг. 1-4, соединение примера 1 демонстрировало противоопухолевую активность.
В табл. 20 ниже приведены показатели противоопухолевой активности соединений из примеров по настоящему изобретению, полученные на ксенотрансплантатных моделях опухоли человека у мышей. Соединения по настоящему изобретению, как иллюстрируется примерами 1 и 3, проявляют противоопухолевую активность при пероральном введении (РО).
Таблица 20. Пероральное введение
Пример Доза (мг/кг) Противоопухолевая активность
ТАИЛ (ЬСК) ΜϋΑ-ΜΒ-157 (%ТО1) МОА-МВ-468 (%ТО1)
1 10-20 >4.3 91 98
3 10 4.0 ΝΑ ΝΑ
ТАЬЬ1: - 0Όχ10.
МОЛ-МО» и МЭА-МВ-468: - рЭх 15, 10 дней введение - 2 дня-перерыв - 5 дней введение. рЭ-один раз в сутки. ЬСК-логарифм гибели клеток.
ТСЬингибирование роста опухоли.
Оценка пролекарства: Фармакокинетика с однократным приемом лекарственного средства у крыс.
Для фармакокинетических исследований использовали самцов крыс 8РКАСИЕ ИА^БЕУ® (250300 г). Крыс не кормили в течение ночи перед дозированием и кормили спустя 4 ч после введения дозы. В каждом исследовании группы животных (Ν = 2-3) получали тестируемое соединение через желудочный зонд. Образцы крови (~ 0.3 мл) отбирали из яремной вены в К2ЕПТА-содержащие пробирки через 0.5, 1, 3, 5, 7 и 24 ч после введения дозы. Образцы плазмы, полученные центрифугированием при 4°С (1500-2000хд), хранили при -20°С до анализа посредством ЬС/М8/М8.
Анализ данных фармакокинетических исследований.
Фармакокинетические параметры получали посредством некомпартментного анализа зависимости плазменной концентрации (определяется посредством ЙС/М8/М8) от временных данных (программное обеспечение ТЬеттоКшейса версия 5.0). Пиковая концентрация (Стах) и время для Стах, Ттах записывали непосредственно из экспериментальных наблюдений. Площадь под кривой от времени ноль до последнего времени отбора проб (АИС0-т) рассчитывали с использованием линейно-логарифмического метода трапеций. Общий плазменный клиренс (СЬТр), стационарный объем распределения (ν^), кажущееся время полувыведения (ϊ1/2) и среднее время удержания (МКТ) оценивали после IV введений. Оценку ί1/2 делали с использованием как минимум 3 временных точек с количественно определяемыми коцентрациями. Абсолютную пероральную биодоступность Р оценивали как меру дозо-нормализованных значений АиС после перорального введения и IV доз. Содержание в плазме крови примера 1 (АиС0-24ч или АиС0-7ч) после введения пролекарств сравнивали с содержанием после введения примера 1. Оценивали относительные биодоступности этих пролекарств к примеру 1 (табл. 21).
Таблица 21. Пример введения крысе пролекарства. Уровни в крови примера 1
Пример Доза (мг/кг) АиСв-2411 для Примера 1 после введения пролекарства (нМ*ч) % Относительной биодоступности к Примеру 1
38 6,44 865 66
40 6.35 276* 39
42 6,16 1540 117
43 3.00 193 35
44 7,62 557 42
*Аис0-7ь
- 79 027281
1. Соединение формулы (I)

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где К! представляет собой -СН2СН2СР3;
    К2 представляет собой -СН2СН2СР3 или -СН2СН2СН2СР3;
    К3 представляет собой Н, -СН3 или К/
    К4 представляет собой Н или Ку;
    Кх представляет собой
    -СН2ОС(О)СН(СН3)МН2, -СН2ОС(О)СН(ИН2)СН(СН5)2, -СН2ОС(О)СН((СН(
    Ку представляет собой: -8СН2СН(]УН2)С(О)ОН, -8СН2СН(]УН2)С(О)ОСН3 или
    -8СН2СНЩН2)С(О)ОС(СН3)3;
    кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;
    каждый Ка представляет собой независимо С1, С1-3 алкил, -СН2ОН, -СР3, циклопропил, -ОСН3 и/или -О(циклопропил);
    каждый КЬ представляет собой независимо Р, С1, -СН3, -СН2ОН, -СР3, циклопропил и/или -ОСН3; у представляет собой ноль, 1 или 2 и ζ представляет собой ноль, 1 или 2;
    в случае если кольцо А представляет собой фенил и ζ представляет собой ноль, тогда у представляет собой 1 или 2 и по меньшей мере один Ка представляет собой С1-3 алкил, -СН2ОН,
    -СР3, циклопропил или -О(циклопропил);
    в случае если К3 представляет собой Кк, тогда К4 представляет собой Н, и в случае если К4 представляет собой Ку, тогда К3 представляет собой Н или -СН3.
