JP2013512268A - トリアゾロピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Mps-1 (単極紡錘体:Monopolar Spindle 1) キナーゼ (チロシンスレオニンキナーゼ、TTKとしても知られる)を阻害する合成化合物に関する。Mps-1は、有糸分裂チェックポイントの活性化(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる)において重要な役割を担う二重特異性 Ser/Thr キナーゼであり、これにより有糸分裂中の適切な染色体を分離させる[Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]。各々の分割細胞は、複製された染色体を2つの娘細胞へと均等な分割を確実に行わなければならない。有糸分裂を開始すると、染色体は、その動原体にて紡錘体装置の微小管に付着される。有糸分裂チェックポイントは、付着していない動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が後期に移行することを防止して、付着されていない染色体にて細胞分配を完了させるという監視機構である[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ、BioChemica et Biophysica Acta, 2008,1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。一旦全ての動原体が、有糸分裂紡錘体と正しい二方向性、即ち二極性の様式で付着されると、このチェックポイントは目的が果たされ、細胞は後期に進み、有糸分裂の間進行する。有糸分裂チェックポイントは、MAD (有糸分裂停止欠陥、MAD 1-3)およびBub (ベンゾイミダゾールにより阻害されない発芽、Bub1-3)ファミリーのメンバー、モータータンパク質 CENP-E、Mps-1キナーゼならびに他の成分を包含する多数の主要タンパク質の複雑なネットワークからなり、これらの多くは細胞(例えば、癌細胞) および組織を増殖する際に過剰発現されている[Yuan B et al., Clinical , Cancer Research, 2006, 12, 405-10]。有糸分裂チェックポイントのシグナル伝達におけるMps-1キナーゼ活性の主な役割は、shRNA-サイレンシング、遺伝生化学ならびにMps-1キナーゼの化学的阻害剤により示されてきた[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415;Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]。
第一の態様に従って、本発明は一般式(I)の化合物:
式中:
R1は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、 -N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n-、R8-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8−(C1-C6−アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、 -O-(CH2)n−C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、 シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、ハロ−C3−C6−シクロアルキル-基を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、 シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、ハロ-C3-C6-シクロアルキル-基を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、水素原子、またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C3-アルキル-、R7O-
R7は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R8は、水素原子を表し、またはC1-C6-アルキル-基、ここでC1-C6-アルキル-
所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、-NHR7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)R7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)OR7、C1-C3-アルキル-、R7-S(=O)2-、C1-C3-アルコキシ-、
n、m、pは、各々独立して、0、1、2、3、4、または5の整数を表す;
qは、0、1、2または3の整数を表す、あるいは
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を含む。
用語“ハロゲン原子”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
式中、
R1は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n-、R8-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-基を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-基を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、水素原子、またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C3-アルキル-、R7O-、
R7は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R8は、水素原子を表し、またはC1-C6-アルキル-基、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、-NHR7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)R7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)OR7、C1-C3-アルキル-、R7-S(=O)2-、C1-C3-アルコキシ-、
n、m、pは、互いに独立して0、1、2、または3の整数を表す;
qは、0、1、2、または3の整数を表す;あるいは、
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
式中
R1は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これは所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n-、R8-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R3、R4、R5は、水素原子を表す;
R6は、水素原子、またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C3-アルキル-、R7O-、
R7は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R8は、水素原子、またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-
所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、-NHR7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)R7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)OR7、C1-C3-アルキル-、R7-S(=O)2-、C1-C3-アルコキシ-、
nは、0または1の整数を表す;
mは、0、1または2の整数を表す;
pは、1または2の整数を表す;
qは、0、1または2の整数を表す;あるいは、
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
式中、
R1は、フェニル基、ピリジル基またはインドリル基を表し、
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;
R2は、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基を表し、
これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、R8-(CH2)n-、R8-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7;
R3、R4、R5は、水素原子を表す;
R6は、水素原子、またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C3-アルキル-、R7O-
R7は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、-NHR7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)R7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)OR7、C1-C3-アルキル-、R7-S(=O)2-、C1-C3-アルコキシ-、
nは、0または1の整数を表す;
qは、0、1または2の整数を表す; あるいは、
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
式中、
R1は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、ハロ-C3-C6-シクロアルキル-基 を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、ハロ-C3-C6-シクロアルキル-基を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、水素原子、またはC1-C6-アルキル-基を表すここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R7は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
n、m、pは、互いに独立して0、1、2、3、4、または5の整数を表す;
qは、0、1、2、または3の整数を表す;あるいは、
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
式中、
R1は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これは所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-基を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-基を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、水素原子、またはC1-C6-アルキル-基を表すここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R7は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
n、m、pは、互いに独立して0、1、2、または3の整数を表す;
qは、0、1、2、または3の整数を表す;あるいは、
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
式中、
R1は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R3、R4、R5は、水素原子を表す;
R6は、水素原子、またはC1-C6-アルキル-基を表すここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R7は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
nは、0または1の整数を表す;
mは、0、1または2の整数を表す;
pは、1または2の整数を表す;
qは、0、1または2の整数を表す;あるいは、
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
式中、R1は、フェニル基、ピリジル基またはインドリル基を表す
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;
R2は、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基を表す-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7;
R3、R4、R5は、水素原子を表す;
R6は、水素原子、またはC1-C6-アルキル-基を表すここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R7は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
nは、0または1の整数を表す;
qは、0、1または2の整数を表す;あるいは、
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
式中、
R1は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7。
式中、
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7。
式中、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、ハロ-C3-C6-シクロアルキル-基を表す。
式中、R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、ハロ-C3-C6-シクロアルキル-基を表す。
R3は、水素原子を表す。
R1は、フェニル基、ピリジル基またはインドリル基を表す
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7。
式中、R2は、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基を表し、これは所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7。
ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C3-アルキル-、R7O-。
ハロ-、ヒドロキシル-、-NHR7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)R7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)OR7、C1-C3-アルキル-、R7-S(=O)2-、C1-C3-アルコキシ-。
R1は、フェニル基またはピリジル基を表す、
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、R6-(C1-C6-アルキル)-、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7。
R1は、フェニル基またはピリジル基を表す、
−これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、R6-(C1-C6-アルキル)-、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7。
R1は、フェニル基またはピリジル基を表す、
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、R6-(C1-C6-アルキル)-、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6。
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これは所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n-、R8-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7。
R2は、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基を表す
これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、R8-(CH2)n-、R8-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7。
R2は、フェニル基を表し、これは所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、R8-(CH2)-N-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8。
R2は、ピリジル基を表し、これは所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、R8-(CH2)-N-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8。
R2は、ピリミジニル基を表す
これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、R8-(CH2)-N-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8。
R2は、フェニル基を表し、これは所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、R8-(CH2)-N-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8。
R2は、ピリジル基を表し、これは所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、R8-(CH2)-N-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8。
R2は、ピリミジニル基を表し、これは所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、R8-(CH2)-N-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8。
a)一般式(5)の化合物:
(5)
(式中、R1、R3、R4、およびR5は、請求の範囲に規定したような本発明の一般式(I)の化合物として規定したとおりである)、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物;ならびに、
b)一般式(7)の化合物:
(式中、R2、R3、R4、およびR5は、請求の範囲に規定したような本発明の一般式(I)の化合物として規定したとおりであり、R1aは、−NH2置換基が結合したアリール基である)。
a)一般式(5):
(5)
(式中、R1、R3、R4、およびR5は、請求の範囲に規定したような本発明の一般式(I)の化合物として規定したとおりである)あるいは、
b)一般式(7):
以下の表は、この章および実施例の章で使用される略語を挙げている。NMRピークの形は、それらがスペクトルに現れる場合に記述され、起こり得るより高い種類の効果は、考慮されていない。
本発明の一般式(I)の化合物の合成
スキーム1
式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、定義および請求の範囲に規定したとおりであって、Yは上掲に規定したようなハロゲン原子であり、Zは、R1-Z化合物のR1をカップリング反応により化合物(4)のY上にある炭素原子上でカップリングさせて、該Yを該R1部分で置換できる好適な官能基を表す。式R2-Yの多くのハロゲン化アリールを購入できる。該一般構造式のR1a−ZおよびR1-Zの試薬は、例えばボロン酸アリールまたはボロン酸エステルアリールあってもよい。かかる一般構造式R1a-ZおよびR1-Zの多くの試薬もまた購入できる。該一般構造式R1a−ZおよびR1-Zの試薬をハロゲン化アリールから製造できる[例えば K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald、ngew. Chem. 2007, 119, 5455 or T.Graening, Nachrichten aus der Chem ie, Jan 2009, 57, 34を参照されたい]。
(5)
(式中、R1、R3、R4およびR5は、請求の範囲に規定したような本発明の一般式(I)の化合物について規定したとおりであり)を、
一般式(5a):
R2−Y
(5a)
(式中、R2は、請求の範囲に規定したような本発明の一般式(I)の化合物について規定されたとおりであり、Yはハロゲン原子を表す)
のハロゲン化アリールと反応させて、こうして一般式(I):
(I)
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項に規定したとおりである)
の化合物を提供する。
(式中、R2、R3、R4、およびR5は、請求の範囲に規定したような本発明の一般式(I)の化合物について規定したとおりであり、R1aはアリール基であり、これに−NH2置換基が結合される)
を、一般式の化合物:
R1b−X
(7a)
[式中、R1bは、-C(=O)R6、-C(=O)NR6R7、-S(=O)R6、または-S(=O)2R6(R6およびR7が、請求の範囲に規定したような本発明の化合物について規定したとおりである)であり、Xは、R1b−X化合物(7a)のR1bを、アミドカップリング反応などのカップリング反応によりカップリングさせて、例えば化合物(7)のアリール基R1aに結合した−NH2置換基上で、該Xを該R1aで置換することができる好適な官能基(例えば、−OH、-O-C1-C6-アルキル基、またはハロゲン原子)である]と反応させて、
一般式(I)の化合物:
(I)
(式中、請求の範囲に規定したような本発明の一般式(I)の化合物について規定したとおりのR1、R2、R3、R4、およびR5であり)を提供する。
スキーム2:一般式(II)の化合物の合成
スキーム2:一般式(11)の化合物の合成、式中R2、R3、R4、R5およびR6は、本明細書の定義および請求の範囲に規定したとおりである。Yは本明細書の定義において規定したハロゲンである。Rxyは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C6-アルキルである。a)一般式(5)の中間体の合成のために上掲したとおりの条件を用いるカップリング反応;b)一般式(4)の中間体の合成のために上掲したとおりの条件を用いるカップリング反応;c)当業者には既知の条件を用いるBoc保護基の除去(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい);d)アミド結合の形成のための条件、例えばHATUまたはTBTUのようなカップリング試薬、および炭酸カリウムまたはDIPEAのような塩基を、THF、DMF、DCMまたはNMPのような不活性溶媒中で用いる。
スキーム3:一般式(12)の中間体の合成、式中R2、R3、R4、R5およびR6は、定義および請求の範囲に規定したとおりである。Rxyは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C6-アルキルである。a)スルホンアミドの形成のための条件、例えば、塩化スルホニルおよびDIPEAのような塩基を、不活性溶媒(例えば、THF、DMF、DCMまたはNMPのような)中で室温から70℃の範囲の温度で用いる。
スキーム5:一般式(15)の化合物の合成、式中、R2、R3、R4、およびR5は、定義および請求の範囲に規定したとおりである。Rxyは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C6-アルキルである。Rxzは、脱離基であり、例えば、ハロゲンである。RHetは、上記に規定した3〜10員ヘテロシクリルである。a)アミド結合の形成のための条件、例えば、不活性溶媒(例えば、THF、DMF、DCMまたはNMPのような)中で、カップリング試薬(例えば、HATUまたはTBTUのような)および塩基(例えば、炭酸カリウムまたはDIPEAのような)を用いる。あるいは、酸塩化物および塩(例えば、ピリジンなど)を、不活性溶媒(例えば、THFまたはDCMなど)中で使用する。b) 極性溶媒(例えば、DMFまたはNMPなど)中で、塩基(例えば炭酸カリウムなど)、所望によりヨウ化カリウムの触媒量を用いる複素環式アミン(例えば、ピペリジンなど)との反応。
スキーム6:一般式(11)の化合物の合成、式中、R2、R3、R4、R5およびR6は、定義および請求の範囲に規定したとおりである。Rxyは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C6-アルキルである。a)当業者には既知の条件を用いるBoc保護基の除去(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい);b)アミド結合の形成のための条件、例えば不活性溶媒(例えば、THF、DMF、DCMまたはNMPなど)において、カップリング試薬(例えば、HATUまたはTBTUなど)および塩基(例えば、炭酸カリウムまたはDIPEAなど)を用いる;c)一般式(4)の中間体の合成のために上掲したような条件を用いるカップリング反応。
スキーム7:一般式(21)の化合物の合成、式中、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は定義および請求の範囲に規定したとおりである。Rxyは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C6-アルキルである。Rアルキルは、C1-C6-アルキルである。a)一般式(5)の中間体の合成のために上記した条件を用いるカップリング反応;b)当業者には既知の条件を用いるエステルの形成(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい)、例えば、室温から100℃の範囲の温度で好適なアルコール中で塩化チオニルを用いる;c)一般式(4)の中間体の合成のために上記した条件を用いるカップリング反応;d)当業者には既知の条件を用いるエステルのための加水分解(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい)、例えば、室温で、THF、メタノールおよび水の混合物中の水酸化ナトリウム;e)アミド結合の形成のための条件、例えば、不活性溶媒(例えばTHF、DMF、DCMまたはNMPなど)中でカップリング試薬(例えばHATUまたはTBTUなど)および塩基(例えば炭酸カリウムまたはDIPEAなど)を用いる。
方法A:系:PDA検出器およびWaters ZQ 質量分光計を備えたUPLC Acquity (Waters);カラム:Acquity BEH C18 1.7μm 2.1x50 mm;温度:60℃;溶媒A:水+0.1% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル;勾配:99%→1% A(1.6分)→1% A(0.4分);流速:0.8 mL/分;注入容量:1.0 μl(0.1mg-1mg/mL サンプル濃度);検出:PDA スキャン範囲210-400nm−固定およびESI(+)、スキャン範囲170−800m/z。
化合物の名称をACD/Name Batch ver. 12.00 または ACD/Name Batch ver. 12.01を用いて作成した。表の形態中の化合物名はACD/Name Batch ver. 12.00により作成した。
収量:標題化合物(30.4 g)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.22 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.57 (br. d, 1H), 11.37 - 12.35 (m, 2H).
