CN111732575A - 一种n-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺类衍生物、药物组合物、制备方法及应用 - Google Patents
一种n-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺类衍生物、药物组合物、制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种N-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺类衍生物、药物组合物、制备方法及应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重大疾病之一,目前癌症的主要治疗方式包括药物治疗、手术治疗、放射治疗等,其中药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的细胞毒药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞,常导致严重的副作用,而靶向药物以肿瘤细胞作为特异性靶点,能准确作用于肿瘤,在极大提高癌症的治疗水平的同时能够有效降低不良反应率。
受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,简写为RTKs)是催化细胞质内的酪氨酸残基自身磷酸化及C-末端的蛋白质结构域的信号转导通路的关键酶。其中c-Met是受体酪氨酸激酶的亚族,它包括巨噬细胞刺激蛋白受体等相关的蛋白质,其表达发生在内皮细胞、上皮细胞和间充质细胞中,不同于其它激酶,受体酪氨酸激酶c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点蛋白,可以与细胞表面其它激酶、受体相互作用,从而引起人们的注意。c-Met在绝大部分癌中高表达,其在肿瘤发展、转移等各个环节中发挥重要作用。
目前,针对c-Met和其配体HGF(Hepatocyte growth factor,肝细胞生长因子)的抑制剂有多种药物已上市,如克唑替尼。但是这些药物均存在明显不足,因此,研究和发现新的c-Met抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明的研究者发现具有式I结构的化合物具有较好的c-Met抑制活性,在制备治疗肿瘤的药物方面具有非常良好的应用前景。本发明的目的在于提供N-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺类衍生物、药物组合物、制备方法及应用。N-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺的结构式为:
为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案如下:
本发明第一方面,提供一种具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物:
其中,R1,R2可以组成取代或不取代的哌啶或哌嗪环;
R3代表(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(2-氧代哌啶-4-基)甲基或(4-氧代环己烷基)甲基。
本发明第二方面,提供一种如上所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法,包括如下步骤:
中间体IV的合成:
将具有式II结构的化合物II、具有式III结构的化合物III以及第一种碱溶于第一反应溶剂中,在第一预设温度下反应,反应完毕后减压除去部分第一反应溶剂,加入水,用第一有机溶剂进行萃取、干燥,浓缩后层析分离,得具有式IV结构的中间体IV;
中间体V的合成:
将所述中间体IV以及第二种酸溶于第二反应溶剂中,在第二预设温度下反应,反应完毕后用第二溶剂淬灭反应,有机层浓缩,柱层析分离,得具有式V结构的中间体V;
中间体VII的合成:
将所述中间体V、具有式VI结构的化合物VI以及第三种碱溶于第三反应溶剂中,在第三预设温度下反应,反应完毕后用第三溶剂淬灭反应,用第三有机溶剂进行萃取,浓缩后柱层析分离,得具有式VII结构的中间体VII;
终产品I的合成:
将所述中间体VII、具有式VIII结构的化合物VIII、催化剂、配体、第四种碱溶于第四反应溶剂中,在第四预设温度下反应,反应完毕后用第四溶剂淬灭反应,用第四有机溶剂萃取、干燥、过滤,对有机层进行柱层析分离,得具有式I结构的终产品I。
在一个实施例中,所述第一种碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种、两种或多种;
所述第二种酸选自三氟乙酸、盐酸、氯化氢-乙醇溶液、氯化氢-乙酸乙酯溶液、或氯化氢-四氢呋喃溶液;
所述第三种碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种、两种或多种;
所述第四种碱选自碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠中的一种、两种或多种。
在一个实施例中,所述第一反应溶剂为二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇二甲醚或乙腈;
所述第二反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或乙酸乙酯;
所述第三反应溶剂为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或乙腈;
所述第四反应溶剂为甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMA)。
在一个实施例中,所述第一有机溶剂为乙酸乙酯,所述第二溶剂为饱和碳酸钠溶液,所述第三溶剂稀盐酸,所述第三有机溶剂为乙酸乙酯,所述第四溶剂为水,所述第四有机溶剂为乙酸乙酯。
在一个实施例中,所述催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯(II)(分子式简写为PdCl2(PPh3)2)、四三苯基膦钯(分子式简写为Pd(PPh3)4)、双二亚苄基丙酮钯(分子式简写为Pd(dba)2)、醋酸钯(分子式简写为Pd(OAc)2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(分子式简写为Pd(dppf)2Cl2)中的一种、两种或多种;
所述配体选自三苯基膦、三丁基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)中的一种、两种或多种。
在一个实施例中,所述第一预设温度为20℃~100℃,所述第二预设温度为20℃~100℃,所述第三预设温度为20℃~100℃,所述第四预设温度为80℃~120℃。