  2. 2. Соединение по п.1 и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фенил; К3 представляет собой Н и ζ имеет значения 1 или 2.
  3. 3. Соединение по п.1 и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой -СН2СН2СР3; кольцо А представляет собой фенил и ζ имеет значения 1 или 2.
  4. 4. Соединение по п.1 и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой -СН2СН2СР3; кольцо А представляет собой фенил; Ка представляет собой С1-3 алкил или -СН2ОН; каждый КЬ представляет собой независимо Р и/или С1; у имеет значение 1 и ζ имеет значения 1 или 2.
  5. 5. Соединение по п.4, имеющее структуру
  6. 6. Соединение по п.1 и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру
    К4 представляет собой Н или Ку;
    в случае если К3 представляет собой Кк, тогда К4 представляет собой Н; и
    - 80 027281 в случае если Κ.·ι представляет собой Κ,, тогда Κ3 представляет собой Н.
  7. 7. Соединение по п.1, имеющее структуру (2Κ,3δ)-N-((3δ)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (1);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-5-(3-хлорфенил)-9-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (2);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-5-(3-хлорфенил)-9-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (3);
    (2Κ,3δ)-N-(9-хлор-5-(3,4-диметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4трифторбутил) -2-(3,3,3 -трифторпропил)сукцинамида (4);
    (2Κ,3δ)-N-(9-хлор-5-(3,5-диметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4трифторбутил) -2-(3,3,3 -трифторпропил)сукцинамида (5);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-этил-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (6);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-5-(3-хлорфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (7);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-5-(3-хлорфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4трифторбутил) -2-(3,3,3 -трифторпропил)сукцинамида (8);
    (2Κ,3 δ)-Ν-((3 δ)-5 -(3 -метилфенил)-2-оксо-9-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3 ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (9);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-хлор-5-(3,5-диметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (10);
    (2Κ,3 δ)-Ν-((3 δ)-5 -(3 -метилфенил)-2-оксо-9-(трифторметил)-2,3-дигидро-Ш-1,4-бензодиазепин-3 ил)-3-(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (11);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-изопропил-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (12);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-изопропил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Η-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3трифторпропил)сукцинамида (13);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-(циклопропилокси)-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Η-1,4-бензодиазепин3 -ил)-3 -(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (14);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-(циклопропилокси)-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин3 -ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (15);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-(циклопропилокси)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Η-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (16);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-хлор-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Η-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4трифторбутил) -2-(3,3,3 -трифторпропил)сукцинамида (17);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-метил-2-оксо-5-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил)-3 -(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (18);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-(циклопропилокси)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Η-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (19);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-метил-2-оксо-5-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1Η-1,4-бензодиазепин-3ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (20);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-хлор-5-(2-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Η-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (21);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-5-(4-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (22);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3трифторпропил)сукцинамида (23);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-циклопропил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Η-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (24);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-9-хлор-5-(3-циклопропилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Η-1,4-бензодиазепин-3-ил)2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (25);