6-ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
ヒドロキシルアンモニウム塩化物(39.8 g)を、メタノール(200 ml)およびエタノール(190 ml)に懸濁して、ヒューニッヒ塩基(59 ml)を室温で添加した。該混合物を60℃で加熱した。Int1.1 (30 g)を分割添加し、該混合物を60℃で2時間攪拌した。該溶媒を、真空下で除去し、水(150 ml)を添加した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。
収量:標題化合物(19.3 g)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 6.10 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H).
1H-NMR (300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 2.18 (s, 6H)、5.94 (s, 2H)、7.24 (s, 2H)、7.32 (dd, 1H)、7.64 (dd, 1H)、8.56 - 8.78 (m, 1H).
N-[3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-フェニル]-アセトアミド
1H-NMR (300 MHz、d6-DMSO):δ= 9.79 (1H、s)、8.89 (1H、s)、7.72 (2H、d)、7.32 (1H、d)、6.89 (2H、d)、6.75 (2H、d) ppm.
UPLC-MS: RT = 0.64 分; m/z (ES+) 268.3 [MH+]; 要求MW = 267.3.
(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-O-シアノフェニル-アミン
THF(2.5 mL)中のInt1.2[213 mg (1 mmol)]の攪拌溶液に、マイクロ波反応器において室温で2-ブロモベンゾニトリル[364 mg (2 mmol, 2 eq)]、Pd2(dba)3[183 mg (0.2 mmol, 0.2 eq)]、rac−BINAP[374 mg (0.6 mmol, 0.6 eq)]およびNaOtBu[240 mg (2.5 mmol, 2.5 eq)]を添加した。該溶液を、マイクロ波照射の下で150℃で50分加熱した。冷却後、該溶液を濾過し、蒸発させた。分取逆相HPLCによるその後の精製により、該標題化合物[186 mg (59 %)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ= 9.56 (1H, s), 9.16 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.62 (1H, dd) 7.54 (1H, d), 7.15 (1H, dd) ppm.
UPLC-MS:RT = 1.15 分; m/z (ES+) 315.2 [MH+];要求 MW = 314.2.
tert-ブチル [4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]カルバメート
1-プロパノール(400 ml)中のInt1.2 (5.82 g)の攪拌溶液に、2M炭酸カリウム溶液(41 ml)、{4-[(tert-ブトキシカルボニル) アミノ]フェニル}ボロン酸(8.6 g)、トリフェニルホスフィン(150 mg)およびPdCl2(PPh3)2(1.9 g) を添加した。該混合物を、4時間還流加熱し、該溶媒を真空中で除去し、水(150 mL)を添加し、該混合物を、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。該有機相を、乾燥させた(硫酸ナトリウム)、Celiteを通して濾過し、該溶媒を真空中で除去した。該残留物を、DCMで磨砕し、該標題化合物を白色固体として得た。収量:7.2 g.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.37 - 1.55 (m, 9H), 5.99 (s, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 9.44 (s, 1H).
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 5.26(s, 2H)、5.95(s, 2H)、6.64(d, 2H)、7.29 - 7.45(m, 3H)、7.64(dd, 1H)、8.60 - 8.70(m, 1H).
N-[4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド
THF中(95 mL)のInt5.1(3.0 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(2.75 mL)、シクロプロピル酢酸(1.65 g)およびHATU(6.08 g)を添加した。該混合物を、室温で16時間攪拌した。水を添加し、該混合物を室温にて20分間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。該残渣を温エタノールで磨砕して、標題化合物(1.42 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 3.50(q, 3H)、6.01(br. s., 2H)、7.38(dd, 1H)、7.57 - 7.76(m, 5H)、8.83(dd, 1H)、10.38(s, 1H).
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.49(s, 9H)、6.08(s, 2H)、7.26 - 7.39(m, 2H)、7.44(dd, 2H)、7.65(dd, 1H)、7.78(s, 1H)、8.74(d, 1H)、9.45(s, 1H).
4-ニトロフェニル(3-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)カルバメート
THF中(20 mL)の4-ニトロフェニルクロロホルメート(564 mg)の攪拌溶液に、ピリジン(0.37 mL)およびDMAP(11 mg)を添加した。該混合物を、0℃に冷却し、実施例8.2(300 mg)を添加した。該混合物を、0℃で2時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をDCMで磨砕した。固体を、濾過により回収した。収量:さらなる精製をせずに使用される粗生成物として標題化合物(380 mg)。
UPLC-MS: RT = 1.43 分;m/z (ES+) 497 [MH+];要求MW=496.
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 6.11(br. s., 2H)、7.45(d, 1H)、7.56 - 7.68(m, 1H)、7.79(dd, 1H)、7.90 - 8.04(m, 2H)、8.21(s, 1H)、8.88 - 9.07(m, 1H)、13.13(br. s., 1H).
エチル-3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゾエート
エタノール(40 mL)中のInt7.1(2.00 g)の攪拌懸濁液に、0℃で塩化チオニル(0.86 mL) を添加した。該混合物を、96時間加熱還流した。別の塩化チオニル(1.72 mL)を添加した。該混合物を、48時間加熱還流した。該混合物を、室温まで降温させた。沈殿した白色固体を、濾過により収集した。該固体を、エタノールで洗浄し、真空下に乾燥させた。炭酸カリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物を、DCMおよびメタノール(10:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、該溶媒を真空下で除去して、標題化合物(1.52 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.35(t, 3H)、4.35(q, 2H)、6.11(s, 2H)、7.45(dd, 1H)、7.63(t, 1H)、7.79(dd, 1H)、7.90 - 8.08(m, 2H)、8.21(t, 1H)、8.97(d, 1H).
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.57(s, 9H)、6.10(s, 2H)、7.45(dd, 1H)、7.56 - 7.64(m, 1H)、7.78(dd, 1H)、7.90(dt、1H)、7.94- 8.01(m, 1H)、8.15(t, 1H)、8.95(dd, 1H).
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)安息香酸
1-プロパノール(470 ml)中のInt1.2(10.0 g)の攪拌溶液に、2M 炭酸カリウム溶液(70 ml)、4-カルボキシフェニルボロン酸(10.3 g)、トリフェニルホスフィン(1.23 g)およびPdCl2(PPh3)2(3.30 g) を添加した。該混合物を、1時間加熱還流した。水(1.0 L)を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した(2 x 400 mL)。1N 塩酸を、該水相にpH5に達するまで添加した。濾過により回収した沈殿した固体を、水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物(9.55 g)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 6.12(br. s., 2H)、7.42(d, 1H)、7.76 - 7.87(m, 3H)、7.98(d, 2H)、8.98(d, 1H)、12.99(br. s., 1H).
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
DMF(100 mL)中のInt9.1(5.0 g)の攪拌懸濁液に、モレキュラーシーブ(4Å)を添加し、該混合物を15分間攪拌した。炭酸カリウム(13.6 g)、2,2,2-トリフルオロエタンアミン(3.98 g)およびHATU(12.7 g)を添加して、該混合物を、室温で16時間攪拌した。別の2,2,2-トリフルオロエタンアミン(1.8 g)およびHATU(4.0 g)を添加して、該混合物を1時間攪拌した。水を添加し、該混合物を室温にて20分間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させた。該溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールで磨砕して、標題化合物(3.5 g)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 4.02 - 4.16(m, 2H)、6.09(s, 2H)、7.42(d, 1H)、7.82(dd, 1H)、7.84- 7.99(m, 4H)、8.99(d, 1H)、9.12(t, 1H).
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-メチルプロピル)ベンズアミド
DMF(60 mL)中のInt9.1(3.0 g)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(8.15 g)、2-メチルプロパン-1-アミン(1.76 g)およびHATU(7.63 g)を添加して、該混合物を、室温で60時間攪拌した。該混合物を、真空下で濃縮し、水を添加して、ジクロロメタンおよびメタノール(9:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させた。該溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールで磨砕して、標題化合物(3.5 g)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 0.86(d, 6H)、1.75 - 1.91(m, 1H)、3.07(t, 2H)、6.08(s, 2H)、7.41(d, 1H)、7.77 - 7.96(m, 5H)、8.49(t, 1H)、8.96(d, 1H).
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンズアミド
DMF(75 mL)中のInt9.1(4.0 g)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(6.52 g)、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミン(2.72 g)およびHATU(8.97 g)を添加した。該混合物を、室温で16時間攪拌した。水および酢酸エチルを添加して、該混合物を室温にて20攪拌した。固体を沈殿させて、濾過により回収した。該固体を水およびメタノールで洗浄して、真空下で乾燥させて、標題化合物(2.8 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm] = 2.48 - 2.63(m, 2H)、3.41 - 3.56(m, 2H)、6.08(s, 2H)、7.41(d, 1H)、7.75 - 7.96(m, 5H)、8.71(t, 1H)、8.97(d, 1H).
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)ベンズアミド
DMF(125 mL)中のInt9.1(5.0 g)の攪拌懸濁液に、モレキュラーシーブ(4Å)を添加し、該混合物を15分間攪拌した。炭酸カリウム(13.6 g)、2,2-ジメトキシプロパン-1-アミン(3.43 g)およびHATU(12.7 g)を添加した。該混合物を、室温で16時間攪拌した。該混合物を、真空下で濃縮した、水を添加し、該混合物を室温にて20分間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールで磨砕して、標題化合物(4.5 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm] = 0.87(s, 9H)、3.09(d, 2H)、6.08(s, 2H)、7.41(dd, 1H)、7.76 - 7.96(m, 5H)、8.39(t, 1H)、8.96(dd, 1H).
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ安息香酸
1-プロパノール(150 ml)中のInt1.2(4.45 g)の攪拌溶液に、2M 炭酸カリウム溶液(31 ml)、4-カルボキシ-3-フルオロフェニルボロン酸(3.92 g)、トリフェニルホスフィン(0.55 g)およびPdCl2(PPh3)2(1.50 g)を添加した。該混合物を、2時間加熱還流した。水(800 mL)を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した(2 x 500 mL)。1N 塩酸をpH3に達するまで該水相に添加した。濾過により回収した沈殿した固体を、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物(3.10 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 6.13(s, 2H)、7.41(d, 1H)、7.59 - 7.96(m, 4H)、9.06(s, 1H)、13.24(br. s., 1H).
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
DMF(60 mL)中のInt10.1(1.6 g) の攪拌懸濁液に、モレキュラーシーブ(4Å)を添加し、該混合物を、1.5時間攪拌した。炭酸カリウム(4.1 g)、2,2,2-トリフルオロエタンアミン(0.87 g)およびHATU(3.35 g)を添加し、該混合物を、室温にて2時間攪拌した。固体を濾去した。該混合物を、真空下で濃縮した。エタノールおよび水(4:1)の混合物を添加し、該混合物を室温にて15分間攪拌した。濾過により回収した沈殿した固体を、エタノールおよび水(4:1)の混合物で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物(1.4 g)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 4.07(dd, 2H)、6.12(s, 2H)、7.39 - 7.44(m, 1H)、7.64- 7.72(m, 2H)、7.74- 7.79(m, 1H)、7.84(dd, 1H)、8.96(br. s., 1H)、9.05(d, 1H).
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 2.57(s, 3H)、6.37(br. s., 2H)、7.52(d, 1H)、7.65(dd, 1H)、7.70(s, 1H)、7.89(d, 1H)、7.95(dd, 1H)、9.06(d, 1H)、12.87(br. s., 1H).