本发明第三方面,提供一种药物组合物,包含如上所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物,以及药用载体或稀释剂。
本发明第四方面,提供一种物质在制备治疗肿瘤的药物中的应用,所述物质包括如上所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物;
或者,所述物质包括如权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物作为活性成分的药物组合物;
或者,所述物质包括如上所述的药物组合物。
在一个实施例中,所述肿瘤选自:
皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
本发明第五方面,提供一种化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物,所述化合物选自具有如下化合物结构的化合物:
本发明所获得的有益效果至少在于:
(1)本发明提供一种式I结构的化合物,具有式I结构的化合物可以作为有效的c-Met抑制剂。
(2)本发明提供的药物组合物具有良好的多种抗肿瘤药理活性。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
本发明实施例中的一些定义如下:
“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括:
酸加成盐,其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的;所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等;所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等;
或者,当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时,形成盐,所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子;所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
“药物组合物”是指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分(诸如生理学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。
“载体”当用于本文中时是指对生物不产生明刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性的载体或稀释剂。
“方法”是指用于完成指定任务的方式、手段、技术及程序,其包括但不限于化学、药学、生物、生物化学及医学的从业者已知的那些方式、手段、技术及程序,或易由该从业者从已知的方式、手段、 技术及程序开发的那些方式、手段、技术及程序。
本发明具有式I结构的化合物含有两个手性中心,因此可存在立体异构体,即对映异构体或非对映异构体及其混合物,本发明包括式I结构的单个立体异构体及任何它们的混合物,可通过常规技术将非对映异构体分离,例如,通过将式I结构的化合物或其适宜的盐或其衍生物的非对映异构体混合物分步结晶或柱层析进行分离,也可通过拆分制备式I结构的单一对映体,拆分时通过将外消旋混合物与适当的酸或者碱反应形成所述的非对映异构体分步结晶来制备式I结构的对映体。
实施例1
1-(4-(N-(3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
第一步:
将化合物1a(57.4g,200.0mmol)、化合物1b(38.2g,200.0mmol)、K2CO3(30.4g,220.0mmol)溶于DMF(500ml)中,于60℃反应8小时,薄层色谱(Thin LayerChromatography,简写为TLC)检测反应,反应完毕后减压除去部分溶剂,加入水(500ml),用乙酸乙酯(500ml)两次萃取,有机层干燥,浓缩后出层析分离得到化合物1c 55.3g,收率69.4%,化合物1c为类白色固体。
第二步:
将化合物1c(39.8g,100.0mmol)溶于氯化氢-乙酸乙酯溶液中(500ml),于25℃搅拌反应8小时,TLC检测反应,反应完毕后用饱和碳酸钠溶液淬灭反应,有机层浓缩,柱层析分离得到化合物1d 25.6g,收率85.9%,化合物1d为类白色固体。
第三步:
将化合物1d(23.8g,80.0mmol)、化合物1e(20.3g,100.0mmol)、三乙胺(8.1g,80.0mmol)溶于二氯甲烷中(500ml),于30℃搅拌反应10小时,TLC检测反应,反应完毕后用稀盐酸淬灭反应,然后乙酸乙酯(300ml)两次萃取,有机层浓缩,柱层析分离得到化合物1f25.7g,收率62.3%,化合物1f为淡黄色固体。
第四步:
将化合物1f(5.2g,10.0mmol)、化合物1g(1.3g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(三苯基膦,262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.0g,收率53.2%,ESI(+) m/z=565.2。
实施例2
4-(4-(N-(3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
按照实施例1中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物1f。
将化合物1f(5.2g,10.0mmol)、化合物2a(1.4g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.3g,收率56.8%,ESI(+) m/z=581.2。
实施例3
4-(4-氰基哌啶-1-基)-N-(3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)苯磺酰胺
按照实施例1中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物1f。
将化合物1f(5.2g,10.0mmol)、化合物3a(1.1g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体2.8g,收率51.3%,ESI(+) m/z=547.2。
实施例4
4-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺
按照实施例1中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物1f。