    (2Κ,3δ)-N-((3δ)-5-(3-хлорфенил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (26);
    - 81 027281 (2К,38)-К-((38)-5-(д-хлорфенил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (27);
    (2К,38)-К-((38)-9-хлор-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис (3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (28);
    (2К,38)-К-((38)-5-(3-метилфенил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (29);
    (2К,38)-К-((38)-5-(д-(гидроксиметил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-3-ил)-2,3бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (30);
    (2К,38)-К-((38)-5-(2-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3трифторпропил)сукцинамида (31);
    (2К,38)-К-((38)-5-(3-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3трифторпропил)сукцинамида (32);
    (2К,38)-К-((38)-9-метокси-2-оксо-5-(5-(трифторметил)-2-пиридинил)-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-3 -ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (33);
    (2К,38)-К-((38)-5-(5-хлор-2-пиридинил)-9-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-3-ил)2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (3д);
    (2К,38)-К-((38)-5-(д-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3трифторпропил)сукцинамида (35);
    (2К,38)-К-((38)-5-(д-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис(3,3,3трифторпропил)сукцинамида (36);
    (2К,38)-К-((38)-5-(3-фторфенил)-9-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-3ил)-2,3-бис(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (37);
    ((38)-3-(((2К,38)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-1-ил)метил Ь-валината (38);
    ((38)-3-(((2К,38)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-1-ил)метил Ь-аланината (39);
  8. 8-(((28,3К)-6,6,6-трифтор-3-(((38)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,дбензодиазепин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-Ь-цистеина (д0);
    трет-бутил 8-(((28,3К)-6,6,6-трифтор-3-(((38)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,дбензодиазепин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-Ь-цистеината (д1);
    метил 8-(((28,3К)-6,6,6-трифтор-3-(((38)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-3-ил)карбамоил)-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-Ь-цистеината (д2);
    ((38)-3-(((2К,38)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-1-ил)метил (д-(фосфонокси)фенил)ацетата (д3);
    ((38)-3-(((2К,38)-3-карбамоил-6,6,6-трифтор-2-(3,3,3-трифторпропил)гексаноил)амино)-5-(3-фторфенил)-9-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,д-бензодиазепин-1-ил)метил Ь-валил-Ь-валината (дд) и их фармацевтически приемлемых солей.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью рецептора Ко1сЬ, содержащая соединение по п.1 и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью рецептора Ко1сЬ, содержащая: (ί) по меньшей мере одно соединение формулы (I), имеющее структуру где К3 представляет собой Н, -СН3 или Кх;
    Кд представляет собой Н или Ку;
    Кх представляет собой
    -СН2ОС(О)СН(СНз)ЫН2, -СН2ОС(О)СН(МН2)СН(СНз)2, -СН2ОС(О)СН((СН(
    - 82 027281
    Ку представляет собой -δ^ε^Ν^^^ΟΗ, ^^^(ΝΗ^ΟΡΟΗ или в случае если К3 представляет собой Кх, тогда К4 представляет собой Н; и в случае если К4 представляет собой Ку, тогда К3 представляет собой Н или -СН3;
    и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль;
    (й) соединение формулы (I), имеющее структуру и фармацевтически приемлемые носители.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп. 1 -8 или его фармацевтически приемлемых солей в терапии для лечения рака.
  12. 12. Применение по п.11, где указанная терапия дополнительно включает одно или более дополнительных лекарственных средств для лечения рака, выбранных из дазатиниба, паклитаксела, тамоксифена, дексаметазона и карбоплатина, вводимых последовательно или одновременно.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственного средства для лечения рака.