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
DMF(9.5 mL)中のInt11.1(0.32 g)の攪拌懸濁液に、モレキュラーシーブ(4Å)を添加し、該混合物を、1.5時間攪拌した。炭酸カリウム(0.82 g)、2,2,2-トリフルオロエタンアミン(0.18 g)およびHATU(0.91 g)を添加した。該混合物を室温にて3時間攪拌した。固体を濾去した。該混合物を、真空下で濃縮した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物をジクロロメタンおよびメタノール(10:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(240 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 2.38(s, 3H)、3.95 - 4.14(m, 2H)、6.06(s, 2H)、7.37 - 7.39(m, 1H)、7.40 - 7.43(m, 1H)、7.60(dd, 1H)、7.64(s, 1H)、7.77(dd, 1H)、8.91(dd, 1H)、8.96(t, 1H).
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-クロロ安息香酸
1-プロパノール(100 mL)中のInt1.2(2.0 g)の攪拌溶液に、2M 炭酸カリウム溶液(15 mL)、4-カルボキシ-3-クロロフェニルボロン酸(1.92 g)、トリフェニルホスフィン(0.25 g)およびPdCl2(PPh3)2(0.66 g)を添加した。該混合物を、1時間加熱還流した。水(200 mL)を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した(2 x 100 mL)。1N 塩酸を該水相にpH5に達するまで添加した。濾過により回収した沈殿した固体を、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物(1.6 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 6.13(br. s., 2H)、7.41(d, 1H)、7.73- 7.88(m, 3H)、7.92(d, 1H)、9.04(d, 1H)、13.37(br. s., 1H).
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-クロロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
DMF(14 mL)中のInt12.1(0.5 g)の攪拌懸濁液に、モレキュラーシーブ(4Å)を添加し、該混合物を1時間攪拌した。炭酸カリウム(1.2 g)、2,2,2-トリフルオロエタンアミン(0.26 g)およびHATU(1.3 g)を添加し、該混合物を室温にて16時間攪拌した。固体を濾去した。該混合物を、真空下で濃縮した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物をジクロロメタンおよびメタノール(10:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールで磨砕して、標題化合物(350 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 4.06(q, 2H)、6.10(s, 2H)、7.41(dd, 1H)、7.47(d, 1H)、7.73- 7.84(m, 2H)、7.91(d, 1H)、9.02(d, 1H)、9.17(br. s., 1H)
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
1-プロパノール(15 ml)中のInt1.2(300 mg)の攪拌溶液に、2M 炭酸カリウム 溶液(2.1 ml)、[4-(メチルスルファニル)フェニル]ボロン酸(394 mg)、トリフェニルホスフィン(18 mg)およびPdCl2(PPh3)2(99 mg) を添加した。該混合物を、2時間加熱還流した。該混合物を、真空下で濃縮した。水を添加して、該混合物を、酢酸エチルおよびメタノール(9:1)の混合物で抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールで磨砕した固体を、標題化合物(306 mg)として得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 2.41(s, 3H)、6.11(s, 2H)、7.44(d, 2H)、7.62 - 7.81(m, 3H)、7.94- 8.06(m, 2H)、8.95(d, 1H).
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)ベンズアミド
開始物質:Int7.1および2,2-ジメチルプロパン−1-アミン
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6):δ[ppm] = 0.93(s, 9H)、3.15(d, 2H)、6.07(s, 2H)、7.47(d, 1H)、7.56(t, 1H)、7.79 - 7.91(m, 3H)、8.15(s, 1H)、8.45(t, 1H)、8.99(d, 1H).
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
方法7と同様に調製
開始物質:Int7.1および2,2,2-トリフルオロエタンアミン
1H-NMR(400M Hz、DMSO-d6):δ[ppm]= 4.16(qd、2H)、6.11(s, 2H)、7.47(dd, 1H)、7.60(t, 1H)、7.83- 7.91(m, 2H)、7.93- 8.00(m, 1H)、8.22(t, 1H)、9.01(d, 1H)、9.21(t, 1H).
方法7と同様に調製
開始物質:Int7.1および2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパン-1-アミン
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6):δ[ppm] = 4.21(td, 2H)、6.11(s, 2H)、7.48(d, 1H)、7.61(t, 1H)、7.82 - 7.91(m, 2H)、7.96(d, 1H)、8.21(s, 1H)、9.00(s, 1H)、9.20(t, 1H).
メチル4-ブロモ-3-メトキシベンゾエート
DMF(50 mL)中のメチル4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート(10.0 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(17.9 g)およびヨードメタン(9.2 mg)を添加した。該混合物を、室温にて2時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、該混合物を水で洗浄した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去して、さらなる精製をせずに使用される標題化合物(10 g)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 3.82(s, 3H)、3.87(s, 3H)、7.41(dd, 1H)、7.47(d, 1H)、7.67(d, 1H).
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 3.87(s, 3H)、7.42(dd, 1H)、7.50(d, 1H)、7.68(d, 1H)、13.21(br. s., 1H).
4-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシベンズアミド
ジクロロメタン中(50 mL)の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.65 g)の攪拌懸濁液に、DMF(0.5 mL)および塩化オキサリル(0.98 g) を添加した。該混合物を室温にて1時間攪拌した。該溶媒を真空下で除去し、該残渣をTHF(40 mL)に溶解した。ヒューニッヒ塩基(3.7 mL)および2-アミノエタノール(0.65 g)を添加し、該混合物を室温にて1時間攪拌した。該溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルおよびメタノール(100:1)の混合物を添加し、該混合物を、塩化アンモニウムの半飽和溶液で洗浄した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.87 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、クロロホルム-d):δ[ppm]= 2.75(br. s., 1H)、3.56 - 3.67(m, 2H)、3.75 - 3.89(m, 2H)、3.93(s, 3H)、6.74(br. s., 1H)、7.12(dd, 1H)、7.40(d, 1H)、7.55(d, 1H).
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.06(s, 6H)、3.17 - 3.24(m, 2H)、3.88(s, 3H)、4.52(s, 1H)、7.36(dd, 1H)、7.50(d, 1H)、7.63(d, 1H)、8.34(t, 1H).
4-ブロモ-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-メトキシベンズアミド
ジクロロメタン(22 mL)およびDMF(1.0 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.7 g)の攪拌溶液に、0℃で塩化オキサリル(1.19 g) を添加した。該混合物を室温にて0.5時間攪拌した。該溶媒を真空下で除去した。該残留物をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(1.93 g)を添加した。該混合物を室温にて3時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.90 g)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.27(s, 6H)、3.48(d, 2H)、3.87(s, 3H)、4.85(t, 1H)、7.30(dd, 1H)、7.40(d, 1H)、7.57 - 7.62(m, 2H).
1H-NMR(400MHz、クロロホルム-d):δ[ppm]= 1.22(t, 3H)、3.54(q, 2H)、3.58 - 3.68(m, 4H)、3.95(s, 3H)、6.53(br. s., 1H)、7.12(dd, 1H)、7.43(d, 1H)、7.58(d, 1H).
1H-NMR(500MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 2.28(br. s., 3H)、2.69(br. s., 2H)、2.96(s, 3H)、3.05(br. s., 1H)、3.39(br. s., 2H)、3.90(s, 3H)、6.91(dd, 1H)、7.12(d, 1H)、7.61(d, 1H).
N-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}4-ブロモ-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド
ジクロロメタン中(15 mL)のInt15.7(720 mg)の攪拌溶液に、ピリジン(580 μL) および塩化アセチル(340 μL)を添加した。該混合物を室温にて1時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、該混合物を塩化アンモニウムの半飽和溶液で洗浄した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.94 g)を得た。
1H-NMR(500MHz、DMSO-d6、80℃、選択したシグナル):δ[ppm]= 3.90(s, 3H)、6.87(dd, 1H)、7.07(br. s., 1H)、7.62(d, 1H).
tert-ブチル {2-[(4-ブロモ-3-メトキシベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}メチルカルバメート
ジクロロメタン中(35 mL)のInt15.7(890 mg)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(1.5 mL) およびジ-tert-ブチルジカーボネート(775 mg)を添加した。該混合物を室温にて16時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.0 g)を得た。
1H-NMR(500MHz、DMSO-d6、80℃):δ[ppm]= 1.37(s, 9H)、2.70(br. s., 3H)、2.95(s, 3H)、3.35(br. s., 2H)、3.48(br. s., 2H)、3.88(s, 3H)、6.85(dd, 1H)、7.02(s, 1H)、7.59(d, 1H).
1-ブロモ-2-メトキシ-4-(メチルスルファニル)ベンゼン
DMF(40 mL)中の1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシベンゼン(4.0 mg)の攪拌溶液に、ナトリウム メタンチオラート(2.76 g)を添加した。該混合物を室温にて30分間、そして85℃で2時間攪拌した。水を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(280 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 2.46(s, 3H)、3.82(s, 3H)、6.74(dd, 1H)、6.91(d, 1H)、7.44(d, 1H).
1-ブロモ-2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
クロロホルム(10 mL)中のInt15.10(265 mg)の攪拌溶液に、3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(mCPBA)(890 mg)を添加した。該混合物を室温にて1時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(252 mg)を得た。1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 3.22(s, 3H)、3.93(s, 3H)、7.39(dd, 1H)、7.50(d, 1H)、7.84(d, 1H).
4-ブロモ-3-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6):δ[ppm] = 3.92(s, 3H)、4.11(qd、2H)、7.43(dd, 1H)、7.56(d, 1H)、7.72(d, 1H)、9.19(t, 1H).
4-ブロモ-3-メトキシ-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド
THF (50 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.0 g)の攪拌懸濁液に、2-(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩(1.09 g)、HATU(1.97 g)、およびDIEA(0.89 ml)を添加した。該混合物を室温にて12時間攪拌した。水(350 ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(350 ml)を添加した。該有機相を分割し、該水相を酢酸エチルで抽出した。該併せた有機抽出物を、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(809 mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6):δ[ppm] = 3.04(s, 3H)、3.38(t, 2H)、3.63- 3.72(m, 2H)、3.90(s, 3H)、7.36(dd, 1H)、7.51(d, 1H)、7.69(d, 1H)、8.84(t, 1H).
メチル4-ブロモ-3-エトキシベンゾエート
DMF(35 mL)中のメチル4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート(6.4 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(11.5 g)およびヨードエタン(6.48 mg)を添加した。該混合物を室温にて16時間攪拌した。該溶媒を真空下で除去した、酢酸エチルを添加し、該混合物を水で洗浄した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、。該溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールで磨砕して、標題化合物(5.7 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.34(t, 3H)、3.82(s, 3H)、4.14(q, 2H)、7.42(dd, 1H)、7.48(d, 1H)、7.70(d, 1H).
4-ブロモ-3-エトキシ安息香酸
THF(180 mL)、メタノール(60 mL)および水(60 mL)中のメチル4-ブロモ-3-エトキシベンゾエート(17.3 g)の攪拌溶液に、1M水酸化リチウム水溶液(200 mL)を添加した。該混合物を室温にて1時間攪拌した。水を添加し、pH4に達するまで1N 塩酸を添加し。濾過により回収した沈殿した固体を水で洗浄した。該固体を、ジクロロメタンおよびメタノール(10:1) に溶解した。該溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。残渣をエーテルで磨砕して、標題化合物(15.4 g)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.34(t, 3H)、4.13(q, 2H)、7.40(dd, 1H)、7.48(d, 1H)、7.67(d, 1H)、13.17(br. s., 1H).
4-ブロモN-tert-ブチル-3-エトキシベンズアミド
ジクロロメタン中(25 mL)の4-ブロモ-3-エトキシ安息香酸(2.5 g)の攪拌懸濁液に、DMF(0.8 mL)および塩化オキサリル(1.42 g) を添加した。該混合物を室温にて1時間攪拌した。該溶媒を真空下で除去し、該残渣を、THF(50 mL) に溶解した。ヒューニッヒ塩基(5.3 mL)および2-メチルプロパン-2-アミン(1.13 g)を添加し、該混合物を室温にて1時間攪拌した。該溶媒を真空下で除去した、ジクロロメタンおよびメタノール(100:1)の混合物を添加した。該混合物を、塩化アンモニウムの半飽和溶液で洗浄した。該有機相を、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をイソプロパノールから再結晶化して、標題化合物(2.4 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、クロロホルム-d):δ[ppm]= 1.38 - 1.54(m, 12H)、4.15(q, 2H)、5.94(br. s., 1H)、7.01(dd, 1H)、7.37(d, 1H)、7.52(d, 1H).
4-ブロモ-3-エトキシ-N-エチルベンズアミド 101,3
ジクロロメタン中(35 mL)の4-ブロモ-3-エトキシ安息香酸(3.0 g)の攪拌懸濁液に、DMF(0.1 mL)および塩化オキサリル(2.0 g) を添加した。該混合物を室温にて1時間攪拌した。該溶媒を真空下で除去し、該残留物をジクロロメタン(30 mL)に溶解した。エタンアミン(1.6 g)を添加して、該混合物を室温にて3時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、該混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(2.7 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.08(t, 3H)、1.34(t, 3H)、3.17 - 3.29(m, 2H)、4.13(q, 2H)、7.32(dd, 1H)、7.45(d, 1H)、7.62(d, 1H)、8.51(t, 1H).