将化合物1f(5.2g,10.0mmol)、化合物4a(1.0g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.4g,收率63.3%,ESI(+) m/z=538.2。
实施例5
4-(4-(N-(3-(5-((3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基) 氨基磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
按照实施例1中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物1f。
将化合物1f(5.2g,10.0mmol)、化合物5a(1.6g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.0g,收率50.5%,ESI(+) m/z=595.2。
实施例6
N-(1-(4-(N-(3-(5-((3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)哌啶-4-基)乙酰胺
按照实施例1中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物1f。
将化合物1f(5.2g,10.0mmol)、化合物6a(1.4g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体2.7g,收率46.7%,ESI(+) m/z=579.2
实施例7
N-(3-(5-((3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺
按照实施例1中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物1f。
将化合物1f(5.2g,10.0mmol)、化合物7a(1.8g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.3g,收率55.0%,ESI(+) m/z=601.2。
实施例8
1-(4-(N-(3-(5-((3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)哌啶-4-基乙酰酯
按照实施例1中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物1f。
将化合物1f(5.2g,10.0mmol)、化合物8a(1.4g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.1g,收率55.4%,ESI(+) m/z=580.2。
实施例9
1-(4-(N-(3-(5-((4-氧代环己烷基)甲氧基) 嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
第一步:
将化合物1a(57.4g,200.0mmol)、化合物9a(38.0g,200.0mmol)、K2CO3(30.4g,220.0mmol)溶于DMF(500ml)中,于60℃反应8小时,TLC检测反应,反应完毕后减压除去部分溶剂,加入水(500ml),用乙酸乙酯(500ml)两次萃取,有机层干燥,浓缩后出层析分离得到化合物9b 57.5g,收率72.4%,化合物9b为类白色固体。
第二步:
将化合物9b(39.7g,100.0mmol)溶于氯化氢-乙酸乙酯溶液中(500ml),于25℃搅拌反应8小时,TLC检测反应,反应完毕后用饱和碳酸钠溶液淬灭反应,有机层浓缩,柱层析分离得到化合物9c 26.7g,收率89.9%,化合物9c为类白色固体。
第三步:
将化合物9c(23.8g,80.0mmol)、化合物1e(20.3g,100.0mmol)、三乙胺(8.1g,80.0mmol)溶于二氯甲烷中(500ml),于30℃搅拌反应10小时,TLC检测反应,反应完毕后用稀盐酸淬灭反应,然后乙酸乙酯(300ml)两次萃取,有机层浓缩,柱层析分离得到化合物9d28.1g,收率68.2%,化合物9d为淡黄色固体。
第四步:
将化合物9d(5.2g,10.0mmol)、化合物1g(1.3g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体2.6g,收率46.2%,ESI(+) m/z=564.2。
实施例10
4-(4-(N-(3-(5-((4-氧代环己烷基)甲氧基) 嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
按照实施例9中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物9d。
将化合物9d(5.2g,10.0mmol)、化合物2a(1.4g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.1g,收率53.4%,ESI(+) m/z=580.2。
实施例11
4-(4-氰基哌啶-1-基)-N-(3-(5-((4-氧代环己烷基)甲氧基) 嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯磺酰胺
按照实施例9中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物9d。
将化合物9d(5.2g,10.0mmol)、化合物3a(1.1g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.6g,收率66.1%,ESI(+) m/z=546.2。
实施例12
4-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(3-(5-((4-氧代环己烷基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺
按照实施例9中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物9d。
将化合物9d(5.2g,10.0mmol)、化合物4a(1.0g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.2g,收率59.7%,ESI(+) m/z=537.2。
实施例13
4-(4-(N-(3-(5-((4-氧代环己烷基)甲氧基) 嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
按照实施例9中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物9d。将化合物9d(5.2g,10.0mmol)、化合物5a(1.6g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体2.8g,收率47.2%,ESI(+) m/z=594.2。
实施例14