EA201590581A 2012-09-21 2013-09-20 Соединения бис (фторалкил)-1,4-бензодиазепинона в качестве ингибиторов notch EA027281B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261703912P 2012-09-21 2012-09-21
PCT/US2013/060790 WO2014047372A1 (en) 2012-09-21 2013-09-20 Bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds as notch inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590581A1 EA201590581A1 (ru) 2015-07-30
EA027281B1 true EA027281B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=49263506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590581A EA027281B1 (ru) 2012-09-21 2013-09-20 Соединения бис (фторалкил)-1,4-бензодиазепинона в качестве ингибиторов notch

Country Status (34)

Country Link
US (2) US8999918B2 (ru)
EP (1) EP2897945B1 (ru)
JP (1) JP6165255B2 (ru)
KR (1) KR102155588B1 (ru)
CN (1) CN104703976B (ru)
AR (1) AR093767A1 (ru)
AU (1) AU2013317923B2 (ru)
BR (1) BR112015005817B1 (ru)
CA (1) CA2885574C (ru)
CL (1) CL2015000711A1 (ru)
CO (1) CO7310522A2 (ru)
CY (1) CY1118739T1 (ru)
DK (1) DK2897945T3 (ru)
EA (1) EA027281B1 (ru)
ES (1) ES2617591T3 (ru)
HR (1) HRP20170352T8 (ru)
HU (1) HUE032038T2 (ru)
IL (1) IL237782A (ru)
LT (1) LT2897945T (ru)
MA (1) MA37929B1 (ru)
MX (1) MX367474B (ru)
MY (1) MY185233A (ru)
NZ (1) NZ707171A (ru)
PE (1) PE20150622A1 (ru)
PH (1) PH12015500414A1 (ru)
PL (1) PL2897945T3 (ru)
PT (1) PT2897945T (ru)
RS (1) RS55779B1 (ru)
SG (1) SG11201501573UA (ru)
SI (1) SI2897945T1 (ru)
TN (1) TN2015000102A1 (ru)
TW (1) TWI614238B (ru)
UY (1) UY35041A (ru)
WO (1) WO2014047372A1 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104854094A (zh) 2012-09-21 2015-08-19 百时美施贵宝公司 氟烷基二苯并二氮杂*酮化合物
CN104822677A (zh) 2012-09-21 2015-08-05 百时美施贵宝公司 氟烷基-1,4-苯并二氮杂*酮化合物
EP2897944B1 (en) 2012-09-21 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 1,5-benzodiazepinone compounds
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
WO2014047374A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl, fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
JP2015529253A (ja) 2012-09-21 2015-10-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｎｏｔｃｈ阻害剤としてのフルオロアルキルおよびフルオロシクロアルキル１，４−ベンゾジアゼピノン化合物
CN104797584A (zh) 2012-09-21 2015-07-22 百时美施贵宝公司 作为notch抑制剂的三环杂环化合物
EP2897941B1 (en) 2012-09-21 2016-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of 1,4-benzodiazepinone compounds
US9242940B2 (en) 2012-09-21 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds
US9492469B2 (en) 2013-04-04 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for the treatment of proliferative diseases
EA033423B1 (ru) 2015-02-03 2019-10-31 Pfizer Циклопропанбензофуранилпиридопиразиндионы
BR112020022654A2 (pt) * 2018-05-06 2021-03-09 Ayala Pharmaceuticals Inc. Composições de combinação que compreendem compostos de bisfluoroalquil-1,4-benzodiazepinona e métodos de uso das mesmas
EP3790553A4 (en) * 2018-05-06 2022-04-20 Ayala Pharmaceuticals Inc. COMPOSITIONS CONTAINING CD20 INHIBITORS AND BISFLUORAKYL-1,4-BENZODIAZEPINONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
AU2019271044A1 (en) * 2018-05-15 2021-01-14 Ayala Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising bisfluoroalkyl-l,4-benzodiazepinone compounds for treating adenoid cystic carcinoma
MX2020012281A (es) * 2018-05-15 2021-01-29 Bristol Myers Squibb Co Composiciones que comprenden compuestos de bisfluoroalquil-1,4-ben zodiacepinona y metodos de uso de las mismas.