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.34(t, 3H)、3.20 - 3.33(m, 2H)、3.40 - 3.53(m, 2H)、4.13(q, 2H)、4.71(t, 1H)、7.33(dd, 1H)、7.48(d, 1H)、7.62(d, 1H)、8.50(t, 1H).
4-ブロモ-3-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンズアミド
ジクロロメタン中(25 mL)の4-ブロモ-3-エトキシ安息香酸(1.8 g)の攪拌懸濁液に、DMF(0.1 mL)および塩化オキサリル(1.19 g) を添加した。該混合物を室温にて1時間攪拌した。該溶媒を真空下で除去し、該残渣を、ジクロロメタン(25 mL)に溶解した。1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(1.93 g)を添加し、該混合物を室温にて3時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、該混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.8 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.06(s, 6H)、1.34(t, 3H)、3.21(d, 2H)、4.14(q, 2H)、4.51(s, 1H)、7.35(dd, 1H)、7.48(d, 1H)、7.62(d, 1H)、8.32(t, 1H).
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.27(s, 6H)、1.34(t, 3H)、3.4-4- 3.51(m, 2H)、4.13(q, 2H)、4.84(t, 1H)、7.29(dd, 1H)、7.39(d, 1H)、7.57(br. s、1H)、7.59(d, 1H).
1H-NMR(300MHz、クロロホルム-d):δ[ppm]= 0.98 - 1.34(m, 6H)、1.47(t, 3H)、3.10 - 3.67(m, 4H)、4.11(q, 2H)、6.80(dd, 1H)、6.89(d, 1H)、7.54(d, 1H).
4-ブロモ-3-エトキシ-N-エチルN-(2-メトキシエチル)ベンズアミド
THF中(25 mL)の4-ブロモ-3-エトキシ安息香酸(0.83 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.68 mL)、2-エトキシ-N-エチルエタンアミン(0.50 mL)およびHATU(1.51 g)を添加した。該混合物を室温にて16時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、該混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(870 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 0.90 - 1.15(m, 3H)、1.31(t, 3H)、3.09 - 3.59(m, 9H)、4.09(q, 2H)、6.80(d, 1H)、7.02(br. d、1H)、7.57(d, 1H).
4-ブロモ-3-エトキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルベンズアミド
ジクロロメタン中(45 mL)の4-ブロモ-3-エトキシ安息香酸(1.5 g)の攪拌懸濁液に、DMF(0.1 mL)および塩化オキサリル(1.01 g) を添加した。該混合物を室温にて1時間攪拌した。該溶媒を真空下で除去し、該残渣をジクロロメタン(25 mL)に溶解した。2-(メチルアミノ)エタノール(1.38 g)を添加し、該混合物を、室温にて2時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、該混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーに続いて、アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.3 g)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.32(t, 3H)、2.82 - 2.98(m, 3H)、3.15 - 3.63(m, 4H)、4.02 - 4.14(m, 2H)、4.71 - 4.84(m, 1H)、6.85(dd, 1H)、6.98 - 7.13(m, 1H)、7.51 - 7.63(m, 1H).
4-ブロモ-N-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-3-エトキシ-N-メチルベンズアミド
THF中(15 mL)のInt15.10(1.3 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.88 mL)、イミダゾール(30 mg)およびtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(0.78 g)を添加した。該混合物を室温にて16時間攪拌した。水を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.45 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= -0.1,3- 0.11(m, 6H)、0.81(d, 9H)、1.31(t, 3H)、2.92(br. s., 3H)、3.29 - 3.82(m, 4H)、4.08(q, 2H)、6.75 - 6.90(m, 1H)、7.00(d, 1H)、7.48 - 7.66(m, 1H).
4-ブロモ-3-エトキシ-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド
THF中(53 mL)の4-ブロモ-3-エトキシ安息香酸(1.1 g)の攪拌懸濁液に、2-(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩(1.13 g)、HATU(2.05 g)、およびDIEA(0.92 ml)を添加した。該混合物を室温にて12時間攪拌した。水(350 ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(350 ml)を添加した。該有機相を分割し、該水相を、酢酸エチルで抽出した。該併せた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(808 mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6):δ[ppm] = 1.38(t, 3H)、3.03(s, 3H)、3.38(t, 2H)、3.61 - 3.71(m, 2H)、4.16(q, 2H)、7.35(dd, 1H)、7.49(d, 1H)、7.69(d, 1H)、8.82(t, 1H).
メチル4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾエート
マイクロ波用チューブ内のアセトニトリル(0.5 mL)およびDMF(10 mL)中のメチル4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート(2.5 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(2.93 g)および2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2.79 g)を添加した。該混合物を、マイクロ波で30分間150℃に加熱した。該溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを添加し、該混合物を水で洗浄した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をエタノールから再結晶化させて、標題化合物(1.2 g)を得た。母液を真空で濃縮し、アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、メタノールおよび水からの再結晶化により、さらなる標題化合物(0.64 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、クロロホルム-d):δ[ppm]= 3.93(s, 3H)、4.47(q, 2H)、7.56(d, 1H)、7.58 - 7.70(m, 2H).
4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸
THF(30 mL)、メタノール(10 mL)および水(10 mL)中のInt17.1(1.83 g)の攪拌溶液に、1M 水酸化リチウム水溶液(18 mL)を添加した。該混合物を室温にて1時間攪拌した。水を添加し、2N 塩酸を、pH4に達するまで添加した。濾過により回収した沈殿した固体を水で洗浄した。該固体をトルエンで懸濁し、真空下で濃縮した。ヘキサンによる該残渣の磨砕により、標題化合物(1.6 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 4.95(q, 2H)、7.51(dd, 1H)、7.65(d, 1H)、7.74(d, 1H)、13.29(br. s., 1H).
4-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
ジクロロメタン中(35 mL)のInt17.2(1.53 g)の攪拌懸濁液に、DMF(0.4 mL)および塩化オキサリル(0.97 g) を添加した。該混合物を室温にて1時間攪拌した。該溶媒を真空下で除去し、該残渣をTHF(25 mL)に溶解した。ヒューニッヒ塩基(2.7 mL)および2-アミノエタノール(0.47 g)を添加し、該混合物を室温にて16時間攪拌した。該溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを添加して、該混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。該有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.50 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 3.2-4- 3.35(m, 2H)、3.42 - 3.52(m, 2H)、4.73(t, 1H)、4.89(q, 2H)、7.44(dd, 1H)、7.62(d, 1H)、7.70(d, 1H)、8.50(t, 1H).
4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
THF中(100 mL)の4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸(2.0 g) の攪拌懸濁液に、2,2,2-トリフルオロメチルアミン(0.99 g)、HATU(3.05 g)、およびDIEA(1.03 ml)を添加した。該混合物を室温にて12時間攪拌した。水(350 ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(350 ml)を添加した。該有機相を分割し、該水相を酢酸エチルで抽出した。該併せた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、無色固体として標題化合物(2.42 g)を得た。
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6):δ[ppm] = 4.13(qd、2H)、4.95(q, 2H)、7.52(dd, 1H)、7.69(d, 1H)、7.79(d, 1H)、9.17(t, 1H).
4-ブロモ-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
THF中(70 mL)の4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸(1.8 g) の攪拌懸濁液に、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(0.85 g)、HATU(2.75 g)、およびDIEA(1.23 ml)を添加した。該混合物を室温にて12時間攪拌した。水(350 ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(350 ml)を添加した。該有機相を分割し、該水相を、酢酸エチルで抽出した。該併せた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.97 g)を得た。
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6):δ[ppm] = 1.31(s, 6H)、3.52(d, 2H)、4.88(t, 1H)、4.94(q, 2H)、7.43(dd, 1H)、7.57(d, 1H)、7.61(s, 1H)、7.70(d, 1H).
4-ブロモ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
THF中(70 mL)の4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸(1.8 g) の攪拌懸濁液に、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(0.85 g)、HATU(2.75 g)、およびDIEA(1.23 ml) を添加した。該混合物を室温にて12時間攪拌した。水(350 ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(350 ml)を添加した。該有機相を分割し、該水相を、酢酸エチルで抽出した。該併せた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(2.2 g)を得た。
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6):δ[ppm] = 1.10(s, 6H)、3.26(d, 2H)、4.56(s, 1H)、4.95(q, 2H)、7.49(dd, 1H)、7.67(d, 1H)、7.73(d, 1H)、8.36(t, 1H).
N-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアミド
3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸(WO2006/18325)(3.00 g)をTHF(50 mL)に溶解し、tert-ブチルアミン(997 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(1.76 g)、およびHATU(5.18 g)を添加した。該混合物を、終夜室温で攪拌し、続いてそれを酢酸エチル(400 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩化アンモニウム緩衝溶液(pH 2)および塩水で洗浄した。該有機層を、Na2SO4で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。該残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出:シクロヘキサン/酢酸エチルのグラジエント4:1〜1:1)により精製して、標題化合物[2.5 g(60% 収率、88%純度)]を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.35(s, 9H)、7.00(dd, 1H)、7.24(d, 1H)、7.68 - 7.72(m, 2H)、10.49(br. s、1H).
N-tert-ブチル-4-ヨード-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
N-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアミド(Int18.1)(1.20 g)を、DMF(7.8 mL)およびアセトニトリル(0.3 mL) に溶解し、K2CO3(1.04 g)および2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(916 mg)を添加した。該混合物を、マイクロ波で30分間150℃に加熱した。続いて、該反応混合物を、水で希釈し、3回酢酸エチルで抽出した。該併せた有機層を、NH4Cl水溶液、次いでNaHCO3水溶液および塩水により3回洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させて、該溶媒を蒸発させて、白色結晶として標題化合物[1.43 g(93%)]を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.38(s, 9H)、4.91(q, 2H)、7.28(dd, 1H)、7.45(d, 1H)、7.78(br. s、1H)、7.87(d, 1H).
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.10(t, 3H)、3.20 - 3.28(m, 2H)、7.04(dd, 1H)、7.32(d, 1H)、7.74(d, 1H)、8.42(t, 1H)、10.52(br. s、1H).
N-エチル-4-ヨード-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
N-エチル-3-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアミド(Int19.1)(1.00 g)を、DMF(7.1 mL)およびアセトニトリル(0.29 mL) に溶解して、K2CO3(950 mg)および2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(837 mg)を添加した。該混合物を、マイクロ波で30分間150℃に加熱した。次に、該反応混合物を水で希釈して、3回酢酸エチルで抽出した。該併せた有機層を、NH4Cl水溶液、次いで飽和NaHCO3水溶液および塩水で3回洗浄した。該有機層を、Na2SO4で乾燥させて、該溶媒を蒸発させて、標題化合物[1.25 g(98%)]を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.13(t, 3H)、3.25 -3.33(m, 2H)、4.89(q, 2H)、7.30(dd, 1H)、7.51(d, 1H)、7.91(d, 1H)、8.51(t, 1H).
N,N-ジエチル-3-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアミド
3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸(WO2006/18325)(10.0 g)を、DCM(75 mL)およびDMF(50 mL)の混合物に溶解し、0℃に冷却した。塩化オキサリル(7.21 g)を添加し、該混合物を10分間攪拌した。次に、ジエチルアミン(6.93 g)を添加し、該混合物を室温まで昇温させて、1.5時間攪拌した。次いで、該反応混合物を、水で希釈し、3回酢酸エチルで抽出した。該併せた有機層を、緩衝水溶液 (pH 2)、飽和NaHCO3溶液、および塩水で洗浄して、その後Na2SO4で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。標題化合物(8.40 g、66%)を油状物として得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.07(br. s、6H)、3.16(br. s、2H)、3.39(br. s、2H)、6.55(dd, 1H)、6.80(d, 1H)、7.71(d, 1H)、10.56(br. s, 1H).
N,N-ジエチル-4-ヨード-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
N,N-ジエチル-3-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアミド(Int20.1)(1.00 g)を、DMF(6.5 mL)およびアセトニトリル(0.26 mL)に溶解し、K2CO3(866 mg)および2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(764 mg)を添加した。該混合物を、マイクロ波で30分間150℃に加熱した。次に、該反応混合物を、水で希釈して、3回酢酸エチルで抽出した。該併せた有機層を、NH4Cl水溶液、次いで飽和NaHCO3水溶液および塩水で3回洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させ、該溶媒を蒸発させて、油状物として標題化合物[1.25 g(99%)]を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 0.99 - 1.18(m, 6H)、3.11 - 3.22(m, 2H)、3.36 - 3.47(m, 2H)、4.89(q, 2H)、6.79(dd, 1H)、7.11(d, 1H)、7.86(d, 1H).
N,N-ジエチル-4-ヨード-3-プロポキシベンズアミド
N,N-ジエチル-3-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアミド(Int20.1)(630 mg)を、DMF(4.2 mL)およびアセトニトリル(0.17 mL)に溶解し、K2CO3(546 mg)および1-ヨードプロパン(352 mg)を添加した。該混合物を、マイクロ波で30分間150℃に加熱し、次に該反応混合物を水で希釈し、3回酢酸エチルで抽出した。該併せた有機層を、NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および塩水で3回洗浄し、それをNa2SO4で乾燥させた。該溶媒を蒸発させて、油状物として標題化合物[670 mg(94%)]を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.00 - 1.18(m, 6H)、1.03(t, 3H)、1.69 - 1.80(m, 2H)、3.10 - 3.25(m, 2H)、3.35- 3.47(m, 2H)、4.02(t, 2H)、6.69(dd, 1H)、6.90(d, 1H)、7.80(d, 1H).
3-(シクロプロピルメトキシ)-N,N-ジエチル-4-ヨードベンズアミド
N,N-ジエチル-3-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアミド(Int20.1)(618 mg)を、DMF(2.7 mL)およびアセトニトリル(0.1 mL)に溶解し、K2CO3(535 mg)および1-(ブロモメチル)シクロプロパン(275 g)を添加した。該混合物を、マイクロ波で30分間150℃に加熱した。次に、該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。該併せた有機層をNH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および塩水で3回洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させ、該溶媒を蒸発させて、油状物として標題化合物[498 mg(63%)]を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 0.34- 0.40(m, 2H)、0.54- 0.60(m, 2H)、0.99 - 1.08(m, 3H)、1.09 - 1.16(m, 3H)、1.17 - 1.28(m, 1H)、3.09 - 3.23(m, 2H)、3.35- 3.45(m, 2H)、3.94(d, 2H)、6.68(dd, 1H)、6.89(d, 1H)、7.80(d, 1H).
N,N-ジエチル-4-ヨード-3-イソプロポキシベンズアミド
N,N-ジエチル-3-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアミド(Int20.1)(400 mg)を、DMF(2.7 mL) およびアセトニトリル(0.10 mL)に溶解し、K2CO3(346 mg) および2-ヨードプロパン(224 mg)を添加した。該混合物を、マイクロ波で30分間150℃に加熱した。次に、該反応混合物を、水で希釈し、3回酢酸エチルで抽出した。該併せた有機層をNH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および塩水で3回洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させ、該溶媒を蒸発させて、油状物として標題化合物[425 mg(92%)]を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.00 - 1.18(m, 6H)、1.29(d, 6H)、3.11 - 3.25(m, 2H)、3.34- 3.47(m, 2H)、4.72(spt、1H)、6.67(dd, 1H)、6.94(d, 1H)、7.80(d, 1H).
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 0.98 - 1.19(m, 6H)、3.10 - 3.24(m, 2H)、3.35(s, 3H)、3.36 - 3.47(m, 2H)、3.68 - 3.71(m, 2H)、4.17 - 4.20(m, 2H)、6.70(dd, 1H)、6.94(d, 1H)、7.81(d, 1H).
3-ブロモ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン
2,2,2-トリフルオロエタノール(7.80 g)を、THF(200 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(3.12 g、60% 無機油中)を添加した。該混合物を、30分間室温で攪拌した。該溶液を、次に<5℃に冷却し、THF溶液(10 mL)として3-ブロモ-2-クロロピリジン(3.00 g)を添加した。該混合物を48時間50℃で加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、該溶媒を、真空下で除去した。該残渣を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。該粗製生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出:シクロヘキサン/酢酸エチル 20:1)により精製して、油状物として標題化合物[2.55 g(64% 収率)]を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 5.07(q, 2H)、7.09(dd, 1H)、8.15(dd, 1H)、8.21(dd, 1H).
3-ブロモ-2-エトキシピリジン
3-ブロモ-2-クロロピリジン(10.0 g)を、エタノール(100 mL)に溶解して、エタノール(70.8 mL、21%)中のナトリウムエチレート溶液を添加した。該混合物を、終夜加熱還流した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、該残渣を、酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。該粗製生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶出:シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1)、黄色油[7.26 g(69%)]を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.34(t, 3H)、4.37(q, 2H)、6.93(dd, 1H)、8.02(dd, 1H)、8.15(dd, 1H).
実施例1.1
4-{[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾニトリル
中間体実施例2.1(0.45 mL、0.4M NMP中)(0.18 mmol)、4-ブロモ-3-メトキシベンゾニトリル(1.44 mL、0.5M NMP中、4 eq)(0.15 mmol)、Pd2(dba)3(0.180 mL、0.1M NMP中、0.1 eq)(0.018 mmol)、rac-BINAP(0.180 mL、0.1M NMP中、0.2 eq)(0.036 mmol)およびNaOtBu(0.188 mL、1.6M in 水、3 eq)( 0.3 mmol)をバイアル中で併せて、マイクロ波照射下で170℃に45分間加熱した。冷却後、該溶液を濾過し、分取HPLCに供して、4-{[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾニトリル[12.0 mg(17 %)]を得た:1H-NMR(300 MHz、d6-DMSO:δ= 9.00(1H、s)、9.02(1H、s)、8.61(1H、s)、8.42(1H、d)、8.41(1H、s)、7.88(1H、d) 7.62(1H、d)、7.43(1H、d)、7.40(1H、s)、7.33(2H、s)、3.90(3H、s)、2.20(6H、s) ppm. UPLC-MS: RT = 1.23 分;m/z (ES+) 386.4 [MH+];要求MW=385.4.
注:表中の「MW実測値」は、「[M+H]+ 実測値」、即ち分子量+1つの原子質量単位を意味する。
N-(3-{2-[(2,5-ジメトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド
実施例2.1を、中間体実施例2.2(0.18 mmol)を用いて実施例1.1と同様にして合成して、N-(3-{2-[(2,5-ジメトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド[7.2 mg(10 %)]を得た:
1H-NMR(300 MHz、d6-DMSO:δ=10.05(1H、s)、9.02(1H、s)、8.00 - 7.91(2H、m)、7.80(1H、d)、7.65(1H、d)、7.58(1H、d) 7.45 -7.35(2H、m)、6.90(1H、d)、6.46(1H、d)、3.79(3H、s)、3.70(3H、s)、2.03(3H、s) ppm. UPLC-MS: RT = 1.10 分;m/z (ES+) 404.4 [MH+];要求MW=403.4.
注:表中の「MW実測値」は、「[M+H]+ 実測値」、即ち分子量+1つの原子質量単位を意味する。
N-(3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 2.04(s, 3H)、7.09 - 7.19(m, 1H)、7.32 - 7.43(m, 2H)、7.49 - 7.58(m, 1H)、7.59 - 7.69(m, 2H)、7.72(dd, 1H)、7.76 - 7.83(m, 1H)、7.91(s, 1H)、7.99(d, 1H)、8.98(s, 1H)、9.51(s, 1H)、10.04(s, 1H).
2-[(6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンゾニトリル
中間体実施例3.1(1 mL、0.1 M NMP中)(0.1 mmol)、0.15 mmol(2-メトキシフェニル)ボロン酸(0.3 mL、0.5 M NMP中、1.5 eq)、Pd(OAc)2(0.267 mL、0.0375M NMP中、0.1 eq)(0.01 mmol)、P(oTol)3(0.4 mL、0.05M NMP中、0.2 eq)(0.02 mmol)および炭酸カリウム(0.3 mL、1M 水中、3 eq)(0.3 mmol)を、密封バイアル内で併せて、マイクロ波照射下で40分140℃に加熱した。冷却後、該溶液を濾過して、分取HPLCに供し、2-[(6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンゾニトリル[7.5 mg(18 %)]を得た:1H-NMR(300 MHz、d6-DMSO:δ=9.53(1H、s)、9.15(1H、s)、8.03(1H、d)、7.96(1H、d)、7.80(2H、d)、7.76(1H、d) 7.68(1H、tr)、7.55 - 7.48(5H、m)、7.18(1H、tr) ppm. UPLC-MS: RT = 1.26 分;m/z (ES+) 312.3 [MH+];要求MW=311.3.
注:表中の「MW実測値」は、「[M+H]+ 実測値」、即ち分子量+1つの原子質量単位を意味する。
実施例4.1
tert-ブチル(4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)カルバメート
トルエン(95 ml)中のInt4.1(8.0 g) の攪拌溶液に、2-ブロモベンゾニトリル(6.33 g)、Pd2dba3(1.13 g)およびrac−BINAP(1.56 g) を添加した。該フラスコを、2回脱気し、アルゴンガスで再充填した。該混合物を室温で5分間攪拌した。炭酸セシウム(24.3 g)を添加して、該フラスコを2回脱気し、アルゴンガスで再充填し、該混合物を3時間加熱還流した。水を添加して、該反応混合物を、酢酸エチルおよびメタノール(10:1)で抽出した。該有機相を水で洗浄した、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化された白色固体を得た。
収量:標題化合物(5.8 g)
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.46(s, 9H)、7.11(t, 1H)、7.53(d, 2H)、7.57 - 7.68(m, 4H)、7.70(d, 1H)、7.87(dd, 1H)、8.00(d, 1H)、9.03(s, 1H)、9.47(br. s., 2H).
2-{[6-(4-アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル
DCM(100 mL)および酢酸(46 mL)中の実施例4.1(2.0 g)の攪拌懸濁液に、1,3-ジメトキシベンゼン(6.0 mL)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(borontrifluoride diethyletherate)(2.4 mL)を添加した。該混合物を室温で2時間攪拌した。該混合物を、炭酸カリウム(400 mL)の半飽和溶液に入れ、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去して、シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(943 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 5.29(s, 2H)、6.62(d, 2H)、7.09 - 7.16(m, 1H)、7.42(d, 2H)、7.56(d, 1H)、7.59 - 7.67(m, 1H)、7.71(dd, 1H)、7.80(dd, 1H)、8.00(d, 1H)、8.88(d, 1H)、9.39(s, 1H).
N-(4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド
THF中(16 mL)の実施例4.2(80 mg) の攪拌溶液に、ピリジン(60 μL)および塩化アセチル(35 μL)を添加した。該混合物を室温で65時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を酢酸エチルおよびメタノール(100:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化された固体を得た。
収量:標題化合物(39 mg)
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 2.03(s, 3H)、7.14(td, 1H)、7.59 - 7.65(m, 2H)、7.65 - 7.76(m, 5H)、7.89(dd, 1H)、7.99(d, 1H)、9.05(br. s、1H)、9.47(s, 1H)、10.02(br. s、1H).
tert-ブチル(4-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)カルバメート
トルエン(10 ml)中のInt4.1(1.0 g) の攪拌溶液に、2-ブロモアニソール(830 mg)、Pd2dba3(141 mg)およびrac−BINAP(195 mg) を添加した。該フラスコを、2回脱気し、アルゴンガスで再充填した。該混合物を室温で5分間攪拌した。炭酸セシウム(5.06 g)を添加し、該フラスコを、2回脱気し、アルゴンガスで再充填し、該混合物を15時間加熱還流した。水を添加して、該反応混合物を、酢酸エチルならびにジクロロメタンおよびメタノール(10:1)の混合物を用いて連続抽出した。該併せた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(238 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.46(s, 9H)、3.84(s, 3H)、6.86 - 6.95(m, 2H)、6.97 - 7.02(m, 1H)、7.49 - 7.61(m, 3H)、7.62 - 7.69(m, 2H)、7.86(dd, 1H)、7.93(s, 1H)、8.22(dd, 1H)、9.04(dd, 1H)、9.47(s, 1H).
6-(4-アミノフェニル)-N-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
DCM中の(6.2 mL)実施例5.1(210 mg) の攪拌懸濁液に、1,3-ジメトキシベンゼン(0.62 mL)およびTFA(1.9 mL)を添加した。該混合物を室温で3時間攪拌した。該混合物を、炭酸カリウム(30 mL)の半飽和溶液に注いで、DCMおよびメタノール(10:1)の混合物で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(120 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 3.84(s, 3H)、5.28(s, 2H)、6.62(d, 2H)、6.84- 6.96(m, 2H)、6.97 - 7.03(m, 1H)、7.41(d, 2H)、7.53(dd, 1H)、7.78(dd, 1H)、7.87(s, 1H)、8.22(dd, 1H)、8.88(d, 1H).
N-(4-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド
実施例5.2から開始して、実施例5.3を、実施例4.3の調製方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 2.04(s, 3H)、3.85(s, 3H)、6.87 - 6.97(m, 2H)、6.98 - 7.03(m, 1H)、7.59(dd, 1H)、7.63- 7.73(m, 4H)、7.84- 7.91(m, 1H)、7.94(s, 1H)、8.22(dd, 1H)、9.04- 9.08(m, 1H)、10.04(s, 1H).
tert-ブチル [4-(2-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]カルバメート
トルエン(28 ml)中のInt4.1(2.0 g)の攪拌溶液に、1-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(5.53 g)、Pd2dba3(562 mg)およびrac−BINAP(765 mg) を添加した。該フラスコを、2回脱気し、アルゴンガスで再充填した。該混合物を、室温で5分間攪拌した。炭酸セシウム(10 g)を添加して、該フラスコを2回脱気し、アルゴンガスで再充填した。該混合物を、15時間加熱還流した。別のPd2dba3(562 mg)およびrac−BINAP(765 mg)を添加して、該フラスコを2回脱気し、アルゴンガスで再充填し、該混合物を4時間加熱還流した。水を添加して、該反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(10:1)の混合物で抽出した。該併せた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(2.48 g)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.45(s, 9H)、7.25(t, 1H)、7.47 - 7.60(m, 3H)、7.60 - 7.71(m, 4H)、7.85(dd, 1H)、8.03(d, 1H)、8.34(s, 1H)、9.00(s, 1H)、9.46(s, 1H).
6-(4-アミノフェニル)-N-[2-(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
DCM中の(50 mL)の実施例6.1(2.47 g) の攪拌懸濁液に、TFA(16 mL)を添加した。該混合物を、室温で1時間攪拌した。該溶液のpHが塩基性となるまで炭酸カリウムの半飽和溶液を添加した。該混合物をDCMで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.71 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 5.28(s, 2H)、6.62(d, 2H)、7.22(t, 1H)、7.40(d, 2H)、7.51(dd, 1H)、7.58 - 7.69(m, 2H)、7.77(dd, 1H)、8.05(d, 1H)、8.24(s, 1H)、8.83(d, 1H).
2-クロロ-N-[4-(2-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
DCM中の(50 mL)実施例6.2(400 mg)の攪拌懸濁液に、ピリジン(214 mg)およびDMAP(13 mg)を添加した。該混合物を、0℃に冷却し、塩化クロロアセチル(0.095 mL) を添加した。該混合物を0℃で2時間攪拌した。水を添加して、白色固体を濾過により回収し、エタノールにより洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物(342 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 4.26(s, 2H)、7.25(t, 1H)、7.58(d, 1H)、7.60 - 7.78(m, 6H)、7.88(dd, 1H)、8.02(d, 1H)、8.39(s, 1H)、9.04(s, 1H)、10.42(s, 1H).
tert-ブチル[4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]カルバメート
トルエン(7.5 ml)中のInt4.1(500 mg)の攪拌溶液に、2-ブロモ-4-メチルベンゾニトリル(1.2 g)、Pd2dba3(140 mg)およびrac−BINAP(191 mg)を添加した。該フラスコを、2回脱気し、アルゴンガスで再充填した。該混合物を、室温で5分間攪拌した。炭酸セシウム(2.5 g)を添加して、該フラスコを、2回脱気し、アルゴンガスで再充填し、該混合物を4時間加熱還流した。別のPd2dba3(140 mg)およびrac−BINAP(191 mg)を添加し、該フラスコを2回脱気して、アルゴンガスで再充填して、該混合物を2時間加熱還流した。水を添加して、該反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(10:1)の混合物で抽出した。該併せた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(205 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.46(s, 9H)、2.35(s, 3H)、6.96(dd, 1H)、7.54(d, 2H)、7.57 - 7.63(m, 2H)、7.66(d, 2H)、7.79(s, 1H)、7.87(dd, 1H)、9.04(dd, 1H)、9.34(s, 1H)、9.47(s, 1H).
2-{[6-(4-アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}-4-メチルベンゾニトリル
DCM(4.5 mL)中の実施例7.1(200 mg)の攪拌懸濁液に、TFA(1.4 mL)を添加した。該混合物を、室温で1時間攪拌した。該混合物を真空下で濃縮した。炭酸カリウムの半飽和溶液を添加した。該混合物を、DCMおよびメタノール(10:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去して、精製せずに使用される粗生成物として標題化合物(103 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 2.34(s, 3H)、5.29(s, 2H)、6.62(d, 2H)、6.95(d, 1H)、7.37 - 7.45(m, 2H)、7.52 - 7.61(m, 2H)、7.76 - 7.83(m, 2H)、8.85 - 8.90(m, 1H)、9.27(br. s., 1H).
tert-ブチル(3-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)カルバメート
トルエン(20 ml)中のInt6.1(1.4 g) の攪拌溶液に、2-ブロモアニソール(3.22 g)、Pd2dba3(394 mg)およびrac−BINAP(536 mg) を添加した。該フラスコを、2回脱気し、アルゴンガスで再充填した。該混合物を、室温で5分間攪拌した。炭酸セシウム(6.99 g)を添加し、該フラスコを、2回脱気し、アルゴンガスで再充填した。該混合物を、15時間加熱還流した。別のPd2dba3(197 mg)およびrac−BINAP(268 mg)を添加して、該フラスコを2回脱気し、アルゴンガスで再充填した。該混合物を、2時間加熱還流した。水を添加して、該反応混合物をジクロロメタンおよびメタノール(10:1)の混合物で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.25 g)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.50(s, 9H)、3.88(s, 3H)、6.90 - 7.01(m, 2H)、7.01 - 7.07(m, 1H)、7.37(d, 2H)、7.41 - 7.49(m, 1H)、7.66(dd, 1H)、7.81(dd, 1H)、7.85(s, 1H)、8.01(s, 1H)、8.22 - 8.30(m, 1H)、9.00(dd, 1H)、9.48(s, 1H).
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 3.88(s, 3H)、5.21(s, 2H)、6.57 - 6.64(m, 1H)、6.84- 7.06(m, 5H)、7.13(t, 1H)、7.62(dd, 1H)、7.79(dd, 1H)、7.98(s, 1H)、8.21 - 8.31(m, 1H)、8.93(dd, 1H).
N-(3-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)メタンスルホンアミド
THF中(5 mL)の実施例8.2(75 mg) の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(117 μL)および塩化メタンスルホニル(28 μL) を添加した。該混合物を4時間室温で攪拌した。水を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(15 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 3.01(s, 3H)、3.84(s, 3H)、6.80 - 7.05(m, 3H)、7.17(d, 1H)、7.30 - 7.52(m, 3H)、7.63(d, 1H)、7.80(d, 1H)、7.98(s, 1H)、8.21(dd, 1H)、9.05(s, 1H)、9.86(br. s., 1H).
1-(3-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)-3-プロパン-2-イルウレア
THF中(5 mL)実施例8.2(93 mg)の攪拌溶液に、イソプロピルイソシアネート(0.14 μL)を添加した。該混合物を60℃で8時間加熱した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(50 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.07(d, 6H)、3.68 - 3.80(m, 1H)、3.84(s, 3H)、6.12(d, 1H)、6.85 - 7.04(m, 3H)、7.21 - 7.37(m, 3H)、7.61(dd, 1H)、7.72 - 7.84(m, 2H)、7.97(s, 1H)、8.22(dd, 1H)、8.42(s, 1H)、8.97(d, 1H).
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.36(t, 3H)、4.36(q, 2H)、7.18(td, 1H)、7.62 - 7.72(m, 3H)、7.76(dd, 1H)、7.95 - 8.01(m, 2H)、8.02(d, 1H)、8.05 - 8.09(m, 1H)、8.27(t, 1H)、9.23(dd, 1H)、9.55(s, 1H).
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}安息香酸
THF(30 mL)およびメタノール(60 mL)中の実施例9.1(1.8 g) の攪拌溶液に、2.5M水酸化ナトリウム溶液(47 mL)を添加した。該混合物を、室温で4時間攪拌した。1N塩酸溶液をpH3に達するまで添加した。沈殿した白色固体を、濾過により収集して、水およびエタノールで洗浄して、真空下で乾燥させた。収量:標題化合物(1.12 g)
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、選択されたシグナル):δ [ppm]= 7.15(t, 1H)、7.55 - 7.68(m, 3H)、7.73(dd, 1H)、7.94(d, 2H)、7.99(t, 2H)、8.23(s, 1H)、9.17(s, 1H)、9.54(s, 1H).
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-エチルベンズアミド
DMF(5.5 mL)中の実施例9.1(100 mg) の攪拌溶液に、炭酸カリウム(272 mg)、エチルアミン(0.7 mL)およびTBTU(271 mg)を添加した。該混合物を、室温で24時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーに続いてアミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(27 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.12(t, 3H)、3.19 - 3.29(m, 2H)、7.12(br. t、1H)、7.50 - 7.58(m, 1H)、7.58 - 7.75(m, 3H)、7.82(d, 1H)、7.90(d, 1H)、7.94- 8.03(m, 2H)、8.17(s, 1H)、8.57(t, 1H)、9.20(s, 1H)、9.52(br. s., 1H).
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(プロパン-2-イル)ベンズアミド
実施例9.1から開始して、実施例9.4を、実施例9.3の調製方法と同様にして製造した。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.17(d, 6H)、4.00 - 4.19(m, 1H)、7.15(t, 1H)、7.54(t, 1H)、7.62 - 7.67(m, 1H)、7.69(d, 1H)、7.73(dd, 1H)、7.83(d, 1H)、7.90(d, 1H)、7.99(d, 2H)、8.16(s, 1H)、8.31(d, 1H)、9.23(d, 1H)、9.53(s, 1H).
3-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}安息香酸
トルエン(15 ml)中のInt8.1(1.0 g)の攪拌溶液に、2-ブロモアニソール(1.2 g)、Pd2dba3(148 mg)およびrac−BINAP(201 mg)を添加した。該フラスコを、2回脱気し、アルゴンガスで再充填した。該混合物を、室温で5分間攪拌した。ナトリウム-tert-ブトキシド(619 mg)を添加して、該フラスコを2回脱気し、アルゴンガスで再充填し、該混合物を、1時間加熱還流した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルおよびメタノール(10:1)で抽出した。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.59(s, 9H)、3.89(s, 3H)、6.9-3- 7.00(m, 2H)、7.02 - 7.07(m, 1H)、7.58 - 7.70(m, 2H)、7.90 - 7.98(m, 2H)、8.01 - 8.07(m, 2H)、8.21(t, 1H)、8.2-3- 8.30(m, 1H)、9.22(d, 1H).
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 3.81 - 3.92(m, 3H)、6.9-4- 7.00(m, 2H)、7.02 - 7.07(m, 1H)、7.63(t, 1H)、7.69 - 7.73(m, 1H)、7.97(dt、1H)、7.99 - 8.07(m, 3H)、8.20 - 8.24(m, 1H)、8.27(t, 1H)、9.25(d, 1H).
4-(2-{[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 4.07 - 4.18(m, 2H)、5.08(q, 2H)、7.16(dd, 1H)、7.72(d, 1H)、7.80(dd, 1H)、7.94- 8.05(m, 4H)、8.06(d, 1H)、8.59(dd, 1H)、8.62(s, 1H)、9.18(t, 1H)、9.29(s, 1H).
N-tert-ブチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.41(s, 9H)、4.13(qd、2H)、4.95(q, 2H)、7.57 - 7.63(m, 3H)、7.74(d, 1H)、8.00(d, 4H)、8.06(dd, 1H)、8.25 - 8.27(m, 1H)、8.33- 8.36(m, 1H)、9.18(t, 1H)、9.33(s, 1H).
4-{2-[(2-エトキシピリジン-3-イル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド Int9.2(100 mg)、3-ブロモ-2-エトキシピリジンe Int22.1 (72 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)(22 mg)、X−Phos(14 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(52.3 mg)を予め混合して、脱気して、トルエン(2.2 mL)を添加した。該混合物を、6時間130℃に加熱し、次にDCMを添加した。該混合物を、飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。該有機層を、Na2SO4で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。該粗製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(溶出:酢酸エチル/エタノール グラジエント50:1〜20:1)、標題化合物[86 mg(63%)]を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.41(t, 3H)、4.08 - 4.18(m, 2H)、4.42(q, 2H)、7.01(dd, 1H)、7.70 - 7.75(m, 2H)、7.95 - 8.06(m, 5H)、8.35(s, 1H)、8.53(dd, 1H)、9.18(t, 1H)、9.30(s, 1H).
N,N-ジエチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド Int9.2(92 mg)、N,N-ジエチル-4-ヨード-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド Int20.2(133 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(20 mg)、X−Phos(13 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(48.5 mg)を予め混合して、脱気して、トルエン(2 mL)を添加した。該混合物を、6時間130℃に加熱した。次に、DCMを添加して、該混合物を飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。該有機層を、Na2SO4で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。該粗製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(溶出:酢酸エチル/エタノール グラジエント50:1〜20:1)。該生成物を、tert ブチル メチルエーテルで磨砕して、吸引濾過により収集して、標題化合物[83 mg(49%)]を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ [ppm]= 1.13(t, 6H)、3.30 - 3.43(m, 4H)、4.07 - 4.18(m, 2H)、4.93(q, 2H)、7.11(dd, 1H)、7.21(d, 1H)、7.72(d, 1H)、7.95 - 8.04(m, 4H)、8.05(dd, 1H)、8.23(s, 1H)、8.33(d, 1H)、9.18(t, 1H)、9.32(s, 1H).