N-(1-(4-(N-(3-(5-((4-氧代环己烷基)甲氧基) 嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)哌啶-4-基)乙酰胺
按照实施例9中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物9d。
将化合物9d(5.2g,10.0mmol)、化合物6a(1.4g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.4g,收率58.9%,ESI(+) m/z=578.2。
实施例15
4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(3-(5-((4-氧代环己烷基)甲氧基) 嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺
按照实施例9中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物9d。
将化合物9d(5.2g,10.0mmol)、化合物7a(1.8g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体4.1g,收率68.3%,ESI(+) m/z=600.2。
实施例16
1-(4-(N-(3-(5-((4-氧代环己烷基)甲氧基) 嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)哌啶-4-基乙酸酯
按照实施例9中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物9d。
将化合物9d(5.2g,10.0mmol)、化合物8a(1.4g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.7g,收率64.0%,ESI(+) m/z=579.2。
实施例17
1-(4-(N-(3-(5-((2-氧代吡啶-4-基)甲氧基) 嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
第一步:
将化合物1a(57.4g,200.0mmol)、化合物17a(38.2g,200.0mmol)、K2CO3(30.4g,220.0mmol)溶于DMF(500ml)中,于60℃反应8小时,TLC检测反应,反应完毕后减压除去部分溶剂,加入水(500ml),用乙酸乙酯(500ml)两次萃取,有机层干燥,浓缩后出层析分离得到化合物17b 53.8g,收率67.6%,化合物17b为类白色固体。
第二步:
将化合物17b(39.8g,100.0mmol)溶于氯化氢-乙酸乙酯溶液中(500ml),于25℃搅拌反应8小时,TLC检测反应,反应完毕后用饱和碳酸钠溶液淬灭反应,有机层浓缩,柱层析分离得到化合物17c 28.2g,收率94.6%,化合物17c为类白色固体。
第三步:
将化合物17c(23.8g,80.0mmol)、化合物1e(20.3g,100.0mmol)、三乙胺(8.1g,80.0mmol)溶于二氯甲烷中(500ml),于30℃搅拌反应10小时,TLC检测反应,反应完毕后用稀盐酸淬灭反应,然后乙酸乙酯(300ml)两次萃取,有机层浓缩,柱层析分离得到化合物17d30.2g,收率73.1%,化合物17d为淡黄色固体。
第四步:
将化合物17d(5.2g,10.0mmol)、化合物1g(1.3g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.2g,收率56.7%,ESI(+) m/z=565.2。
实施例18
4-(4-(N-(3-(5-((2-氧代吡啶-4-基)甲氧基) 嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
按照实施例17中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物17d。
将化合物17d(5.2g,10.0mmol)、化合物2a(1.3g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体2.9g,收率50.0%,ESI(+) m/z=581.2。
实施例19
4-(4-氰基哌啶-1-基)-N-(3-(5-((2-氧代吡啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺
按照实施例17中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物17d。
将化合物17d(5.2g,10.0mmol)、化合物3a(1.3g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.6g,收率65.9%,ESI(+) m/z=547.2。
实施例20
4-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(3-(5-((2-氧代吡啶-4-基)甲氧基) 嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺
按照实施例17中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物17d。
将化合物17d(5.2g,10.0mmol)、化合物4a(1.3g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体2.9g,收率54.0%,ESI(+) m/z=538.2。
实施例21
4-(4-(N-(3-(5-((2-氧代吡啶-4-基)甲氧基) 嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
按照实施例17中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物17d。
将化合物17d(5.2g,10.0mmol)、化合物5a(1.3g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体2.8g,收率47.1%,ESI(+) m/z=595.2。
实施例22
N-(1-(4-(N-(3-(5-((2-氧代吡啶-4-基)甲氧基) 嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)哌啶-4-基)乙酰胺
按照实施例17中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物17d。
将化合物17d(5.2g,10.0mmol)、化合物6a(1.3g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.0g,收率51.9%,ESI(+) m/z=579.2。
实施例23
4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(3-(5-((2-氧代吡啶-4-基)甲氧基) 嘧啶-2-基)苯基)苯磺酰胺
按照实施例17中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物17d。
将化合物17d(5.2g,10.0mmol)、化合物7a(1.3g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.3g,收率55.0%,ESI(+) m/z=601.2。
实施例24
1-(4-(N-(3-(5-((2-氧代吡啶-4-基)甲氧基) 嘧啶-2-基)苯基)氨基磺酰基)苯基)哌啶-4-基乙酸酯
按照实施例17中第一步、第二步、第三步的方法合成化合物17d。
将化合物17d(5.2g,10.0mmol)、化合物8a(1.3g,10.0mmol)、CsCO3(4.9g,15.0mmol)、PPh3(262.0mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(112mg,0.5mmol)溶于DMF(50ml)中,升温至100℃反应6小时,反应完毕后加水(50ml)淬灭反应,乙酸乙酯(100ml)两次提取,有机层干燥,过滤,柱层析分离得到类白色固体3.3g,收率56.9%,ESI(+) m/z=580.2。
实施例25
c-Met体外活性测试
肝细胞生长因子(HGF)刺激的ELISA实验。
NCI-H460Met细胞在含有10%胎牛血清(FBS)的培养液中培养,然后将细胞在细胞培养孵化器(5%CO2,95%相对湿度和37℃)孵育过夜,再用低血清培养液RSM清洗细胞,除去清洗液后,在细胞板的每个孔中加入80μL的RSM。细胞板在细胞培养孵化器中孵育2.5小时,加入稀释至不同浓度的化合物,孵育30分钟,然后每孔加入20μL肝细胞生长因子(HGF),用低血清培养液刺激细胞,在细胞培养孵化器中孵化10分钟,除去,加入50μL冰冷的含磷酸酶I和II及裂解缓冲液裂解细胞,室温裂解30分钟后转移裂解产物并利用MSD多点96孔板捕获信号。
BSA封闭后用Tris洗涤缓冲液洗一次,室温捕获2小时,从MSD板上除去裂解产物,将Ix Trix洗涤缓冲液(包含10mg/mL的BSA和0.1%封闭剂D-R)加入MSD板的孔中,室温捕获1小时,用Ix Tris 洗涤缓冲液洗涤MSD板孔,然后加入150μl Ix读值缓冲液T,用酶标仪分析\计算得到化合物IC50如下表:
其中,A<50nM,50 nM≤B≤500nM,500nM<C。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.一种如权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
中间体IV的合成:
将具有式II结构的化合物II、具有式III结构的化合物III以及第一种碱溶于第一反应溶剂中,在第一预设温度下反应,反应完毕后减压除去部分第一反应溶剂,加入水,用第一有机溶剂进行萃取、干燥,浓缩后层析分离,得具有式IV结构的中间体IV;
中间体V的合成:
将所述中间体IV以及第二种酸溶于第二反应溶剂中,在第二预设温度下反应,反应完毕后用第二溶剂淬灭反应,有机层浓缩,柱层析分离,得具有式V结构的中间体V;
中间体VII的合成:
将所述中间体V、具有式VI结构的化合物VI以及第三种碱溶于第三反应溶剂中,在第三预设温度下反应,反应完毕后用第三溶剂淬灭反应,用第三有机溶剂进行萃取,浓缩后柱层析分离,得具有式VII结构的中间体VII;
终产品I的合成:
将所述中间体VII、具有式VIII结构的化合物VIII、催化剂、配体、第四种碱溶于第四反应溶剂中,在第四预设温度下反应,反应完毕后用第四溶剂淬灭反应,用第四有机溶剂萃取、干燥、过滤,对有机层进行柱层析分离,得具有式I结构的终产品I。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述第一种碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种、两种或多种;
所述第二种酸选自三氟乙酸、盐酸、氯化氢-乙醇溶液、氯化氢-乙酸乙酯溶液、或氯化氢-四氢呋喃溶液;
所述第三种碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种、两种或多种;
所述第四种碱选自碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠中的一种、两种或多种。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述第一反应溶剂为二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚或乙腈;
所述第二反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或乙酸乙酯;
所述第三反应溶剂为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或乙腈;
所述第四反应溶剂为甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四三苯基膦钯、双二亚苄基丙酮钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种、两种或多种;
所述配体选自三苯基膦、三丁基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种、两种或多种。
6.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述第一预设温度为20℃~100℃,所述第二预设温度为20℃~100℃,所述第三预设温度为20℃~100℃,所述第四预设温度为80℃~120℃。
7.一种药物组合物,其特征在于,包含如权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物,以及药用载体或稀释剂。
8.一种物质在制备治疗肿瘤的药物中的应用,其特征在于,所述物质包括如权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物;
或者,所述物质包括如权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物作为活性成分的药物组合物;
或者,所述物质包括如权利要求7所述的药物组合物。
9.如权利要求8所述的应用,其特征在于,所述肿瘤选自:
皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
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