JP2021526517A (ja) * 2018-05-24 2021-10-07 アヤラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物および免疫療法剤を含む組成物ならびにそれらの使用方法
EP3860562A1 (en) 2018-10-02 2021-08-11 Frequency Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising otic therapeutic agents and related methods
TW202103692A (zh) 2019-04-08 2021-02-01 美商頻率醫療公司 用於治療聽力損失之組合物及方法
AU2021218456A1 (en) * 2020-02-16 2022-09-22 Ayala Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing chiral benzodiazepinone derivatives
WO2022051442A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Polymorphs of bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds and uses thereof
CN112142629B (zh) * 2020-10-10 2021-09-14 西北工业大学 3-氨基磺酰基丙氨酸的制备方法
EP4008324A1 (en) 2020-12-07 2022-06-08 Cellestia Biotech AG Combinations comprising an inhibitor of an anti-apoptotic protein, such as bcl-2, bcl-xl, bclw or mcl-1, and a notch signaling pathway inhibitor for treating cancer
US20240041884A1 (en) 2020-12-07 2024-02-08 Cellestia Biotech Ag Pharmaceutical Combinations for Treating Cancer
WO2022253794A2 (en) 2021-06-02 2022-12-08 Cellestia Biotech Ag Method for treating an autoimmune and inflammatory disease
WO2023079132A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Cellestia Biotech Ag Pharmaceutical combinations for treating cancer
EP4223292A1 (en) 2022-02-07 2023-08-09 Cellestia Biotech AG Pharmaceutical combinations for treating cancer
WO2024036097A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether compounds and isotopologues thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000007995A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Du Pont Pharmaceuticals Company SUCCINOYLAMINO LACTAMS AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
WO2000038618A2 (en) * 1998-12-24 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company SUCCINOYLAMINO BENZODIAZEPINES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
WO2001060826A2 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company SUCCINOYLAMINO CARBOCYCLES AND HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
US20030134841A1 (en) * 1998-08-07 2003-07-17 Olson Richard E. Succinoylamino lactams as inhibitors of A-beta protein production
US6737038B1 (en) * 1998-11-12 2004-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
US20120245151A1 (en) * 2011-03-22 2012-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5324726A (en) 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US5852010A (en) 1996-04-03 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2250203A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
EP1129355B1 (en) 1998-11-12 2005-07-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of radioligands to screen inhibitors of amyloid-beta peptide production
ATE258439T1 (de) 1999-04-30 2004-02-15 Univ Michigan Verwendung von benzodiazepinen zur behandlung von apoptose-induzierten autoimmunerkrankungen
US6960576B2 (en) 1999-09-13 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production
US6503902B2 (en) 1999-09-13 2003-01-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production
CA2387493A1 (en) 1999-10-08 2001-04-19 Lorin Andrew Thompson Amino lactam sulfonamides as inhibitors of a.beta. protein production
US6756511B2 (en) 2000-01-24 2004-06-29 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
US6495540B2 (en) 2000-03-28 2002-12-17 Bristol - Myers Squibb Pharma Company Lactams as inhibitors of A-β protein production
AU2001251147A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Dupont Pharmaceuticals Company Succinoylamino heterocycles as inhibitors of abeta protein production
BR0107532A (pt) 2000-04-03 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Pharma Co Composto, uso do composto, método para o tratamento de disfunções neurológicas associadas com a produção de b-amilóide, método de inibição da atividade de y-secretase e composição farmacêutica
MXPA02009729A (es) 2000-04-03 2003-03-27 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactamas ciclicas como inhibidores de la produccion de la proteina a-beta.