実施例 11.005
N-tert-ブチル-3-メトキシ-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.37(s, 9H)、3.92(s, 3H)、4.02 - 4.17(m, 2H)、7.43(d, 1H)、7.47(dd, 1H)、7.57(s, 1H)、7.68(dd, 1H)、7.91 - 8.04(m, 5H)、8.25 - 8.33(m, 2H)、9.15(t, 1H)、9.28(dd, 1H).
実施例 11.006
N-エチル-3-メトキシ-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド
トルエン(2.7 mL)およびNMP(1.2 mL)中のInt9.2(100 mg)の攪拌懸濁液に、4-ブロモN-エチル-3-メトキシベンズアミド(118 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II) メチル-t-ブチルエーテル付加物(17.3 mg)、X−Phos(10.0 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(143 mg) を添加した。該フラスコを、2回脱気し、アルゴンガスで再充填した。該混合物を、2時間加熱還流した。水を添加して、該反応混合物を、酢酸エチルおよびメタノール(9:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化される固体を得て、標題化合物(62 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 1.10(t, 3H)、3.21 - 3.29(m, 2H)、3.91(s, 3H)、3.98 - 4.20(m, 2H)、7.44- 7.55(m, 2H)、7.69(d, 1H)、7.88 - 8.06(m, 5H)、8.26 - 8.38(m, 3H)、9.15(t, 1H)、9.29(d, 1H).
実施例 11.007
3-メトキシ-N-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド
1H-NMR(500MHz、DMSO-d6、検出されたシグナル):δ[ppm]= 2.32(s, 3H)、2.75(t, 2H)、3.01(s, 3H)、3.47(t, 2H)、3.96(s, 3H)、4.12(qd、2H)、7.07(dd, 1H)、7.11(d, 1H)、7.69(dd, 1H)、7.94(d, 2H)、7.97 - 8.06(m, 4H)、8.32(d, 1H)、8.95(t, 1H)、9.20(s, 1H).
実施例 11.008
N-(4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド
THF中(6.7 mL)の実施例4.2(100 mg) の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.063 mL)、3,3,3-トリフルオロプロパン酸(59 mg)およびHATU(140 mg)を添加した。該混合物を、室温で16時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールで磨砕して、標題化合物(130 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 3.51(q, 2H)、7.14(td, 1H)、7.59 - 7.69(m, 4H)、7.69 - 7.79(m, 3H)、7.90(dd, 1H)、7.99(d, 1H)、9.03- 9.13(m, 1H)、9.48(s, 1H)、10.41(s, 1H).
実施例 11.009
4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}安息香酸
1-プロパノール(75 ml)中のInt3.1(1.60 g)の攪拌溶液に、2M 炭酸カリウム溶液(7.5 ml)、4-カルボキシフェニルボロン酸(1.2 g)、トリフェニルホスフィン(27 mg)およびPdCl2(PPh3)2(350 mg)を添加した。該混合物を2時間加熱還流した。水(200 mL)を添加して、該混合物を、酢酸エチル(200 mL)で洗浄した。4N塩酸溶液を、該水相にpH5に達するまで添加した。沈殿した白色固体を、濾過により収集して、水およびエタノールで洗浄して、真空下で乾燥させた。収量:標題化合物(985 mg g)を得た。
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6):δ[ppm] = 7.14- 7.25(m, 1H)、7.62 - 7.74(m, 2H)、7.77(dd, 1H)、7.93(d, 2H)、7.97 - 8.07(m, 4H)、9.26(d, 1H)、9.61(s, 1H)、12.55 - 13.48(m, 1H).
実施例 11.010
4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
DMF(5 mL)中の実施例11.009(110 mg)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(76 mg)、2,2,2-トリフルオロメチルアミン(54.8 mg)およびHATU(209 mg)を添加した。該混合物を、室温で18時間攪拌した。該混合物を、真空下で濃縮し、水を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、固体を得てこれをエタノールで磨砕し、標題化合物(57 mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6):δ[ppm] = 4.06 - 4.19(m, 2H)、7.13- 7.24(m, 1H)、7.64- 7.74(m, 2H)、7.77(dd, 1H)、7.92 - 7.99(m, 2H)、7.99 - 8.08(m, 4H)、9.19(t, 1H)、9.28(d, 1H)、9.59(s, 1H).
開始物質:Int3.1および3-カルボキシ-2-フルオロフェニルボロン酸
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6):δ[ppm]= 7.19(td, 1H)、7.36 -7.46(m, 1H)、7.63- 7.94(m, 6H)、8.01(d, 1H)、9.04(s, 1H)、9.61(s, 1H)、13.31(br、1H).
この発明は、1以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物を、それが必要な患者に投与することにより所望の薬理効果を達成するために利用できる。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾患についての処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。従って、本発明は、医薬的に許容し得る担体及び薬剤学的に有効な量の本発明の化合物又はその塩よりなる、医薬組成物を含む。医薬的に許容し得る担体は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の有効な活性と矛盾しない濃度で、患者に対して相対的に非毒性かつ無害である担体をいう。医薬的に許容し得る量の化合物は、治療される特定の状態又は疾患に対して結果を生じ又は影響を与える量である。本発明の化合物は、当該分野で周知の医薬的に許容し得る担体と共に、即時に、ゆっくりと及び指定時間に合わせて放出する製剤を含む、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、耳に、舌下に、径直腸的に、経膣的に等、任意の効果的な慣用の投与単位形態を用いて投与することができる。
酸性化剤(例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない);
アルカリ化剤(例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されない。);
吸着剤(例として、粉末化セルロース及び活性炭が挙げられるが、これらに限定されない。);
エアロゾル噴射剤(例として、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2及びCClF3が挙げられるが、これらに限定されない。);
空気置換剤(例として、窒素及びアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗真菌性保存剤(例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗菌性保存剤(例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗酸化剤(例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない);
結合剤(例として、ブロックポリマー、天然の及び合成のゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類及びスチレン・ブタジエンコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない);
緩衝剤(例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。);
担体(例として、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、落花生油、ゴマ油、制菌性の塩化ナトリウム注射液、及び制菌性の注射用水が挙げられるが、これらに限定されない。);
キレート化剤(例として、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない。);
着色剤(例として、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルレッド及び酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されない。);
清澄化剤(例として、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。);
乳化剤(例として、アカシアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられるが、これらに限定されない。);
カプセル化剤(例として、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。);
香味剤(例として、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
軟釈剤(例として、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。);
研磨剤(例として、鉱物油及びグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
油(例として、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられるが、これらに限定されない。);
軟膏基剤(例として、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、流動パラフィン、親水性流動パラフィン、白色軟膏、黄色軟膏、及びローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。);
透過促進剤(経皮送達)(例として、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、1価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪酸エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類及び尿素類が挙げられるが、これらに限定されない。);
可塑剤(例として、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。);
溶媒(例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、及び洗浄(irrigation)用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されない。);
硬化剤(例として、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックス及び黄色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。);
坐剤基剤(例として、カカオ脂及びポリエチレングリコール類(混合物)が挙げられるが、これらに限定されない。);
界面活性剤(例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。);
懸濁剤(例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴム及びビーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);
甘味剤(例として、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖が挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤付着防止剤(例として、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤結合剤(例として、アカシアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、及び予め膠化させたデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤及びカプセル剤賦形剤(例として、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤コーティング剤(例として、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びセラックが挙げられるが、これらに限定されない。);
直打錠賦形剤(例として、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤崩壊剤(例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコレートナトリウム及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤滑剤(例として、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤潤滑剤(例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(例として、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤光沢剤(例として、カルナウバロウ及び白ロウが挙げられるが、これらに限定されない。);
増粘剤(例として、ミツロウ、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。);
等張化剤(例として、ブドウ糖及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
粘度増加剤(例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);並びに
湿潤剤(例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、及びステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。)
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール。
本発明の化合物を、単独の医薬物質として、または、組合せが許容できない有害な作用をもたらさない場合、1種またはそれ以上の他の医薬物質と組み合わせて投与できる。本発明はまた、かかる組合せにも関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の適応症の物質など、並びにそれらの混合物および組合せ物と組み合わせることができる。他の適応症の物質は、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、DNA-挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、または抗ホルモンを包含するが、これに限定するものではない。
(1)いずれかの物質を単独で投与するのと比較して、腫瘍の成長を低減させるのにより良好な効力を達成するか、または、腫瘍を除去しさえする、
(2)より少ない量での化学療法剤の投与を提供する、
(3)有害な薬理的合併症が単剤の化学療法およびある種の併用療法で観察されるものよりも少ない、患者に良好に耐容される化学療法を提供する、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて、より幅広い範囲の様々な癌のタイプの処置を提供する、
(5)処置される患者の間に、より高い応答率を提供する、
(6)標準的な化学療法の処置と比較して、処置される患者の間により長い生存時間を提供する、
(7)より長い時間の腫瘍の進行をもたらす、および/または、
(8)他の癌作用物質の組合せが拮抗作用を奏する既知の例と比較して、単独で使用される物質のものと少なくとも同程度に良好な効力および耐容性の結果を達成する。
本発明の独特な態様においては、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を増感するために使用され得る。すなわち、細胞の放射線処理前の、本発明の化合物による細胞の処理は、該細胞を、本発明の化合物によるいずれの処理も不在下にある細胞よりも、DNA損傷及び細胞死に対してより敏感にする。1つの実施形態においては、細胞は少なくとも1つの本発明の化合物により処理される。
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および/または細胞分裂を阻害、阻止、低減、減少などするために、ならびに/またはアポトーシスをもたらすために利用できる。この方法は、それを必要としているヒトを含む哺乳動物に、その障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物、または、その医薬的に許容し得る塩、異性体、多形物、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。過剰増殖障害には、乾癬、ケロイド、および、他の皮膚を冒す過形成、良性前立腺肥大症(BPH)、固形腫瘍、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害は、リンパ腫、肉腫および白血病もまた含む。
本発明はまた、次のものに限定するものではないが、卒中、心不全、肝腫脹、心肥大、糖尿病、アルツハイマー疾患、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症候、敗血性ショックまたは喘息を含む異常な分裂促進因子の細胞外キナーゼ活性と関連した障害を処置するための方法を提供する。
本発明はまた、過剰及び/又は異常な血管新生に関連する障害及び疾患の処置方法も提供する。
過剰増殖障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するために知られている標準的な実験室の技術に基づき、哺乳動物における上記で同定される症状の処置の測定のための標準的な毒性試験および標準的な薬理アッセイにより、そして、これらの結果をこれらの症状の処置に使用される既知の医薬の結果と比較することにより、各所望の適応症の処置のために、本発明の化合物の有効投与量を容易に決定できる。これらの症状の一つの処置において投与されるべき有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与様式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、並びに、処置される症状の性質および程度などの考慮事項によって幅広く変動し得る。
培養した腫瘍細胞(MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22;NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ATCC HTB-177;DU 145、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81;HeLa-MaTu、ヒト頚部癌腫細胞、EPO-GmbH、Berlin;HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト頚部癌腫細胞、EPO-GmbH、Berlin;HeLa ヒト頚部腫瘍細胞、ATCC CCL-2;B16F10 マウス黒色腫細胞、TCC CRL-6475)を、5000 細胞/ウェル(MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR)、3000 細胞/ウェル(NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa)、または1000細胞/ウェル(B16F10)の密度で、10%子ウシ血清を添加した各増殖培地(200μl)に96ウェルマルチタイタープレートに播種した。24時間後、一枚のプレートの細胞(ゼロポイントのプレート)を、クリスタルバイオレット(以下を参照されたい)により染色し、もう一方のプレートの該培地を新しい培養培地(200μl)に置換し、これに試験物質を、種々の濃度で添加した(0μM、ならびに0.01-30μMの範囲で;溶媒のジメチルスルホキシドの終濃度は0.5%であった)。該細胞を、試験物質の存在下で4日間培養した:細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットによる染色にて決定した:該細胞を、15分室温にて11%グルタルアルデヒド溶液(20μl)/測定ポイントを添加することにより固定した。該固定された細胞を水で洗浄するサイクルを3回行った後に、該プレートを、室温にて乾燥させた。0.1% クリスタルバイオレット溶液(pH3.0)(100μl)/測定ポイントを添加することにより、該細胞を染色した。水により染色細胞を洗浄するサイクルを3回行った後、該プレートを室温にて乾燥させた。染料を、10% 酢酸溶液/測定ポイント(100μl)を添加して溶解させた。消失を、595nmの波長で側光法により決定した。細胞数の変化(パーセント)を、ゼロポイントプレート(=0%)の消失値(extinction values)と非処理(0μm)細胞(=100%)の消失値に対する測定値の正規化により計算した。該IC50値を、自社のソフトウェアを用いて4つのパラメーターの適合度により決定した。
ヒトキナーゼMps-1は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。このリン酸化生成物の検出を、供与体としてユーロピウム標識された抗ホスホ-セリン/スレオニン抗体から、受容体としてストレプトアビジン標識された交差アロフィコシアニン(SA-XLent)への均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(HTRF)により達成した。化合物を、該キナーゼ活性のその阻害について試験した。
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の好適な分配を確実に行う。有糸分裂を開始する際に、染色体は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を随伴して濃縮を開始する。セリン10上でのヒストンH3の脱リン酸化は、早期の有糸分裂終期での後期および終結を開始する。従って、セリン10でのヒストンH3のリン酸化を、有糸分裂における細胞のマーカーとして利用できる。ノコダゾールは微小管の攪乱物質である。即ち、ノコダゾールは、微小管動態に干渉し、紡錘体形成チェックポイントを駆動する。該細胞は、G2/M遷移時の有糸分裂において停止し、セリン10でのリン酸化ヒストンH3を示す。Mps-1阻害剤による紡錘体形成チェックポイントの阻害は、ノコダゾールの存在下では有糸分裂の遮断を無効にし、該細胞は有糸分裂を途中で完了する。この変化を、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を有する細胞の減少により検出する。この低下をマーカーとして使用して、有糸分裂の成功を誘導するための本発明の化合物の能力を決定する。
Claims (17)
- 一般式(I)の化合物:
[式中、
R1は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n-、R8-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、ハロ-C3-C6-シクロアルキル-基を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、ハロ-C3-C6-シクロアルキル-基を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、水素原子、またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C3-アルキル-、R7O-、
R7は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、-NHR7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)R7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)OR7、C1-C3-アルキル-、R7-S(=O)2-、C1-C3-アルコキシ-、
n、m、pは、互いに独立して0、1、2、3、4、または5の整数を表す;
qは、0、1、2、または3の整数を表す]あるいは、
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。 - 請求項1記載の化合物:
式中、
R1は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n-、R8-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-基を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-基を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、水素原子、またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキルは、 所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C3-アルキル-、R7O-、
R7は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、-NHR7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)R7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)OR7、C1-C3-アルキル-、R7-S(=O)2-、C1-C3-アルコキシ-、
n、m、pは、互いに独立して0、1、2、または3の整数を表す;
qは、0、1、2、または3の整数を表す]あるいは、
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。 - 請求項1または2に記載の化合物:
式中、
R1は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n-、R8-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R3、R4、R5は、水素原子を表す;
R6は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C3-アルキル-、R7O-、
R7は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、-NHR7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)R7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)OR7、C1-C3-アルキル-、R7-S(=O)2-、C1-C3-アルコキシ-、
nは、0または1の整数を表す;
mは、0、1または2の整数を表す;
pは、1または2の整数を表す;
qは、0、1または2の整数を表す]あるいは、
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。 - 請求項1、2または3いずれか一項記載の化合物:
式中、
R1は、フェニル基、ピリジル基またはインドリル基を表し、
-これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-N(H)C(=O)R6、R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)OR6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;
R2は、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基を表し、これは、所望により同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、R8-(CH2)n-、R8-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7;
R3、R4、R5は、水素原子を表す;
R6は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表し、ここでC1-C6-アルキルは、所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C3-アルキル-、R7O-、
R7は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なるハロゲン原子により置換されていてもよい;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル-基を表し、ここでC1-C6-アルキル-は、所望により、後記から選択された同一または異なる置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、-NHR7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)R7、-N(C1-C3-アルキル)-C(=O)OR7、C1-C3-アルキル-、R7-S(=O)2-、C1-C3-アルコキシ-、
nは、0または1の整数を表す;
qは、0、1または2の整数を表す]あるいは、
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。 - 後記からなる群から選択される請求項1、2、3または4いずれか一項記載の化合物:
4-{[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾニトリル;
4-{2-[(2,4-ジメトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-2,6-ジメチルフェノール;
4-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-2,6-ジメチルフェノール;
2,6-ジメチル-4-[2-(ピリミジン-5-イルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェノール;
4-{2-[(2,5-ジメトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-2,6-ジメチルフェノール;
4-{2-[(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-2,6-ジメチルフェノール;
2-{[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
2,6-ジメチル-4-[2-(ピリジン-3-イルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェノール;
2,6-ジメチル-4-(2-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェノール;
2,6-ジメチル-4-(2-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェノール;
4-{[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
4-{2-[(2-エトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-2,6-ジメチルフェノール;
3-{[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}-4-メトキシベンゾニトリル;
4-{2-[(3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-2,6-ジメチルフェノール;
4-{[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンズアミド;
N,N-ジエチル-4-[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド;
N-(3-{2-[(2,5-ジメトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド;
N-(3-{2-[(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド;
N-(3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド;
N-{3-[2-(ピリジン-3-イルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド;
N-[3-(2-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド;
N-[3-(2-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド;
N-[3-(2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド;
N-(3-{2-[(4-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド;
N-[3-(2-{[4-(プロパン-2-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド;
N-(3-{2-[(2-エトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド;
N-(3-{2-[(3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド;
N-(3-{2-[(4-シアノ-2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド;
N-(3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド;
2-({6-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}アミノ)ベンゾニトリル;
2-{[6-(3-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
N-(2-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド;
N-(3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
2-{[6-(1H-インドール-6-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}ベンズアミド;
2-{[6-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-メチルベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-メチルベンズアミド;
2-{[6-(3-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
2-{[6-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
2-({6-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}アミノ)ベンゾニトリル;
2-{[6-(ピリジン-3-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
2-{[6-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
2-{[6-(3-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
2-{[6-(4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
2-{[6-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
2-{[6-(4-シアノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
2-{[6-(1H-インドール-5-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
N-(4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}ベンジル)アセトアミド;
N-(3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}ベンジル)アセトアミド;
tert-ブチル(4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)カルバメート;
2-{[6-(4-アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル;
N-(4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド;
tert-ブチル(4-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)カルバメート;
6-(4-アミノフェニル)-N-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(4-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)アセトアミド;
tert-ブチル [4-(2-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]カルバメート;
6-(4-アミノフェニル)-N-[2-(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
2-クロロ-N-[4-(2-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド;
tert-ブチル [4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]カルバメート;
2-{[6-(4-アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}-4-メチルベンゾニトリル;
tert-ブチル(3-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)カルバメート;
6-(3-アミノフェニル)-N-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(3-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
1-(3-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)-3-プロパン-2-イルウレア;
エチル-3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}ベンゾエート;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}安息香酸;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-エチルベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(プロパン-2-イル)ベンズアミド;
tert-ブチル-3-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}ベンゾエート
3-{2-[(2-メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}安息香酸;
4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド;
4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2,2-ジメチルプロピル)ベンズアミド;
tert-ブチル-4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}ベンゾエート;
4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}安息香酸;
N-tert-ブチル-4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}ベンズアミド;
N-tert-ブチル-3-メトキシ-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
N-エチル−3-メトキシ-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
N-(2-エトキシエチル)-3-メトキシ-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メトキシ-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-メトキシ-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
2-フルオロ-4-[2-({4-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)カルバモイル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
3-メトキシ-N-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
N-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-3-メトキシ-N-メチル-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
tert-ブチル {2-[{3-メトキシ-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル}(メチル)アミノ]エチル}メチルカルバメート;
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-メトキシ-4-[(6-{4-[(2-メチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-メトキシ-4-[(6-{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
4-[2-({4-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)カルバモイル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メトキシ-4-[(6-{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
2-クロロ-4-[2-({4-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)カルバモイル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド;
4-[(6-{4-[(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-N,N-ジエチル-3-メトキシベンズアミド;
3-エトキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
3-エトキシ-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
N-tert-ブチル-3-エトキシ-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
3-エトキシ-N-エチル-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
3-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
3-エトキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
3-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-[(6-{4-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
3-エトキシ-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-4-[(6-{4-[(2-メチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
3-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-[(6-{4-[(2-メチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
N-tert-ブチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
N,N-ジエチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
4-{2-[(2-エトキシピリジン-3-イル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド;
4-(2-{[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド;
N,N-ジエチル-4-[(6-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2,2-ジフルオロプロピル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2,2-ジメチルプロピル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド;
N-tert-ブチル-3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-イソブチルベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2,2-ジフルオロエチル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-プロピルベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2-メトキシプロピル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2-フルオロエチル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(3,3-ジメチルブチル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2,2-ジメチルプロピル)-5-フルオロベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-フルオロベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-5-フルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-2-フルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-2-フルオロ-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]ベンズアミド;
N-tert-ブチル-3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-2-フルオロベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-フルオロベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-2-フルオロ-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-フルオロベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-2-フルオロ-N-(2-フルオロエチル)ベンズアミド;
5-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-2-フルオロ安息香酸;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-5-フルオロ安息香酸;
エチル-3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-5-フルオロベンゾエート;
4-[(6-{3-[(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド;
N-tert-ブチル-3-メトキシ-4-[(6-{3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
4-[(6-{3-[(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド;
4-[(6-{3-[(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-N-エチル-3-メトキシベンズアミド;
3-メトキシ-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-[(6-{3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
N-エチル-3-メトキシ-4-[(6-{3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
N-tert-ブチル-4-[(6-{3-[(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-3-メトキシベンズアミド;
N-エチル-3-メトキシ-4-[(6-{3-[(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
4-[(6-{3-[(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド;
4-[(6-{3-[(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-3-エトキシ-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド;
3-エトキシ-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-[(6-{3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
4-[(6-{3-[(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-3-エトキシ-N-エチルベンズアミド;
3-エトキシ-N-エチル-4-[(6-{3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
N-tert-ブチル-4-[(6-{3-[(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-3-エトキシベンズアミド;
N-tert-ブチル-3-エトキシ-4-[(6-{3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
4-[(6-{3-[(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
4-[(6-{3-[(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-[(6-{3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-[(6-{3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
4-[(6-{3-[(2,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-[(6-{3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド;
3-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-{2-[(2-シアノ-3-フルオロフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド;
N-(4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)-3,3-ジメチルブタンアミド;
N-(4-{2-[(2-シアノフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)-4,4-ジメチルペンタンアミド
および
N-tert-ブチル-3-メトキシ-4-[(6-{4-[(3,3,3-トリフルオロプロパノイル)アミノ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド。 - 請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、
一般式(5)の中間体化合物:
(5)
(式中、R1、R3、R4、およびR5は、請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)
を、一般式(5a):
R2-Y
(5a)
(式中、R2は、請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物について規定したとおりであり、Yは脱離基、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す)のハロゲン化アリールと反応させて、
一般式(I)の化合物:
(I)
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)
を提供する、方法。 - 請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、一般式(7)の中間体化合物:
一般式の化合物:
R1b−X
(7a)
(式中、R1bは、-C(=O)R6、-C(=O)NR6R7、-S(=O)R6、-S(=O)2R6であり、該Xは、R1b−X化合物(7a)のR1bを、アミドカップリング反応などのカップリング反応により、化合物(7)のアリール基R1aに結合した−NH2置換基上で、カップリングさせ、こうして該Xを該R1aに置換できる好適な官能基である)と反応させて、一般式(I)の化合物:
(I)
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)を提供する、方法。 - 疾患の処置または予防における使用のための、請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物。
- 請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物、ならびに医薬上許容し得る希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 以下のものを含む医薬的組合せ:
−1以上の請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物;および
−1以上の後記から選択される剤:タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、またはタキソール;エポシロン、例えば、イクサベピロン、パツピロン(Patupilone)、またはサゴピロン;ミトキサントロン;プレジニソロン(Predinisolone);デキサメタゾン;エストラムスチン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ドキソルビシン;アドリアマイシン;イダルビシン;ダウノルビシン;ブレオマイシン;エトポシド;シクロホスファミド;イホスファミド;プロカルバジン;メルファラン;5-フルオロウラシル;カペシタビン;フルダラビン;シタラビン;Ara-C;2-クロロ-2’-デオキシアデノシン;チオグアニン;抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、酢酸シプロテロン、またはビカルタミド;ボルテゾミブ;プラチナ誘導体、例えば、シスプラチン、またはカルボプラチン;クロラムブシル;メトトキサレート;およびリツキシマブ。 - 疾患の予防または処置のための、請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物の使用。
- 疾患の予防または処置のための医薬の製造のための、請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物の使用。
- 疾患が、制御されていない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答に関する疾患であって、特に制御されていない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞炎症性応答が、Mps-1キナーゼにより媒介されるものであって、より特別には制御されていない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞炎症性応答の疾患が、血液系腫瘍、固体腫瘍ならびに/またはその転移、例えば、血液腫瘍、固体腫瘍、および/またはその転移など、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに/またはその転移である、請求項11または12に記載の使用。
- 請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物の製造のための、請求項14に記載の一般式(5)の化合物の使用。
- 請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物の製造のための、請求項15記載の一般式(7)の化合物の使用。
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