GB0008710D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
AU2001257006A1 (en) 2000-04-11 2001-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted lactams as inhibitors of abeta protein production
US6878363B2 (en) 2000-05-17 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
GB0012671D0 (en) 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
BR0106717A (pt) 2000-06-01 2002-04-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compostos, composição farmacêutica e usos dos compostos de lactama inovadora
US7001901B2 (en) 2002-08-27 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrazolylpropionamides as inhibitors of Aβ protein production
WO2004026843A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ541324A (en) 2003-02-04 2008-10-31 Hoffmann La Roche Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
GB0312365D0 (en) 2003-05-30 2003-07-02 Univ Aston Novel 3-substituted-1, 4-benzodiazepines
DE602004020680D1 (de) 2003-09-09 2009-05-28 Hoffmann La Roche Die aktivität von gamma-secretase blockierende malonamidderivate
EP1795198A1 (en) 2005-12-09 2007-06-13 Hubrecht Laboratorium Treatment of Barret's esophagus
EA017286B1 (ru) 2007-08-14 2012-11-30 Эли Лилли Энд Компани Ингибиторы гамма-секретазы
MA33076B1 (fr) 2008-01-11 2012-03-01 Hoffmann La Roche Utilisation d'un inhibiteur de la gamma-secretase pour le traitement du cancer
US9242940B2 (en) * 2012-09-21 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000007995A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Du Pont Pharmaceuticals Company SUCCINOYLAMINO LACTAMS AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
US20030134841A1 (en) * 1998-08-07 2003-07-17 Olson Richard E. Succinoylamino lactams as inhibitors of A-beta protein production
US6737038B1 (en) * 1998-11-12 2004-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
WO2000038618A2 (en) * 1998-12-24 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company SUCCINOYLAMINO BENZODIAZEPINES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
WO2001060826A2 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company SUCCINOYLAMINO CARBOCYCLES AND HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
US20120245151A1 (en) * 2011-03-22 2012-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013317923A1 (en) 2015-05-07
UY35041A (es) 2014-03-31
CN104703976B (zh) 2017-03-08
SG11201501573UA (en) 2015-05-28
US8999918B2 (en) 2015-04-07
AR093767A1 (es) 2015-06-24
BR112015005817A2 (pt) 2017-07-04
LT2897945T (lt) 2017-03-27
JP6165255B2 (ja) 2017-07-19
DK2897945T3 (en) 2017-03-27
WO2014047372A1 (en) 2014-03-27
SI2897945T1 (sl) 2017-03-31
PH12015500414B1 (en) 2015-04-20
PE20150622A1 (es) 2015-05-11
US20150166489A1 (en) 2015-06-18
CO7310522A2 (es) 2015-06-30
CL2015000711A1 (es) 2015-09-04
CA2885574C (en) 2021-06-08
EA201590581A1 (ru) 2015-07-30
TWI614238B (zh) 2018-02-11
US9273014B2 (en) 2016-03-01
CN104703976A (zh) 2015-06-10
CA2885574A1 (en) 2014-03-27
PT2897945T (pt) 2017-03-07
TN2015000102A1 (en) 2016-06-29
HUE032038T2 (en) 2017-09-28
PL2897945T3 (pl) 2017-06-30
NZ707171A (en) 2018-01-26
HRP20170352T8 (hr) 2017-05-19
KR20150056780A (ko) 2015-05-27
JP2015530411A (ja) 2015-10-15
CY1118739T1 (el) 2017-07-12
PH12015500414A1 (en) 2015-04-20
TW201418230A (zh) 2014-05-16
MA37929A1 (fr) 2018-06-29
AU2013317923B2 (en) 2017-06-29
EP2897945B1 (en) 2016-12-21
US20140087992A1 (en) 2014-03-27
ES2617591T3 (es) 2017-06-19
KR102155588B1 (ko) 2020-09-14
BR112015005817B1 (pt) 2022-10-04
IL237782A (en) 2017-03-30
MX367474B (es) 2019-08-23
EP2897945A1 (en) 2015-07-29
RS55779B1 (sr) 2017-07-31
MX2015003033A (es) 2015-06-10
MY185233A (en) 2021-04-30
MA37929B1 (fr) 2018-09-28
HRP20170352T1 (hr) 2017-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027281B1 (ru) Соединения бис (фторалкил)-1,4-бензодиазепинона в качестве ингибиторов notch
EA022530B1 (ru) Бис-(фторалкил)-1,4-бензодиазепиноновые соединения
US9427442B2 (en) Fluoroalkyl and fluorocycloalkyl 1,4-benzodiazepinone compounds
EP2897947B1 (en) Alkyl, fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
US9133139B2 (en) Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
JP2015534553A (ja) 置換１，５−ベンゾジアゼピノン化合物
WO2014047391A1 (en) Prodrugs of 1,4-benzodiazepinone compounds
WO2014047390A1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds as notch inhibitors
CN105026362B (zh) 双环化合物
EP3534954A1 (en) Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
TWI738162B (zh) 稠合三環氘代衍生物及其組合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM