JP2013532147A - 置換トリアゾロピリジン - Google Patents
置換トリアゾロピリジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013532147A JP2013532147A JP2013514680A JP2013514680A JP2013532147A JP 2013532147 A JP2013532147 A JP 2013532147A JP 2013514680 A JP2013514680 A JP 2013514680A JP 2013514680 A JP2013514680 A JP 2013514680A JP 2013532147 A JP2013532147 A JP 2013532147A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- amino
- alkoxy
- triazolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *CNc1n[n]2c(*)c(*)c(*)c(*)c2n1 Chemical compound *CNc1n[n]2c(*)c(*)c(*)c(*)c2n1 0.000 description 4
- PZKFSRWSQOQYNR-UHFFFAOYSA-N Cc1n[nH]cn1 Chemical compound Cc1n[nH]cn1 PZKFSRWSQOQYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOWLEQWCVNFAMZ-AXDSSHIGSA-N Bc(c(OC)c1)ccc1C(N1C(C2)CO[C@@H]2C1)=O Chemical compound Bc(c(OC)c1)ccc1C(N1C(C2)CO[C@@H]2C1)=O XOWLEQWCVNFAMZ-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- NEMYOEIWPPIFCO-UHFFFAOYSA-N Bc(c(OCC)c1)ccc1C(N(CC1)CCN1C(C)=O)=O Chemical compound Bc(c(OCC)c1)ccc1C(N(CC1)CCN1C(C)=O)=O NEMYOEIWPPIFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIBXWAPLARKPMB-UHFFFAOYSA-N Bc(ccc(C(N(C1)CC1O)=O)c1)c1OCC(F)(F)F Chemical compound Bc(ccc(C(N(C1)CC1O)=O)c1)c1OCC(F)(F)F XIBXWAPLARKPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSKXGPLCUUVWAR-UHFFFAOYSA-N Bc(ccc(C(N(C1)CC1OC)=O)c1)c1OC Chemical compound Bc(ccc(C(N(C1)CC1OC)=O)c1)c1OC RSKXGPLCUUVWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQMRVDMQXPKSPJ-UHFFFAOYSA-N Bc(ccc(C(N1CCOCC1)=O)c1)c1F Chemical compound Bc(ccc(C(N1CCOCC1)=O)c1)c1F CQMRVDMQXPKSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNNUUYYLCBXHQU-UHFFFAOYSA-N Bc1c(C)cc(N(CCO2)C2=O)nc1 Chemical compound Bc1c(C)cc(N(CCO2)C2=O)nc1 XNNUUYYLCBXHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXSXSXKSCRRIL-UHFFFAOYSA-N CC(COc(cc(cc1)C(N2CCOCC2)=O)c1Nc1n[n](cc(cc2)-c(cc3)ccc3NC(Cc(cc3)ccc3F)=O)c2n1)(F)F Chemical compound CC(COc(cc(cc1)C(N2CCOCC2)=O)c1Nc1n[n](cc(cc2)-c(cc3)ccc3NC(Cc(cc3)ccc3F)=O)c2n1)(F)F MDXSXSXKSCRRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLQNYJXQKWWBQ-UHFFFAOYSA-N CCOc(cc(cc1)C(N2CCOCC2)=O)c1Nc1n[n](cc(cc2)-c(cc3)ccc3NC(Cc(cc3)ccc3F)=O)c2n1 Chemical compound CCOc(cc(cc1)C(N2CCOCC2)=O)c1Nc1n[n](cc(cc2)-c(cc3)ccc3NC(Cc(cc3)ccc3F)=O)c2n1 HZLQNYJXQKWWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUCMIRORCMWZIT-UHFFFAOYSA-N COC(c(cc1)cc(OCCF)c1Br)=O Chemical compound COC(c(cc1)cc(OCCF)c1Br)=O ZUCMIRORCMWZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJXKJUARZCFCGZ-UHFFFAOYSA-N COc(cc(cc1)C(N(C2)CC2O)=O)c1Nc1n[n](cc(cc2)-c(cc3)ccc3C(NCc(cc3)ccc3F)=O)c2n1 Chemical compound COc(cc(cc1)C(N(C2)CC2O)=O)c1Nc1n[n](cc(cc2)-c(cc3)ccc3C(NCc(cc3)ccc3F)=O)c2n1 WJXKJUARZCFCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVORETBNIVQZMC-UHFFFAOYSA-N COc(cc(cc1)C(N(CC2)CCS2(=O)=O)=O)c1Nc1n[n](cc(cc2)-c(cc3)ccc3NC(Cc(cc3)ccc3F)=O)c2n1 Chemical compound COc(cc(cc1)C(N(CC2)CCS2(=O)=O)=O)c1Nc1n[n](cc(cc2)-c(cc3)ccc3NC(Cc(cc3)ccc3F)=O)c2n1 XVORETBNIVQZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQBHZDRPUSJFLC-GEVKEYJPSA-N COc(cc(cc1)C(N2C(C3)CO[C@@H]3C2)=O)c1Nc1n[n](cc(cc2)-c(cc3)ccc3NC(Cc(cc3)ccc3F)=O)c2n1 Chemical compound COc(cc(cc1)C(N2C(C3)CO[C@@H]3C2)=O)c1Nc1n[n](cc(cc2)-c(cc3)ccc3NC(Cc(cc3)ccc3F)=O)c2n1 MQBHZDRPUSJFLC-GEVKEYJPSA-N 0.000 description 1
- KTFSZFJMKHXKMY-UHFFFAOYSA-N COc1cc(-c2c[n]3nc(N)nc3cc2)ccc1C(O)=O Chemical compound COc1cc(-c2c[n]3nc(N)nc3cc2)ccc1C(O)=O KTFSZFJMKHXKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFPJRDKPATRQP-UHFFFAOYSA-N COc1cc(CN2CCOCC2)ccc1Nc1n[n](cc(cc2)-c(cc3)ccc3NC(Cc(cc3)ccc3F)=O)c2n1 Chemical compound COc1cc(CN2CCOCC2)ccc1Nc1n[n](cc(cc2)-c(cc3)ccc3NC(Cc(cc3)ccc3F)=O)c2n1 FVFPJRDKPATRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLXOYJNWHFGORQ-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1)-c2c[n]3nc(N)nc3cc2)c1C(O)=O Chemical compound Cc(cc(cc1)-c2c[n]3nc(N)nc3cc2)c1C(O)=O YLXOYJNWHFGORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRADUAKOYNGWBG-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1)C(N2CCOCC2)=O)c1Nc1n[n](cc(cc2)-c(cc3)ccc3NC(Cc(cc3)ccc3F)=O)c2n1 Chemical compound Cc(cc(cc1)C(N2CCOCC2)=O)c1Nc1n[n](cc(cc2)-c(cc3)ccc3NC(Cc(cc3)ccc3F)=O)c2n1 IRADUAKOYNGWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNANMFVRZVCFAP-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(CNC(c(cc2)ccc2-c2c[n]3nc(Nc(ccc(C(N4CCOCC4)=O)c4)c4OC)nc3cc2)=O)cc1 Chemical compound Cc1ccc(CNC(c(cc2)ccc2-c2c[n]3nc(Nc(ccc(C(N4CCOCC4)=O)c4)c4OC)nc3cc2)=O)cc1 NNANMFVRZVCFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AACZEBAKIQBZKP-UHFFFAOYSA-N O=C(Cc(cc1)ccc1F)Nc(cc1)ccc1-c1c[n]2nc(Nc(ccc(C(N3CCOCC3)=O)c3)c3OCC(F)(F)F)nc2cc1 Chemical compound O=C(Cc(cc1)ccc1F)Nc(cc1)ccc1-c1c[n]2nc(Nc(ccc(C(N3CCOCC3)=O)c3)c3OCC(F)(F)F)nc2cc1 AACZEBAKIQBZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRIAQUTSTXUKF-UHFFFAOYSA-N O=C(c(cc1)ccc1-c1c[n]2nc(Nc(ccc(C(N3CCOCC3)=O)c3)c3OCC(F)(F)F)nc2cc1)NCc(cc1)ccc1F Chemical compound O=C(c(cc1)ccc1-c1c[n]2nc(Nc(ccc(C(N3CCOCC3)=O)c3)c3OCC(F)(F)F)nc2cc1)NCc(cc1)ccc1F WQRIAQUTSTXUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTDNBDBYIKDHRM-UHFFFAOYSA-N O=C(c(cc1OCC(F)(F)F)ccc1I)N1CCOCC1 Chemical compound O=C(c(cc1OCC(F)(F)F)ccc1I)N1CCOCC1 RTDNBDBYIKDHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRYUONXSNEGKX-UHFFFAOYSA-N OB(c(cc1)cnc1NC(Cc(cc1)ccc1F)=O)O Chemical compound OB(c(cc1)cnc1NC(Cc(cc1)ccc1F)=O)O SJRYUONXSNEGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、Mps-1(単極紡錘体:Monopolar Spindle 1)キナーゼ(チロシンスレオニンキナーゼ、TTKとしても知られる)を阻害する合成化合物に関する。Mps-1は、二重特異性 Ser/Thr キナーゼであり、有糸分裂チェックポイントの活性化(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる)において重要な役割を果たし、これにより有糸分裂中の適切な染色体の分離が確保される[Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]。全ての分裂細胞は、複製された染色体を2つの娘細胞に均等に分配する必要がある。有糸分裂が開始すると、染色体は、その動原体にて紡錘体装置の微小管に結合する。有糸分裂チェックポイントは、結合していない動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が後期に移行することを防止して、結合していない染色体での細胞分裂を完了させるという監視機構である[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, BioChemica et Biophysica Acta, 2008,1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。一旦全ての動原体が、有糸分裂紡錘体と正しい二方向性、即ち二極性の様式で結合すると、このチェックポイントは目的が果たされ、細胞は後期に進み、有糸分裂を介して進行する。有糸分裂チェックポイントは、MAD(有糸分裂停止欠陥、MAD 1-3)およびBub(ベンゾイミダゾールにより阻害されない発芽、Bub1-3)ファミリーのメンバー、モータータンパク質 CENP-E、Mps-1キナーゼならびに他の成分を包含する多数の主要タンパク質の複雑なネットワークからなり、これらの多くは細胞(例えば、癌細胞)および組織を増殖する際に過剰発現されている[Yuan B et al., Clinical , Cancer Research, 2006, 12, 405-10]。有糸分裂チェックポイントのシグナル伝達におけるMps-1キナーゼ活性の主な役割は、shRNA-サイレンシング、遺伝生化学ならびにMps-1キナーゼの化学的阻害剤により明らかにされた[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415;Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]。
本発明は、一般式(I)の化合物:
(I)
式中:
R1は、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m−、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Rxyにより1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7 、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、
-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R9-(C1-C6-アルコキシ)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R9-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R9-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR9R7、R9-O-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9、-N=S(=O)(R9)R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、またはハロ-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、またはハロ-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、後記から選択される基を表す:
C3-C6-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-(CH2)q-ヘテロアリール、-(CH2)q-(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、-(CH2)q-アリール;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、アリール-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R7は、水素原子、C1-C6-アルキル-、またはC3-C6-シクロアルキル基を表す;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-またはC3-C6-シクロアルキル-;
R8は、水素原子、C1-C6-アルキル-またはC3-C6-シクロアルキル基を表す;
R9は、後記から選択される基を表す:
C7-C10-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、アリール-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;または
R9 およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す、
これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、-C(=O)O-R8またはC3-C6-シクロアルキル-;
n、m、pは、互いに独立して0、1、2、3、4、または5の整数を表す;および
qは、0、1、2または3の整数を表す;
または、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
本文脈で説明される用語は、好ましくは以下の意味を持つ:
用語“ハロゲン原子”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
を含有する。
(I)
式中:
R1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Rxyにより1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、
-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7 、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R9-(C1-C6-アルコキシ)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R9-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R9-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR9R7、R9-O-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9、-N=S(=O)(R9)R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、またはハロ-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、またはハロ-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、後記から選択される基を表す:C3-C6-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-(CH2)q-(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、-(CH2)q-アリール、または-(CH2)q-ヘテロアリール;該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、アリール-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7 、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R7は、水素原子、C1-C6-アルキル-、またはC3-C6-シクロアルキル基を表す;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、所望により、同一または異なる後記の基により1回以上置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-またはC3-C6-シクロアルキル-;
R8は、水素原子、C1-C6-アルキル-またはC3-C6-シクロアルキル基を表す;
R9は、後記から選択される基を表す:C7-C10-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-;該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、アリール-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;または
R9およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、-C(=O)O-R8またはC3-C6-シクロアルキル-;
n、m、pは、互いに独立して0、1、2、3、4、または5の整数を表す;および
qは、0、1、2または3の整数を表す。
式中、
R1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Rxyにより1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7。
式中、R1は、アリール基を表す
−−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている::
R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Rxyにより1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7 、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7。
R1は、アリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Rxyにより1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7。
R1は、フェニル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6;および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Rxyにより1回置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-。
R1は、フェニル基を表す
−これは、該フェニル基と該分子の残余部との結合点に対してパラ位で、後記から選択される置換基により置換される:
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6;および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Rxyにより1回置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-。
R1は、フェニル基を表す
−これは1回以上、好ましくは1回、-N(H)C(=O)R6で置換される;および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Rxyにより1回置換されていてもよい:
ハロ-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-。
−これは、1回以上、好ましくは1回、-C(=O)N(H)R6で置換される;および
−これは、所望により、後記の置換基Rxyにより1回置換されていてもよい:ハロ-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-。
R1は、ヘテロアリール基を表し、
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、 -N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Rxyにより1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7 、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7。
R1は、ピリジル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6;および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Rxyにより1回置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-。
R1は、ピリジル基を表す
−これは、フェニル基と該分子の残余部との結合点に対してパラ位で、後記から選択される置換基により置換される:
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6;および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Rxyにより1回置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-。
R1は、ピリジル基を表す
−これは、1回以上、好ましくは1回、-N(H)C(=O)R6で置換される;および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Rxyにより1回置換されていてもよい:ハロ-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-。
R1は、ピリジル基を表す
−これは、1回以上、好ましくは1回、-C(=O)N(H)R6で置換される;および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Rxyにより1回置換されていてもよい:ハロ-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-。
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-(C1-C6-アルコキシ)-、R9-O-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8。
R2は、アリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-(C1-C6-アルコキシ)-、R9-O-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8。
R2は、フェニル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-O-、-C(=O)R9、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、-S(=O)2NR9R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、R8-S-。
R2は、フェニル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R9-、-NR9R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-。
R2は、フェニル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
-C(=O)R9、-C(=O)NR9R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-。
R2は、フェニル基を表す
−これは、1回以上、好ましくは1回-C(=O)N(H)R9により置換される;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-。
R2は、ヘテロアリール基を表す、
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-(C1-C6-アルコキシ)-、R9-O-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8。
R2は、フェニルまたはピリジル基を表す、
−これは、後記から選択される置換基により置換されていてもよい:
R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-(C1-C6-アルコキシ)-、R9-O-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9;および
−これは、後記から選択される置換基により置換される:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8。
R2は、フェニルまたはピリジル基を表す
−これは、後記から選択される置換基により置換される:R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-O-、-C(=O)R9,-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、
-C(=O)NR9R7、-S(=O)2NR9R7;および
−これは、後記から選択される置換基により置換される:ハロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、R8-S-。
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、C1-C4-アルキル-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキルまたはC2-C6-アルキニル基を表す。
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ-、シアノ-、C1-C4-アルキル-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル-またはC2-C6-アルキニル基を表す。
R6は、C3-C6-シクロアルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-(CH2)q-(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、-(CH2)q-アリール、または-(CH2)q-ヘテロアリールから選択される基を表す;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-。
R6は、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)を表す;該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-。
R6は、-(CH2)q-アリールを表す;該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-。
R6は、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-(CH2)q-アリールから選択される基を表す;該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、C1-C6-アルキル-。
R6は、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)を表す;該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、C1-C6-アルキル-。
R6は、-(CH2)q-アリールを表す;該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、C1-C6-アルキル-。
R7は、水素原子、C1-C6-アルキル-、またはC3-C6-シクロアルキル基を表す。
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-またはC3-C6-シクロアルキル-。
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し、これは所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-またはC3-C6-シクロアルキル-。
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表す。
R9は、C7-C10-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-から選択される基を表す:
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、アリール-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7 、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7。
R9は、C7-C10-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、ヘテロアリール-から選択される基を表す:
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7 、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S(=O)-またはR8-S(=O)2-。
R9は、後基から選択される基を表す:C7-C10-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8。
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8。
R9は、3〜10員のヘテロシクロアルキル基を表す;該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C6-アルキル-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8。
R9は、4〜7員のヘテロシクロアルキル基を表す;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C6-アルキル-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8。
R9は、後記から選択される:
ここで、*は、該基と該分子の残余部との結合点を示す;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C6-アルキル-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8。
R9 およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは所望により、1回以上、同一または異なるハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、-C(=O)O-R8またはC3-C6-シクロアルキル-により置換されていてもよい。
R9 およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、4〜7員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは所望により1回以上同一または異なるハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、-C(=O)O-R8またはC3-C6-シクロアルキルにより置換されていてもよい。
R9およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、後記から選択される基を表す:
これは、所望により、1回以上同一または異なる、ハロ-、ヒドロキシ、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、-C(=O)O-R8、またはC3-C6-シクロアルキル-基により置換されていてもよい。
n、m、pは、互いに独立して、0、1、2または3の整数を表す。
qは、1または2の整数を表す。
R1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Rxyにより1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R9-(C1-C6-アルコキシ)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R9-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R9-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR9R7、R9-O-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9、-N=S(=O)(R9)R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、またはハロ-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、またはハロ-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、後記から選択される基を表す:
C3-C6-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-(CH2)q-(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、-(CH2)q-アリール、または-(CH2)q-ヘテロアリール;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、アリール-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7 、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R7は、水素原子、C1-C6-アルキル-、またはC3-C6-シクロアルキル基を表す;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す、
これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-またはC3-C6-シクロアルキル-;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表す;
R9は、後記から選択される基を表す:C7-C10-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-;該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、アリール-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7 、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;または
R9およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し、
これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、-C(=O)O-R8またはC3-C6-シクロアルキル-;
n、m、pは、互いに独立して0、1、2、3、4、または5の整数を表す;および
qは、0、1、2または3の整数を表す。
R1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Rxyにより1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す、
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-(C1-C6-アルコキシ)-、R9-O-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、またはハロ-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、またはハロ-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、後記から選択される基を表す:C3-C6-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル),
-(CH2)q-(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、-(CH2)q-アリール、または-(CH2)q-ヘテロアリール;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、アリール-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R7は、水素原子、C1-C6-アルキル-、またはC3-C6-シクロアルキル基を表す;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-またはC3-C6-シクロアルキル-;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表す;
R9は、C7-C10-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-から選択される基を表す;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、アリール-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7 、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;または
R9およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す、
これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、-C(=O)O-R8またはC3-C6-シクロアルキル-;
n、m、pは、互いに独立して0、1、2、3、4、または5の整数を表す;および
qは、0、1、2または3の整数を表す。
R1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Rxyにより1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-(C1-C6-アルコキシ)-、R9-O-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、C1-C4-アルキル-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキルまたはC2-C6-アルキニル-基を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、C1-C4-アルキル-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキルまたはC2-C6-アルキニル-基を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、後記から選択される基を表す:
-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、
-(CH2)q-(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、-(CH2)q-アリール、または
-(CH2)q-ヘテロアリール;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-;
R7は、水素原子、C1-C6-アルキル-、またはC3-C6-シクロアルキル基を表す;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、
ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-またはC3-C6-シクロアルキル-;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表す;
R9は、後記から選択される基を表す:C7-C10-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、アリール-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7 、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;または
R9 およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す、
これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、-C(=O)O-R8またはC3-C6-シクロアルキル-;
n、m、pは、互いに独立して0、1、2、3、4、または5の整数を表す;および
qは、0、1、2または3の整数を表す。
R1は、アリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Rxyにより1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-(C1-C6-アルコキシ)-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、C1-C4-アルキル-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキルまたはC2-C6-アルキニル-基を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、C1-C4-アルキル-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキルまたはC2-C6-アルキニル-基を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、後記から選択される基を表す:C3-C6-シクロアルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-(CH2)q-(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、-(CH2)q-アリール、または-(CH2)q-ヘテロアリール;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-;
R7は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表す;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-またはC3-C6-シクロアルキル-;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表す;
R9は、後記から選択される基を表す:C7-C10-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、ヘテロアリール-;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7 、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S(=O)-またはR8-S(=O)2-;または
R9およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、-C(=O)O-R8またはC3-C6-シクロアルキル;
qは、0、1、2または3の整数を表す。
R1は、フェニル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:-N(H)C(=O)R6または-C(=O)N(H)R6;および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Rxyにより1回置換されていてもよい:ハロ-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-;
R2は、フェニルまたはピリジル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R9-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、
-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9または-C(=O)NR9R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-;
R3は、水素原子を表す;
R4は、水素原子を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、C3-C6-シクロアルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)または-(CH2)q-アリールから選択される基を表す:該基は、所望により、1回以上、同一または異なるハロ-から選択される置換基により置換されていてもよい;
R7は、水素原子を表す;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表す;
R9は、後記から選択される基を表す:C7-C10-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、
-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8;または
R9およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ- 、-C(=O)O-R8またはC3-C6-シクロアルキル-;
qは、1または2の整数を表す。
a)一般式(5)の中間体化合物:
(式中、R1、R3、R4、およびR5は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)を、一般式(5a)のアリール化合物:
R2-Y
(5a)
(式中、R2は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりであり、Yは、脱離基、例えば、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などを表す)と反応させて、
一般式(I)の化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)
を提供する方法である。
(7)
(式中、R2、R3、R4、およびR5は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりであり、R1aは、−NH2置換基が結合し、かつ1以上のRxy置換基が所望により結合していてもよいアリールまたはヘテロアリール基である)を、
一般式:
R1b-X
(7a)
[式中、R1bは、-C(=O)R6、-C(=O)NR6R7、-S(=O)R6、または-S(=O)2R6(式中、R6およびR7は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)であり、Xは、好適な官能基(例えば、−OH、-O-C1-C6-アルキル基、またはハロゲン原子である)であり、R1b-Xの化合物(7a)のR1bを介して、カップリング反応、例えば化合物(7)のR1aのアリールまたはヘテロアリール基に結合した−NH2置換基上でアミドカップリング反応により、カップリングし、これにより該Xを該R1aで置換することができる] の化合物を反応させて、一般式(I)の化合物:
(I)
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)を提供する。
(式中、R2、R3、R4、およびR5は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりであり、R1aは、−COOH置換基に結合したアリールまたはヘテロアリール基であり、これは1以上のRxy置換基に所望により結合されていてもよい)を、
一般式の化合物:
R1b-X
(7a)
[式中、R1bは、-NR6R7(式中、R6およびR7は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)であり、Xは、好適な官能基(例えば、水素原子)であり、R1b-X化合物(7a)のR1bを介して、カップリング反応により、例えば、化合物(7)のR1aのアリール基またはヘテロアリール基に結合した-COOH置換基上でのアミドカップリング反応などによりカップリングさせて、該Xを該R1aで置換することができる]と反応させて、
一般式(I)の化合物:
(I)
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)を提供する。
(式中、R2、R3、R4、およびR5は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりであり、Yは、脱離基、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などを表す)を、
一般式(I)の化合物:
R1-Z
(式中、R1は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりであり、Zは、ボロン酸またはボロン酸エステルなどの好適な官能基を表す)と反応させて、一般式(I)の化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)
を提供することができる。
a)一般式(5)の化合物:
(5)
(式中、R1、R3、R4、およびR5は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物;ならびに
b)一般式(7)の化合物:
(7)
(式中、R2、R3、R4、およびR5は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりであり、R1aは、−NH2置換基と結合したアリールまたはヘテロアリール基である)、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物;ならびに
c)一般式(4)の化合物:
(4)
(式中、R2、R3、R4、およびR5は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりであり、Yは、脱離基、例えば、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはナノフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す)、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
a)一般式(5):
(式中、R1、R3、R4、およびR5は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)または
b)一般式(7):
(7)
(式中、R2、R3、R4、およびR5は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりであり、R1aは、-NH2置換基に結合したアリールまたはヘテロアリール基である)または
c)一般式(4):
(4)
(式中、R2、R3、R4、およびR5は、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりであり、Yは、脱離基、例えば、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す)。
本発明の一般式(I)の化合物の合成
スキーム1
式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、上掲した式(I)の化合物について規定したとおりであって、Yは、例えば、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基のような脱離基であり、Zは、R1-Z化合物のR1を介して、カップリング反応により化合物(4)のY担持炭素原子上でカップリングして、該Yを該R1部分で置換できる好適な官能基を表す。式R2-Yの多くのハロゲン化アリールを購入できる。一般構造式のR1a−ZおよびR1-Zの試薬は、例えばボロン酸アリールまたはボロン酸エステルアリールあってもよい。かかる一般構造式R1a-ZおよびR1-Zの多くの試薬もまた購入できる。一般構造式R1a−ZおよびR1-Zの試薬をハロゲン化アリールから製造できる[例えば K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald、ngew. Chem. 2007, 119, 5455 or T.Graening, Nachrichten aus der Chem ie, Jan 2009, 57, 34を参照されたい]。
スキーム2:一般式(11)の化合物の合成
スキーム2:一般式(11)の化合物の合成、式中R2、R3、R4、R5、R6およびRXYは、上掲した一般式(I)の化合物について規定したとおりである。Yは、脱離基、例えばハロゲンである。a)一般式(5)の中間体の合成のために上掲したとおりの条件を用いるカップリング反応;b)一般式(4)の中間体の合成のために上掲したとおりの条件を用いるカップリング反応;c)当業者には既知の条件を用いるBoc保護基の除去(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい);d)アミド結合の形成のための条件、例えばHATUまたはTBTUのようなカップリング試薬、および炭酸カリウムまたはDIPEAのような塩基を、THF、DMF、DCMまたはNMPのような不活性溶媒中で用いる。
スキーム3:一般式(12)の化合物の合成、式中、R2、R3、R4、R5、R6およびRXYは、上掲した一般式(I)の化合物について規定したとおりである。a)スルホンアミドの形成のための条件、例えば、塩化スルホニルおよびDIPEAのような塩基を、不活性溶媒(例えば、THF、DMF、DCMまたはNMPのような)中で、室温から70℃の温度範囲で用いる。
スキーム5:一般式(15)の化合物の合成、式中、R2、R3、R4、R5およびRXYは、上掲した一般式(I)の化合物について規定したとおりである。Rxzは、脱離基であり、例えば、ハロゲンである。RHetは、上記に規定した3〜10員ヘテロシクロアルキルである。a)アミド結合の形成のための条件、例えば、不活性溶媒(例えば、THF、DMF、DCMまたはNMPなど)中で、カップリング試薬(例えば、HATUまたはTBTUなど)および塩基(例えば、炭酸カリウムまたはDIPEAなど)を用いる。あるいは、酸塩化物および塩(例えば、ピリジンなど)を、不活性溶媒(例えば、THFまたはDCMなど)中で使用する。b)極性溶媒(例えば、DMFまたはNMPなど)中で、塩基(例えば炭酸カリウムなど)、所望によりヨウ化カリウムの触媒量を用いる複素環式アミン(例えば、ピペリジンなど)との反応。
スキーム6:一般式(11)の化合物の合成、式中、R2、R3、R4、R5、R6およびRXYは、上掲した一般式(I)の化合物について規定したとおりである。a)当業者には既知の条件を用いるBoc保護基の除去(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい);b)アミド結合の形成のための条件、例えば不活性溶媒(例えば、THF、DMF、DCMまたはNMPなど)において、カップリング試薬(例えば、HATUまたはTBTUなど)および塩基(例えば、炭酸カリウムまたはDIPEAなど)を用いる;c)一般式(4)の中間体の合成のために上掲したような条件を用いるカップリング反応。
スキーム7:一般式(21)の化合物の合成、式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびRXYは、上掲した一般式(I)の化合物について規定したとおりである。Rアルキル(Ralkyl)は、C1-C6-アルキルである。a)一般式(6)の中間体の合成のために上記した条件を用いるカップリング反応;b)当業者には既知の条件を用いるエステルの形成(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい)、例えば、室温から100℃の温度範囲で好適なアルコール中で塩化チオニルを用いる;c)一般式(4)の中間体の合成のために上記した条件を用いるカップリング反応;d)当業者には既知の条件を用いるエステルに対する加水分解(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい)、例えば、室温で、THF、メタノールおよび水の混合物中の水酸化ナトリウム;e)アミド結合の形成のための条件、例えば、不活性溶媒(例えばTHF、DMF、DCMまたはNMPなど)中でカップリング試薬(例えばHATUまたはTBTUなど)および塩基(例えば炭酸カリウムまたはDIPEAなど)を用いる。
スキーム8:一般式(21)の化合物の合成(式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびRXYは、上掲の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)
a)一般式(6)の中間体の合成のために上記した条件を用いるカップリング反応;b)アミド結合の形成のための条件、例えば、不活性溶媒(例えばTHF、DMF、DCMまたはNMPなど)中でカップリング試薬(例えばHATUまたはTBTUなど)および塩基(例えば炭酸カリウムまたはDIPEAなど);一般式(4)の中間体の合成のために上記した条件を用いるカップリング反応。
方法A:系:PDA検出器およびWaters ZQ 質量分光計を備えたUPLC Acquity(Waters);カラム:Acquity BEH C18 1.7μm 2.1x50 mm;温度:60℃;溶媒A:水+0.1% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル;勾配:99%→1% A(1.6分)→1% A(0.4分);流速:0.8 mL/分;注入容量:1.0 μl(0.1mg-1mg/mL サンプル濃度);検出:PDAスキャン範囲210-400nm−固定およびESI(+)、スキャン範囲170−800m/z。
収量:標題化合物(30.4 g)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.22(t, 3H), 4.19(q, 2H), 8.08(dd, 1H), 8.49(d, 1H), 8.57(br. d, 1H), 11.37 - 12.35(m, 2H).
収量:標題化合物(19.3 g)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 6.10(s, 2H), 7.28(dd, 1H), 7.51(dd, 1H), 8.88(dd, 1H).
tert-ブチル [4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]カルバメート
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)::δ[ppm]= 1.37 - 1.55(m, 9H), 5.99(s, 2H), 7.36(dd, 1H), 7.48 - 7.55(m, 2H), 7.55 - 7.62(m, 2H), 7.69(dd, 1H), 8.78(dd, 1H), 9.44(s, 1H).
6-(4-アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 5.26(s, 2H), 5.95(s, 2H), 6.64(d, 2H), 7.29 - 7.45(m, 3H), 7.64(dd, 1H), 8.60 - 8.70(m, 1H).
N-[4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-シクロプロピルアセトアミド
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 0.16(dd, 2H), 0.39 - 0.51(m, 2H), 0.93 - 1.14(m, 1H), 2.19(d, 2H), 5.94 - 6.05(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.57 - 7.78(m, 5H), 8.80(d, 1H), 9.88(s, 1H).
N-[4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Int02.02(4.0 g)および(4-フルオロフェニル)酢酸(3.15 g)により開始して、Int02.04 を、Int2.3の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(5.1 g)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.63(s, 2H), 6.01(s, 2H), 7.03 - 7.19(m, 2H), 7.27 - 7.41(m, 3H), 7.58 - 7.79(m, 5H), 8.80(dd, 1H), 10.26(s, 1H).
N-[4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-フェニルアセトアミド
DMF(45 mL)中のInt02.02(1.09 g)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(3.3 g)、フェニル酢酸(791 mg)およびTBTU(3.1 g)を添加した。該混合物を、室温にて24時間攪拌した。水を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(870 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.67(s, 2H), 6.04(s, 2H), 7.22 - 7.28(m, 1H), 7.30 - 7.37(m, 4H), 7.40(dd, 1H), 7.63 - 7.72(m, 4H), 7.74(dd, 1H), 8.84(dd, 1H), 10.31(s, 1H).
tert-ブチル [4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-フルオロフェニル]カルバメート
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.44(s, 9H), 6.04(s, 2H), 7.37(d, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.57 - 7.70(m, 2H), 7.75(dd, 1H), 8.90(d, 1H), 9.04(s, 1H).
6-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 5.29(s, 2H), 5.96(s, 2H), 6.79(dd, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.28 - 7.33(m, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.65(dd, 1H), 8.72(d, 1H).
N-[4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-フルオロフェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.72(s, 2H), 6.04(br. s, 2H), 7.07 - 7.17(m, 2H), 7.29 - 7.41(m, 3H), 7.52(dd, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.90 - 8.01(m, 1H), 8.91(d, 1H), 10.02(s, 1H).
(6-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン-3-イル)ボロン酸
ジクロロメタン(25 mL)中の(4-フルオロフェニル)酢酸(2.0 g)の攪拌懸濁液に、DMF(0.5 mL)および塩化オキサリル(2.25 g)を添加した。該混合物を、0.5時間室温にて攪拌した。5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(2.60 g)を添加して、該混合物を16時間室温にて攪拌した。塩酸(1N)を添加して、該混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(9:1)を用いて抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去して、標題化合物(3.5 g)を粗生成物として得て、これを精製せずに次工程に使用した。
N-[5-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-イル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.71(s, 2H), 6.05(s, 2H), 7.05 - 7.19(m, 2H), 7.28 - 7.45(m, 3H), 7.76(dd, 1H), 8.03 - 8.16(m, 2H), 8.59 - 8.75(m, 1H), 8.94(d, 1H), 10.83(s, 1H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)安息香酸
1-プロパノール(470 ml)中のInt01.02(10.0 g)の攪拌溶液に、2M 炭酸カリウム溶液(70 ml)、4-カルボキシフェニルボロン酸(10.3 g)、トリフェニルホスフィン(1.23 g)およびPdCl2(PPh3)2(3.30 g)を添加した。該混合物を、1時間加熱還流した。水(1.0 L)を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した(2 x 400 mL)。1N 塩酸をpH5に達するまで該水相に添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水およびエタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、標題化合物(9.55 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 6.12(br. s., 2H), 7.42(d, 1H), 7.76 - 7.87(m, 3H), 7.98(d, 2H), 8.98(d, 1H), 12.99(br. s., 1H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロプロピルメチル)ベンズアミド
THF(80 mL)中のInt03.01(3.0 g)の攪拌懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(2.42 mL)、1-シクロプロピルメタンアミン(1.03 g)およびTBTU(4.55 g)を添加した。該混合物を、室温にて72時間攪拌した。水を添加して、該混合物を、室温にて20分間攪拌した。該沈殿した固体を、濾過により回収し、水およびメタノールで洗浄して、真空で乾燥させて、標題化合物(1.45 g)を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 0.14 - 0.26(m, 2H), 0.32 - 0.47(m, 2H), 0.91 - 1.10(m, 1H), 3.13(t, 2H), 6.02 - 6.13(m, 2H), 7.41(d, 1H), 7.76 - 7.85(m, 3H), 7.87 - 7.99(m, 2H), 8.59(t, 1H), 8.96(d, 1H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
THF(160 mL)中のInt03.01(5.0 g)の攪拌懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(4.04 mL)、1-(4-フルオロフェニル)メタンアミン(3.77 g)およびHATU(8.97 g)を添加した。該混合物を、室温にて24時間攪拌した。水および酢酸エチルを添加して、該混合物を、室温にて20分間攪拌した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水およびエタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、標題化合物(1.35 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 4.44(d, 2H), 6.08(s, 2H), 7.08 - 7.16(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.41(dd, 1H), 7.78 - 7.86(m, 3H), 7.97(d, 2H), 8.91 - 8.99(m, 1H), 9.16(t, 1H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ベンジルベンズアミド
1-プロパノール(280 ml)中のInt01.02(4.0 g)の攪拌溶液に、2M 炭酸カリウム溶液(28 ml)、[4-(ベンジルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(6.2 g)、トリフェニルホスフィン(0.25 g)およびPdCl2(PPh3)2(0.66 g)を添加した。該混合物を、1時間加熱還流した。該混合物を、真空で濃縮して、水(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)を添加して、該混合物を、15分間室温にて攪拌した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水およびエタノールで洗浄して、真空で乾燥させて、標題化合物(6.09 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 4.47(d, 2H), 6.08(s, 2H), 7.16 - 7.25(m, 1H), 7.26 - 7.33(m, 4H), 7.41(dd, 1H), 7.75 - 8.02(m, 5H), 8.97(dd, 1H), 9.10(t, 1H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロペンチルメチル)ベンズアミド
DMF(100 mL)中のInt03.01(5.0 g)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(13.6 g)、1-シクロペンチルメタンアミンハイドロクロライド(5.4 g)およびHATU(12.7 g)を添加した。該混合物を、16時間室温にて攪拌した。該混合物 を、真空で濃縮した。水を添加して、反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(10:1)で抽出した。該有機相を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルから再結晶化した固体を得た。収量:標題化合物(3.9 g).
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.22(dd, 2H), 1.36 - 1.74(m, 6H), 2.03 - 2.21(m, 1H), 3.17(t, 2H), 6.08(s, 2H), 7.41(d, 1H), 7.71 - 7.96(m, 5H), 8.51(t, 1H), 8.96(s, 1H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-クロロベンジル)ベンズアミド
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 4.49(d, 2H), 6.09 - 6.16(m, 2H), 7.32 - 7.43(m, 4H), 7.45(d, 1H), 7.82 - 7.91(m, 3H), 7.99(d, 2H), 9.01(d, 1H), 9.16(t, 1H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-メチルベンジル)ベンズアミド
Int03.01(500 mg)および4-メチルベンジルアミン(344 mg)により開始して、Int03.07を、Int03.03の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(610 mg)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 2.28(s, 3H), 4.46(d, 2H), 6.09(s, 2H), 7.10 - 7.17(m, 2H), 7.19 - 7.25(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.82 - 7.89(m, 3H), 7.99(d, 2H), 8.99(d, 1H), 9.05(t, 1H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ安息香酸
1-プロパノール(150 ml)中のInt01.02(4.45 g)の攪拌溶液に、2M 炭酸カリウム溶液(31 ml)、4-カルボキシ−3−フルオロフェニルボロン酸(3.92 g)、トリフェニルホスフィン(0.55 g)およびPdCl2(PPh3)2(1.50 g)を添加した。該混合物を、2時間加熱還流した。水(800 mL)を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した(2 x 500 mL)。1N 塩酸を、pH3に達するまで該水相に添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、標題化合物(3.10 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 6.13(s, 2H), 7.41(d, 1H), 7.59 - 7.96(m, 4H), 9.06(s, 1H), 13.24(br. s., 1H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
DMF(60 mL)中のInt04.01(1.6 g)の攪拌懸濁液に、モレキュラーシーブ(4A)を添加して、該混合物を、1.5時間攪拌した。該攪拌混合物に、炭酸カリウム(4.1 g)、1-(4-フルオロフェニル)メタンアミン(1.14 g)およびHATU(3.35 g)を添加した。該混合物を、室温にて2時間攪拌した。固体を濾去した。該混合物を、真空で濃縮した。水を添加して、反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(10:1)で抽出した。該有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄して、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣を温エタノールにより磨砕して標題化合物(0.55 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 4.43(d, 2H), 6.11(s, 2H), 7.10 - 7.18(m, 2H), 7.32 - 7.38(m, 2H), 7.41(dd, 1H), 7.64 - 7.78(m, 3H), 7.83(dd, 1H), 8.84 - 8.91(m, 1H), 9.03(d, 1H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メチル安息香酸
1−プロパノール(65 ml)中のInt01.02(1.45 g)の攪拌溶液に、2M 炭酸カリウム溶液(10 ml)、4-カルボキシ-3-メチルフェニルボロン酸(1.22 g)、トリフェニルホスフィン(0.17 g)およびPdCl2(PPh3)2(0.35 g)を添加した。該混合物を、1時間加熱還流した。水(200 mL)を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した(2 x 100 mL)。1N 塩酸をpH5に達するまで該水相に添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収し、水、エタノールおよびエーテルで洗浄して、真空で乾燥させて、標題化合物(0.8 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.57(s, 3H), 6.37(br. s., 2H), 7.52(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.70(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 9.06(d, 1H), 12.87(br. s., 1H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-2-メチルベンズアミド
DMF(12 mL)中のInt05.01(0.425 g)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(1.1 g)、1-(4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.31 g)およびHATU(1.21 g)を添加した。該混合物を、室温にて60時間攪拌して、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、該混合物を、室温にて20分間攪拌して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣を温エタノールにより磨砕して標題化合物(0.58 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.37(s, 3H), 4.39(d, 2H), 6.05(s, 2H), 7.14(t, 2H), 7.28 - 7.46(m, 4H), 7.50 - 7.66(m, 2H), 7.76(d, 1H), 8.74 - 8.99(m, 2H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-2-メチルベンズアミド
DMF(22 mL)中のInt05.01(0.75 g)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(1.35 g)、1-(2,4-ジフルオロフェニル)メタンアミン(0.62 g)およびHATU(2.13 g)を添加した。該混合物を、室温にて60時間攪拌し、水(10 mL)を添加して、該混合物を、室温にて1時間攪拌した。水(200 mL)を、濾過により単離した沈殿した固体に添加した。温エタノールによる固体の磨砕により、標題化合物(0.90 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.39(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.06(s, 2H), 7.09(td, 1H), 7.23(td, 1H), 7.40 - 7.51(m, 3H), 7.60(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.79(dd, 1H), 8.82(t, 1H), 8.91(d, 1H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-クロロ安息香酸
1-プロパノール(100 ml)中のInt01.02(2.0 g)の攪拌溶液に、2M炭酸カリウム溶液(15 ml)、4-カルボキシ−3−クロロフェニルボロン酸(1.92 g)、トリフェニルホスフィン(0.25 g)およびPdCl2(PPh3)2(0.66 g)を添加した。該混合物を、1時間加熱還流した。水(200 mL)を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した(2 x 100 mL)。1N 塩酸を、pH5に達するまで該水相に添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水、エタノールおよびエーテルで洗浄して、真空で乾燥させて、標題化合物(を得た)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 6.13(br. s., 2H), 7.41(d, 1H), 7.73 - 7.88(m, 3H), 7.92(d, 1H), 9.04(d, 1H), 13.37(br. s., 1H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-クロロ-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
DMF(12 mL)中のInt06.01(0.425 g)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(1.1 g)、1-(4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.38 g)およびHATU(1.40 g)を添加した。該混合物を、室温にて24時間攪拌した。さらに1-(4-フルオロフェニル)メタンアミン(95 mg)およびHATU(280 g)を添加して、該混合物を、16時間室温にて攪拌した。固体を濾去した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を室温にて20分間攪拌して、該混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(10:1)で抽出した。該有機相を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣を温エタノールにより磨砕して標題化合物(0.38 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 4.42(d, 2H), 6.10(br. s, 2H), 7.09 - 7.20(m, 2H), 7.33 - 7.43(m, 3H), 7.50(d, 1H), 7.77(ddd, 2H), 7.89(d, 1H), 8.94 - 9.06(m, 2H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシ安息香酸
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, 検出したシグナル):δ[ppm]= 3.98(s, 3H), 4.46(d, 2H), 6.08(s, 2H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.29 - 7.47(m, 5H), 7.75 - 7.88(m, 2H), 8.72(t, 1H), 9.03(dd, 1H).
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-2-メトキシベンズアミド
DMF(8.5 mL)中のInt07.01(0.30 g)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(0.73 g)、1-(4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.20 g)およびHATU(0.80 g)を添加した。該混合物を、16時間室温にて攪拌した。固体を濾去した。該溶媒を、真空で除去した。ジクロロメタンおよびメタノール(10:1)および炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、室温にて20分間攪拌した。該混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(10:1)で抽出した。該有機相を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣を温エタノールにより磨砕して標題化合物(0.36 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.98(s, 3H), 4.46(d, 2H), 6.08(s, 2H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.29 - 7.47(m, 5H), 7.75 - 7.88(m, 2H), 8.72(t, 1H), 9.03(dd, 1H).
5-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-カルボン酸
1-プロパノール(28 mL)中のInt01.02(0.60 g)の攪拌溶液に、2M 炭酸カリウム溶液(4.2 mL)、5-(ジヒドロキシボリル)ピリジン-2-カルボン酸(0.48 g)、トリフェニルホスフィン(73 mg)およびPdCl2(PPh3)2(198 mg)を添加した。該混合物を、2時間加熱還流した。さらなるトリフェニルホスフィン(73 mg)およびPdCl2(PPh3)2(198 mg)を添加して、該混合物を加熱して、2時間還流した。さらなるトリフェニルホスフィン(73 mg)およびPdCl2(PPh3)2(198 mg)を添加して、該混合物を、加熱して、4時間還流した。さらなるトリフェニルホスフィン(73 mg)およびPdCl2(PPh3)2(198 mg)を添加して、該混合物を加熱して、4時間還流した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。2N 塩酸を、pH4に達するまで該水相に添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水、エタノールおよびエーテルで洗浄して、真空で乾燥させて、標題化合物(230 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 6.14(br. s., 2H), 7.45(d, 1H), 7.87(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.30(dd, 1H), 9.06(d, 1H), 9.12(s, 1H), 13.16(br. s., 1H).
5-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
DMF(7 mL)中のInt08.01(230 mg)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(622 mg)、1-(4-フルオロフェニル)メタンアミン(203 mg)およびTBTU(723 mg)を添加した。該混合物を、r.t.で16時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。ジクロロメタンによる該残渣の磨砕に続き、アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(136 mg)を得た。
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
ジクロロメタン(32 mL)およびDMF(1.0 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(3.0 g)の攪拌溶液に、0℃で塩化オキサリル(1.78 g)を添加した。該混合物を、室温にて1時間室温にて攪拌した。該溶媒を、真空で除去した。該残渣を、THF(62 mL)に溶解して、ヒューニッヒ塩基(6.6 mL)およびモルホリン(1.66 g)を添加した。該混合物を、室温にて1時間室温にて攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(3.76 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, クロロホルム-d):δ[ppm]= 3.74(br. s., 8H), 3.92(s, 3H), 6.83(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 7.56(d, 1H).
4-ブロモ-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-メトキシベンズアミド
ジクロロメタン(22 mL)およびDMF(1.0 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.7 g)の攪拌溶液に、0℃で塩化オキサリル(1.19 g)を添加した。該混合物を、室温にて0.5h攪拌した。該溶媒を、真空で除去した。該残渣を、ジクロロメタン(30 mL)に溶解し、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(1.93 g)を添加した。該混合物を、室温にて3時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.90 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.27(s, 6H), 3.48(d, 2H), 3.87(s, 3H), 4.85(t, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 7.57 - 7.62(m, 2H).
2-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
THF(50 mL)中のInt09.02(1.0 g)の攪拌溶液に、0℃でバージェス試薬(2.37 g)を添加した。該混合物を、室温にて1時間室温にて攪拌した。リン酸二水素ナトリウム(1.2 g)およびモレキュラーシーブ(4A, 1.0 g)を添加した。該混合物を、2時間40℃で16時間室温にて攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、酢酸エチルおよびメタノール(20:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(0.25 g)を得る。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.25(s, 6H), 3.86(s, 3H), 4.09(s, 2H), 7.31(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 7.64(d, 1H).
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
THF(50 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.0 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.66 g)、1-メチルピペラジン(0.51 g)およびHATU(1.94 g)を添加した。該混合物を、室温で16時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.00 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.15(s, 3H), 2.17 - 2.38(m, 4H), 3.21 - 3.33(m, 2H), 3.45 - 3.64(m, 2H), 3.83(s, 3H), 6.84(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 7.59(d, 1H).
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル]メタノン
DMF(40 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.23 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(3.69 g)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.94 g)およびTBTU(4.06 g)を添加した。該混合物を、室温にて18時間攪拌した。水を添加して、該混合物を15分間攪拌し、該溶媒を真空で除去した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.35 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.63 - 1.93(m, 2H), 3.16 - 3.90(m, 7H), 4.29 - 4.83(m, 2H), 6.92 - 7.04(m, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.55 - 7.65(m, 1H).
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)メタノン
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.89(s, 3H), 4.20(s, 2H), 4.48(s, 2H), 4.67(d, 4H), 7.10(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 7.65(d, 1H).
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メタノン
ジクロロメタン(14 mL)およびDMF(0.5 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.32 g)の攪拌懸濁液に、0℃で塩化オキサリル(0.87 g)を添加した。該混合物を、室温にて1時間攪拌した。該溶媒を、真空で除去した。該残渣を、THF(30 mL)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(3.0 mL)およびチオモルホリン1,1-ジオキシド(1.2 g)を添加した。該混合物を、室温にて18時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、酢酸エチルおよびメタノール(10:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣を温エタノールにより磨砕して標題化合物(1.8 g)を得る。
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1 g)および3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(649 mg)により開始して、Int09.08 を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(1.14 g)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.78(d, 8H), 3.89(s, 3H), 4.04(d, 1H), 4.16 - 4.34(m, 1H), 4.37 - 4.56(m, 2H), 5.76(d, 1H), 7.10(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 7.64(d, 1H).
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(4-ヒドロキシピペラジン-1-イル)メタノン
ジクロロメタン(60 mL)およびDMF(1.0 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.82 g)の攪拌懸濁液に、0℃で塩化オキサリル(1.69 g)を添加した。該混合物を、室温にて1時間攪拌した。該溶媒を、真空で除去した。該残渣を、THF(60 mL)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(4.1 mL)および4-ヒドロキシピペラジン(1.22 g)を添加した。該混合物を、室温にて18時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、酢酸エチルおよびメタノール(100:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化アンモニウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。エタノールからの該残渣の再結晶化により、標題化合物(1.3 g)を得た。
4-ブロモ-3-メトキシ-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド
DMF(180 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.5 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(4.49 g)、オキセタン-3-アミン塩酸塩(1.1 g)およびTBTU(4.94 g)を添加した。該混合物を、室温にて18時間攪拌した。さらにオキセタン-3-アミン塩酸塩(0.37 g)、TBTU(2.47 g)およびDMF(80 mL)を添加して、該混合物を、1時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(100:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得た。収量:標題化合物(0.58 g)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.88(s, 3H), 4.50 - 4.61(m, 2H), 4.75(t, 2H), 4.88 - 5.04(m, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.66(d, 1H), 9.15(br. d, 1H).
アゼチジン-1-イル(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)メタノン
DMF(4.0 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(400 mg)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(720 mg)、アゼチジン(148 mg)およびTBTU(890 mg)を添加した。該混合物を、室温にて60時間攪拌して、水を添加し、該混合物を、15分間攪拌し、該溶媒を、真空で除去した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(370 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.15 - 2.27(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.00(t, 2H), 4.26(t, 2H), 7.07(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 7.61(d, 1H).
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(780 mg)および3-フルオロアゼチジン塩酸塩(500 mg)により開始して、Int09.12を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(780 mg)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)::δ[ppm] = 3.90(s, 3H), 3.99 - 4.16(m, 1H), 4.31 - 4.65(m, 3H), 5.36(tt, 0.5H), 5.50(tt, 0.5H), 7.14(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 7.66(d, 1H).
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.1 g)および3-メトキシアゼチジン塩酸塩(765 mg)により開始して、Int09.13 を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(980 mg).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)::δ[ppm] = 3.22(s, 3H), 3.78 - 3.87(m, 1H), 3.89(s, 3H), 4.14(d, 1H), 4.23(br. s., 2H), 4.43(br. s., 1H), 7.12(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.64(d, 1H).
メチル 4-ブロモ-3-エトキシベンゾエート
DMF(35 mL)中のメチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート(6.4 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(11.5 g)およびヨードエタン(6.48 mg)を添加した。該混合物を、16時間室温にて攪拌した。該溶媒を、真空で除去して、酢酸エチルを添加し、該混合物を水で洗浄した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣を温エタノールにより磨砕して、標題化合物(5.7 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)::δ[ppm]= 1.34(t, 3H), 3.82(s, 3H), 4.14(q, 2H), 7.42(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.70(d, 1H).
4-ブロモ-3-エトキシ安息香酸
THF(180 mL)、メタノール(60 mL)および水(60 mL)中のメチル 4-ブロモ-3-エトキシベンゾエート(17.3 g)の攪拌溶液に、水(200 mL)中の1M水酸化リチウム溶液を添加した。該混合物を、室温にて1時間室温にて攪拌した。水を添加して、1N塩酸を、pH4に達するまで添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水で洗浄した。該固体を、ジクロロメタンおよびメタノール(10:1)に溶解した。該溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣をエーテルにより磨砕して、標題化合物(15.4 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.34(t, 3H), 4.13(q, 2H), 7.40(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.67(d, 1H), 13.17(br. s., 1H).
(4-ブロモ-3-エトキシフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
Int10.02(6.5 g)およびモルホリン(4.62 g)により開始して、Int10.03 を、Int09.01の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(7.9 g)
1H-NMR(300MHz, クロロホルム-d):δ[ppm]= 1.47(t, 3H), 3.25 - 3.92(m, 8H), 4.11(q, 2H), 6.81(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 7.55(d, 1H).
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-3-エトキシベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Int10.02(1.0 g)およびtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(760 mg)により開始して、Int10.04を、Int09.01の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(1.31 g)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.32(t, 3H), 1.37(s, 9H), 3.16 - 3.62(m, 8H), 4.10(q, 2H), 6.86(dd, 1H), 7.05(d, 1H), 7.60(d, 1H).
4-ブロモ-3-エトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド
THF(40 mL)中のInt10.02(0.75 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.47 g)、1-メチルピペリジン-4-アミン(0.45 g)およびHATU(1.37 g)を添加した。該混合物を、室温で16時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。ジクロロメタンによる該残渣の磨砕により、アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した固体を得た。収量:標題化合物(565 mg)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.34(t, 3H), 1.44 - 1.61(m, 2H), 1.66 - 1.77(m, 2H), 1.81 - 1.95(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.73(br. d, 2H), 3.57 - 3.79(m, 1H), 4.13(q, 2H), 7.33(dd, 1H), 7.44(d, 1H), 7.61(d, 1H), 8.27(d, 1H).
(4-ブロモ-3-エトキシフェニル)[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]メタノン
Int10.02(1.0 g)および1-(シクロプロピルメチル)ピペラジン(885 mg)により開始して、Int10.06 を、Int09.01の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(1.4 g)。
1H-NMR(300MHz, クロロホルム-d):δ[ppm]= 0.04 - 0.15(m, 2H), 0.48 - 0.59(m, 2H), 0.77 - 0.93(m, 1H), 1.47(t, 3H), 2.28(d, 2H), 2.36 - 2.73(m, 4H), 3.31 - 3.93(m, 4H), 4.11(q, 2H), 6.82(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 7.54(d, 1H).
(4-ブロモ-3-エトキシフェニル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)メタノン
Int10.02(1.5 g)および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンエタンジオエート(2:1)(1.3 g)により開始して、Int10.07を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(1.47 g)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.37(t, 3H), 4.07 - 4.24(m, 4H), 4.47(s, 2H), 4.67(s, 4H), 7.09(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 7.65(d, 1H).
(4-ブロモ-3-エトキシフェニル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
Int10.02 (1 g)および3-ヒドロキシアゼチジンハイドロクロライド(612 mg)により開始して、Int10.08を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(991 mg)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.36(t, 3H), 3.67 - 3.86(m, 1H), 4.03(d, 1H), 4.09 - 4.31(m, 3H), 4.37 - 4.56(m, 2H), 5.76(d, 1H), 7.09(dd, 1H), 7.22(d, 1H), 7.64(d, 1H).
(4-ブロモ-3-エトキシフェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
ジクロロメタン(10 mL)中のInt10.4(870 mg)の攪拌懸濁液に、TFA(4.0 mL)を添加した。該混合物を、室温にて4時間攪拌した。pH9に達するまで炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去して、標題化合物(585 mg)を得た。
1-[4-(4-ブロモ-3-エトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル]エタノン
(3-ヒドロキシ-4-ヨードフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸(WO2006/18325)(15.0 g)を、DCM(131 mL)およびDMF(92 mL)の混合物に溶解して、0℃に冷却した。塩化オキサリル(10.8 g)を添加して、該混合物を、10分間攪拌した。次に、モルホリン(34.6 g)を添加し、該混合物を、室温まで昇温させた。反応混合物を、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。該水相を、4N 塩酸水溶液を用いてpH2まで酸性化し、該有機層を分離した。それを、水(pH2)、炭酸水素ナトリウム水溶液(pH8)、塩水、および濃塩化アンモニウム溶液で二回洗浄した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。該残渣を、MTBEで磨砕して、吸引濾過により回収し、標題化合物[14.8 g(78%)]を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.57(br. s., 8H), 6.61(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 7.73(d, 1H), 10.61(br. s, 1H).
[4-ヨード-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル](モルホリン-4-イル)メタノン
(3-ヒドロキシ-4-ヨードフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン、Int11.01(2.00 g)を、DMF(12.4 mL)およびアセトニトリル(0.5 mL)に溶解して、炭酸カリウム(1.66 g)および2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.46 g)を添加した。該混合物を、ミクロウェーブオーブン内で150℃にて30分間加熱した。次に、反応混合物を、水で希釈して、酢酸エチルで3回抽出した。該併せた有機層を、塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で3回洗浄した。それを、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該溶媒を蒸発させて、標題化合物[2.47 g(99%)]を油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.47 - 3.71(m, 8H), 4.89(q, 2H), 6.86(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 7.88(d, 1H).
メチル 4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾエート
マイクロウェーブチューブ内のアセトニトリル(0.5 mL)およびDMF(10 mL)中のメチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート(2.5 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(2.93 g)および2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2.79 g)を添加した。該混合物を、マイクロウェーブオーブン内で150℃にて30分間加熱した。該溶媒を、真空で除去して、酢酸エチルを添加して、該混合物を水で洗浄した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。エタノールからの該残渣の再結晶により、標題化合物(1.2 g)を得た。該母液を、真空で濃縮して、アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後にメタノールおよび水からの再結晶化により、さらに標題化合物(0.64 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, クロロホルム-d):δ[ppm]= 3.93(s, 3H), 4.47(q, 2H), 7.56(d, 1H), 7.58 - 7.70(m, 2H).
4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸
THF(30 mL)、メタノール(10 mL)および水(10 mL)中のInt11.03(1.83 g)の攪拌溶液に、水(18 mL)中の1M水酸化リチウム水溶液を添加した。該混合物を、室温にて1時間室温にて攪拌した。水を添加して、2N 塩酸をpH4に達するまで添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水で洗浄した。該固体を、トルエンで縣濁して、真空で濃縮した。該残渣のヘキサンによる磨砕により、標題化合物(1.6 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 4.95(q, 2H), 7.51(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.74(d, 1H), 13.29(br. s., 1H).
[4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル](モルホリン-4-イル)メタノン
該化合物を、中間体実施例Int13.01および2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネートから、中間体実施例Int11.02と同様にして製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.43 - 3.75(m, 8H), 4.92(q, 2H), 7.02(dd, 1H), 7.27(d, 1H), 7.70(d, 1H).
[4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル](2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)メタノン
Int11.04 (800 mg)および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン エタンジオエート(2:1)(540 mg)により開始して、Int11.06 を、Int09.05.の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(626 mg)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 4.21(s, 2H), 4.48(s, 2H), 4.60 - 4.77(m, 4H), 4.93(q, 2H), 7.20(dd, 1H), 7.37(s, 1H), 7.72(d, 1H).
[4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル](3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
Int11.04(1 g)および3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(500 mg)により開始して、Int11.07 を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(840 mg)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.77(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 4.17 - 4.31(m, 1H), 4.39 - 4.55(m, 2H),|4.95(q, 2H), 5.78(d, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.70(d, 1H).
4-ブロモ-N-(オキセタン-3-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
DMF(2 mL)中のInt11.04(80 mg)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(111 mg)、オキセタン-3-アミン塩酸塩(35 mg)およびTBTU(112 mg)を添加した。該混合物を、室温にて3時間攪拌した。さらなるオキセタン-3-アミン塩酸塩(35 mg)、TBTU(112 mg)を添加して、該混合物を、4時間攪拌した。該溶媒を、真空で除去した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(48 mg)を得た。
N,N-ジエチル-3-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアミド
3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸(WO2006/18325)(10.0 g)を、DCM(75 mL)およびDMF(50 mL)の混合物に溶解させて、0℃に冷却した。塩化オキサリル(7.21 g)を添加して、該混合物を、10分間攪拌した。次に、ジエチルアミン(6.93 g)を添加し、該混合物を、室温まで昇温させて、1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を、水で希釈して、酢酸エチルで三回抽出した。該併せた有機層を、緩衝水溶液(pH 2)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。標題化合物(8.40 g, 66%)を油として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.07(br. s, 6H), 3.16(br. s, 2H), 3.39(br. s, 2H), 6.55(dd, 1H), 6.80(d, 1H), 7.71(d, 1H), 10.56(br. s, 1H).
3-(シクロプロピルメトキシ)-N,N-ジエチル-4-ヨードベンズアミド
N,N-ジエチル-3-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアミド、Int12.01(618 mg)を、DMF(2.7 mL)およびアセトニトリル(0.1 mL)に溶解し、炭酸カリウム(535 mg)および1-(ブロモメチル)シクロプロパン(275 g)を添加した。該混合物を、マイクロウェーブオーブン内で150℃にて30分間加熱した。次に、反応混合物を、水で希釈して、3回酢酸エチルで抽出した。該併せた有機層を、3回塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。それを、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を、蒸発させ、標題化合物[498 mg(63%)]を油として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 0.34 - 0.40(m, 2H), 0.54 - 0.60(m, 2H), 0.99 - 1.08(m, 3H), 1.09 - 1.16(m, 3H), 1.17 - 1.28(m, 1H), 3.09 - 3.23(m, 2H), 3.35 - 3.45(m, 2H), 3.94(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 7.80(d, 1H).
(4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
THF(150 mL)中の 4-ブロモ-3-ヒドロキシ安息香酸(3 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(2.1 g)、モルホリン(1.77 g)およびHATU(6.18 g)を添加した。該混合物を、室温で16時間攪拌した。水を添加して、該有機相を分離した。該有機相を、2M HCl、水、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去し、標題化合物(3.86 g)を得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.57(br. s., 8H), 6.76(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 7.54(d, 1H), 10.57(s, 1H).
[4-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル](モルホリン-4-イル)メタノン
(4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン、Int13.01(2.8 g)を、DMF(18 mL)およびアセトニトリル(0.7 mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.41 g)および2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2.0 g)を添加した。該混合物を、150分間150℃で加熱した。次に、該溶媒を除去し、該得られる残渣を水および酢酸エチルに分割した。該水層を、酢酸エチルで3回抽出した。該併せた有機層を、塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で3回洗浄した。それを、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該溶媒を蒸発させて、標題化合物(2.61 g)を油として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.61(br. s., 8H), 4.46(td, 2H),
6.25 - 6.57(m, 1H), 6.97(dd, 1H), 7.22(d, 1H), 7.68(d, 1H).
メチル 4-ブロモ-3-(2-フルオロエトキシ)ベンゾエート
メチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート(5 g)および1-ブロモ-2-フルオロエタン(3.27 g)により開始して、Int14.01を、Int10.01の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(6 g)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.83 - 3.90(m, 3H), 4.35 - 4.42(m, 1H), 4.43 - 4.48(m, 1H), 4.68 - 4.77(m, 1H), 4.81 - 4.89(m, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.77(d, 1H).
4-ブロモ-3-(2-フルオロエトキシ)安息香酸
メチル 4-ブロモ-3-(2-フルオロエトキシ)ベンゾエート Int14.01(2.34 g)により開始して、Int14.02 を、Int11.04の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(2.06 g)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 4.33 - 4.40(m, 1H), 4.40 - 4.48(m, 1H), 4.68 - 4.76(m, 1H), 4.80 - 4.88(m, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 7.73(d, 1H), 13.24(br. s., 1H).
[4-ブロモ-3-(2-フルオロエトキシ)フェニル](2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)メタノン
Int14.02 (1.0 g)および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン エタンジオエート(2:1)(767 mg)により開始して、Int14.03 を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(578 mg)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 4.20(s, 2H), 4.32 - 4.37(m, 1H), 4.39 - 4.44(m, 1H), 4.48(s, 2H), 4.67(d, 4H), 4.71(dd, 1H), 4.80 - 4.87(m, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.27(d, 1H), 7.67(d, 1H).
[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル](モルホリン-4-イル)メタノン
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(2.0 g)およびモルホリン(972 mg)により開始して、Int15.01を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(2.09 g)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.43 - 3.80(m, 8H), 7.64(d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.98(d, 1H).
(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)メタノン
4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(550 mg)および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン エタンジオエート(2:1)(700 mg)により開始して、Int16.01を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(281 mg)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 4.21(s, 2H), 4.49(s, 2H), 4.61 - 4.72(m, 4H), 7.39(dd, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.81(dd, 1H).
(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(500 mg)およびモルホリン(292 mg)により開始して、Int16.02 を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(645 mg)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.60(br. s., 8H), 7.21(dd, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.80(dd, 1H).
1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペラジン
1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(11.97 g)および酢酸ナトリウム(4.07 g)を、5℃で水(77 ml)および氷酢酸(360 ml)の混合物に添加した。臭素(7.93 g)を、ゆっくりと添加し、該混合物を、0℃で1時間攪拌した。次に、該溶媒を、真空で除去した。該残渣を、酢酸エチルに溶解し、1N 水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。該有機層を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を、蒸発させた。HPLC分離により、標題化合物(4.39 g)を得た。
1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-4-メチルピペラジン
メタノール(60 mL)中のInt17.01(1.0 g)の攪拌溶液に、酢酸(0.42 ml)、そして5分後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(463 mg)を添加した。さらに5分後に、ホルムアルデヒド溶液(水中で33 %;0.59 ml)を添加した。反応混合物を、60℃で16時間攪拌した。次に、該溶媒を、真空で除去した。この残渣を、酢酸エチルに溶解し、1N 水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。該有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を、蒸発させた。ペンタン/メチル tert-ブチル エーテルからの結晶化により、標題化合物(961 mg)を得る。
2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノール
ジクロロメタン(20 mL)中の4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(1.0 g)の攪拌溶液に、モルホリン(0.62 g)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.03 g)および酢酸(0.37 mL)を添加して、該混合物を16時間室温にて攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(100:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.2 g)を得た。
2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート
ジクロロメタン(50 mL)中のInt18.01(1.2 g)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(2.23 mL)を添加して、該溶液を、−78℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.80 g)を添加して、該溶液を−78℃で1時間攪拌した。該溶液を15分間室温にて攪拌して、水を添加して、該混合物を、ジクロロメタンで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.88 g)を得た。
2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノール
ジクロロメタン(20 mL)中の4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(1.04 g)の攪拌溶液に、1-メチルピペラジン(0.81 g)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.11 g)および酢酸(0.39 mL)を添加し、該混合物を、16時間室温にて攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(100:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。ジイソプロピルエーテルからの残渣の再結晶により、標題化合物(0.9 g)を得た。
2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート
ジクロロメタン(35 mL)中のInt18.03(0.86 g)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(1.5 mL)を添加し、該溶液を、-78℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.22 g)を添加して、該溶液を、-78℃で1時間攪拌した。該溶液を15分間室温にて攪拌し、水を添加して、該混合物を、ジクロロメタンで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.2 g)を得た。
1-ブロモ-2-エトキシ-4-フルオロベンゼン
DMF(30 mL)中の2-ブロモ-5-フルオロフェノール(5.0 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(10.8 g)およびヨードエタン(6.12 g)を添加した。該混合物を、16時間室温にて攪拌した。該溶媒を真空で除去した。水を添加して、該混合物を、酢酸エチルおよびヘキサン(3:1)の混合物で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去して、精製せずに次工程に使用される標題化合物(5.06 g)を粗生成物として得た。
4-(4-ブロモ-3-エトキシフェノキシ)-1-メチルピペリジン
NMP(15 mL)中の水素化ナトリウム(525 mg;油中、60% w/w 水素化ナトリウム)攪拌懸濁液に、0℃で1-メチルピペリジン-4-オール(1.26 g)を添加した。該混合物を、室温にて30分間攪拌した。Int19.01(1.2 g)を添加して、該混合物を、100℃で1時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。水および塩酸(4N)を、該有機相に添加した。該水相を分離して、水酸化ナトリウム水溶液をpH10に達するまで該水相に添加した。該水相を酢酸エチルで抽出した。該有機相を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去し、精製せずに次工程に使用される標題化合物(930 mg)を得た。
4-(4-ブロモ-3-メトキシフェノキシ)-1-メチルピペリジン
DMF(55 mL)中の水素化ナトリウム(1.76 g;油中、60% w/w 水素化ナトリウム)の攪拌懸濁液に、1-メチルピペリジン-4-オール(3.37 g)を0℃で添加した。該混合物を、室温にて30分間攪拌した。1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシベンゼン(3.0 g)を添加して、該混合物を、100℃で1時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(3.65 g)を得た。
4-[4-ブロモ-3-(メチルスルファニル)フェノキシ]-1-メチルピペリジン
DMF(20 mL)中の水素化ナトリウム(543 mg;油中、60% w/w 水素化ナトリウム)の攪拌懸濁液に、0℃で1-メチルピペリジン-4-オール(782 mg)を添加した。該混合物を、室温にて30分間攪拌した。1-ブロモ-4-フルオロ-2-(メチルスルファニル)ベンゼン(1.0 g)を添加して、該混合物を、100℃で1時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.02 g)を得た。
4-[(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)スルホニル]モルホリン
DMF(6.5 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(490 mg)の攪拌溶液に、モルホリン(598 mg)を添加して、該混合物を、14時間室温で攪拌した。次に、反応混合物を、減圧下でエバポレートした。該得られる残渣を、水および酢酸エチルに分配した。該水層を、酢酸エチルで3回抽出した。該併せた有機層を、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(508 mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 2.82 - 2.92(m, 4H), 3.57 - 3.66(m, 4H), 3.97(s, 3H), 7.36(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.86(d, 1H).
4-ブロモ-3-メチルフェニル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)メタノン
DMF(55 mL)中の4-ブロモ-3-メチル安息香酸(1.5 g)の攪拌溶液に、モレキュラーシーブ(1.9 g)を添加し、該混合物を、1時間攪拌した。TBTU(4.0 g)を添加して、該混合物を、30分間攪拌した。炭酸カリウム(4.8 g)および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンエタンジオエート(2:1)(1.5 g)を添加し、該混合物を、室温で16時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.77 g)を得た。
(4-ブロモ-3-メチルフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
DMF(70 mL)中の4-ブロモ-3-メチル安息香酸(2.0 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(6.4 g)、モルホリン(1.46 g)およびTBTU(7.47 g)を添加した。該混合物を、室温で16時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(2.1 g)を得た。
エチル 4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
エタノール(100 mL)中の4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(5.0 g)の攪拌溶液に、塩化チオニル(2.47 mL)を0℃で添加した。該混合物を、3時間加熱還流した。該溶媒を、真空で除去した。該残渣を、酢酸エチルに溶解し、該混合物を、炭酸水素ナトリウム半飽和溶液および飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去して、精製せずに次工程に使用される標題化合物(4.81 g)を得た。
エチル 4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
濃縮した臭化水素酸水溶液(53 mL)中のInt24.01(4.8 g)の攪拌溶液に、5℃で3M 硝酸ナトリウム溶液(9.0 mL)を添加した。該混合物を、10分間攪拌して、臭化銅(1)(2.76 g)を添加した。該混合物を、5分間攪拌して、水(125 mL)を添加し、該混合物を、1時間攪拌した。該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(4.1 g)を得た。
4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)安息香酸
エタノール(150 mL)中のInt24.02(4.1 g)の攪拌溶液に、2M水酸化ナトリウム溶液(9.8 mL)を添加して、該溶液を2時間室温にて攪拌した。塩酸水溶液を、pH3に達するまで添加した。約100 mLの溶媒を真空で除去し、水を添加して、該残渣を、酢酸エチルで抽出した。該溶液を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去し、精製せずに次工程に使用される標題化合物(3.4 g)を得た。
[4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル](モルホリン-4-イル)メタノン
DMF(32 mL)中のInt24.03(1.2 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(2.9 g)、モルホリン(660 mg)およびTBTU(3.38 g)を添加した。該混合物を、室温で16時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーの後に続くシリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.1 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.43 - 3.71(m, 8H), 7.37(dd, 1H), 7.50 - 7.59(m, 1H), 7.88(d, 1H).
[4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル](2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)メタノン
DMF(24 mL)中のInt24.03(900 mg)の攪拌溶液に、モレキュラーシーブ(1.0 g)を添加し、該混合物を、1時間攪拌した。TBTU(1.32 g)を添加して、該混合物を、30分間攪拌した。炭酸カリウム(2.18 g)および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン エタンジオエート(2:1)(454 mg)を添加し、該混合物を、室温で16時間攪拌した。さらなるTBTU(500 mg)および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン エタンジオエート(2:1)(225 mg)を添加し、該混合物を、室温で1時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(386 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 4.18(s, 2H), 4.46(s, 2H), 4.63(s, 4H), 7.53(dd, 1H), 7.61 - 7.67(m, 1H), 7.89(d, 1H).
(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.38 - 3.69(m, 8H), 3.89(s, 3H), 7.16(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.62(d, 1H).
3-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
アセトニトリル(176 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ-アニリン(10.0 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(25 mL)および2-クロロエチルクロロホルメート(10.6 g)を添加した。該混合物を、室温にて0.5時間攪拌した。該溶媒を真空で除去した。該残渣を、テトラヒドロフラン(250 mL)に溶解し、カリウム tert.-ブトキシド(16.2 g)を添加した。該混合物を、室温にて2時間攪拌した。該溶媒を真空で除去した。該残渣を、酢酸エチルに溶解して、該混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから結晶化された化合物を得た。収量:標題化合物(7.7 g)。該母液を、真空で濃縮して、アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得て、さらに標題化合物(2.3 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, クロロホルム-d):δ[ppm]= 4.00 - 4.10(m, 2H), 4.45 - 4.55(m, 2H), 6.66(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.63(d, 1H).
4-ブロモ-3-エトキシアニリン
エタノール(250 mL)中の1-ブロモ-2-エトキシ-4-ニトロベンゼン(5.0 g)の攪拌溶液に、レニーニッケル(118 mg)を添加して、該混合物を、水素雰囲気下で18時間攪拌した。該混合物を、Celiteを通して濾過し、該溶媒を真空で除去して、精製せずに次工程に使用される粗生成物(4.2 g)を得た。
2-クロロエチル(4-ブロモ-3-エトキシフェニル)カルバメート
アセトニトリル(100 mL)中の粗4-ブロモ-3-エトキシアニリン(4.2 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(9.7 mL)および2-クロロエチル クロロホルメート(4.1 g)を添加した。該混合物を、室温にて0.5時間攪拌した。該溶媒を真空で除去した。該残渣を、酢酸エチルに溶解して、該混合物を、炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣を、テトラヒドロフラン(385 mL)に溶解し、カリウム tert.-ブトキシド(3.1 g)を添加した。該混合物を、室温にて18時間攪拌した。該溶媒を真空で除去した。該残渣を、酢酸エチルに溶解して、該混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.4 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, クロロホルム-d):δ[ppm]= 1.48(t, 3H), 3.99 - 4.08(m, 2H), 4.13(q, 2H), 4.43 - 4.54(m, 2H), 6.66(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.58(d, 1H).
3-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
アセトニトリル(300 mL)中の2-アミノ-5-ブロモ-4-メチルピリジン(10.0 g)溶液に、2-クロロエチル クロロホルメート(11.58 g)およびヒューニッヒ塩基(20.31 g)を添加した。該混合物を、20分間周囲温度で攪拌した。溶媒の除去後、該残渣を、THF(700 ml)に溶解した。カリウムtert.-ブトキシド(17.63 g)を添加して、得られる混合物を、一晩かけて攪拌した。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 2.38(s, 3H), 4.12(t, 2H), 4.45(t, 2H), 8.07(s, 1H), 8.45(s, 1H).
4-ブロモ-N-(2-フルオロエチル)-3-メトキシベンズアミド
THF(60 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.2 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(1.67 g)、2-フルオロエチルアミン塩酸塩(0.75 g)およびHATU(2.37 g)を添加した。該混合物を、室温で16時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.29 g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.54(d, 1H), 3.60(d, 1H), 3.91(s, 3H), 4.48(t, 1H), 4.60(t, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.54(d, 1H), 7.68(d, 1H), 8.81(t, 1H).
4-ブロモ-N-(2-フルオロエチル)-3-メチルベンズアミド
THF(50 mL)中の4-ブロモ-3-メチル安息香酸(1.25 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(1.82 g)、2-フルオロエチルアミン塩酸塩(0.93 g)およびTBTU(2.35 g)を添加した。該混合物を、室温で14時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.45 g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 2.39(s, 26H), 3.52(q, 1H), 3.58(q, 1H), 4.47(t, 1H), 4.59(t, 1H), 7.56 - 7.64(m, 1H), 7.66 - 7.72(m, 1H), 7.84(d, 1H), 8.73(t, 1H).
実施例01.01
2-シクロプロピル-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
トルエン(3.0 mL)およびNMP(0.3 mL)中のInt2.3(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.01(147 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(27.1 mg)、X-Phos(15.9 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(157 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、1.5h加熱還流した。水を添加して、反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(100:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーに続いてアミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得た。収量:標題化合物(130 mg)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 0.13 - 0.22(m, 2H), 0.42 - 0.51(m, 2H), 0.95 - 1.10(m, 1H), 2.20(d, 2H), 3.41 - 3.65(m, 8H), 3.88(s, 3H), 6.99 - 7.06(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.65 - 7.75(m, 4H), 7.91(dd, 1H), 8.24(s, 1H), 8.30(d, 1H), 9.09(d, 1H), 9.92(s, 1H).
2-シクロプロピル-N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
トルエン(3.0 mL)およびNMP(0.3 mL)中のInt2.3(97 mg)の攪拌懸濁液に、Int10.03(150 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(26.3 mg)、X-Phos(15.5 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(153 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、1.5h加熱還流した。水を添加して、反応混合物を、ジクロロメタンで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得た。収量:標題化合物(90 mg)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 0.13 - 0.21(m, 2H), 0.39 - 0.51(m, 2H), 0.97 - 1.09(m, 1H), 1.40(t, 3H), 2.20(d, 2H), 3.42 - 3.64(m, 8H), 4.14(q, 2H), 7.00 - 7.05(m, 2H), 7.62(dd, 1H), 7.66 - 7.74(m, 4H), 7.91(dd, 1H), 8.12(s, 1H), 8.31(d, 1H), 9.08(dd, 1H), 9.92(s, 1H).
2-シクロプロピル-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド トリフルオロアセテート
N-[4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-シクロプロピルアセトアミド Int2.3(100 mg)、1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-4-メチルピペラジン(US2009/118305)(111 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(10.8 mg)、X-Phos(6.2 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(57.1 mg)を、予め混合して、脱気したトルエン(2.0 mL)を添加した。該混合物を、130℃に終夜加熱して、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。該粗生成物を、HPLCにより精製して、標題化合物[20.6 mg(10%)]を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 0.19 - 0.23(m, 2H), 0.47 - 0.52(m, 2H), 1.02 - 1.13(m, 1H), 2.24(d, 2H), 2.87 - 2.90(m, 3H), 2.90 - 2.97(m, 2H), 3.13 - 3.24(m, 2H), 3.77 - 3.84(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.59(dd, 1H), 6.73(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.72(s, 4H), 7.84(s, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 9.02 - 9.04(m, 1H), 9.61(br. s, 1H), 9.94(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
トルエン(8.0 mL)中のInt02.04(300 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.01(374 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(68.6 mg)、X-Phos(40.4 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(399 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した(backfilled)。該混合物を、2時間加熱還流した。水を添加して、反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(100:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した、乾燥して(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、DIPEおよびシクロヘキサンで磨砕した固体を得た。収量:標題化合物(260 mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.43 - 3.61(m, 8H), 3.64(s, 2H), 3.88(s, 3H), 6.99 - 7.06(m, 2H), 7.09 - 7.17(m, 2H), 7.28 - 7.38(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.65 - 7.75(m, 4H), 7.90(dd, 1H), 8.23(s, 1H), 8.30(d, 1H), 9.09(s, 1H), 10.28(s, 1H).
N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
トルエン(3.0 mL)およびNMP(0.3 mL)中のInt02.04(115 mg)の攪拌懸濁液に、Int10.03(150 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(26.3 mg)、X-Phos(15.5 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(153 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、1.5h加熱還流した。水を添加して、反応混合物を、ジクロロメタンで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得た。収量:標題化合物(120 mg)。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.40(t, 3H), 3.57(br. s., 8H), 3.64(s, 2H), 4.13(q, 2H), 6.97 - 7.06(m, 2H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.28 - 7.39(m, 2H), 7.62(d, 1H), 7.65 - 7.76(m, 4H), 7.90(dd, 1H), 8.12(s, 1H), 8.31(d, 1H), 9.08(d, 1H), 10.28(s, 1H).
N-[4-(2-{[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
トルエン(3.0 mL)およびNMP(0.3 mL)中のInt02.04(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.03(118 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(22.9 mg)、X-Phos(13.5 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(133 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を2時間加熱還流した。水を添加して、反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。水を添加して、反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(51 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.25(s, 6H), 3.64(s, 2H), 3.90(s, 3H), 4.05(s, 2H), 7.13(t, 2H), 7.30 - 7.39(m, 3H), 7.45(dd, 1H), 7.58 - 7.77(m, 5H), 7.91(dd, 1H), 8.30 - 8.38(m, 2H), 9.10(d, 1H), 10.28(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド
トルエン(2.0 mL)およびNMP(0.2 mL)中のInt02.04(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.04(104 mg)、Pd2dba3(12.7 mg)、rac-BINAP(17.6 mg)および炭酸セシウム(276 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、3時間加熱還流した。酢酸エチルを添加して、該混合物を、Celiteを通して濾過して、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールおよびエーテルから再結晶化した固体を得た。収量:標題化合物(40 mg)。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.17(s, 3H), 2.29(br. s., 4H), 3.48(br. s., 4H), 3.64(s, 2H), 3.87(s, 3H), 6.96 - 7.03(m, 2H), 7.13(t, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.62(d, 1H), 7.65 - 7.75(m, 4H), 7.90(dd, 1H), 8.22(s, 1H), 8.28(d, 1H), 9.08(d, 1H), 10.28(s, 1H).
tert-ブチル 4-(3-エトキシ-4-{[6-(4-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
トルエン(3.1 mL)中のInt02.04(120 mg)の攪拌懸濁液に、Int10.04(275 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(27.5 mg)およびX-Phos(16.2 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、室温にて5分間攪拌した。ナトリウム tert-ブトキシド(160 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填し、該混合物を、3時間加熱還流した。水を添加して、該反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(145 mg)を得た
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.41 - 1.43(m, 9H), 1.45(t, 3H), 3.36 - 3.59(m, 8H), 3.69(s, 2H), 4.19(q, 2H), 7.04 - 7.10(m, 2H), 7.17(t, 2H), 7.39(dd, 2H), 7.67(d, 1H), 7.70 - 7.80(m, 4H), 7.95(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.36(d, 1H), 9.12(d, 1H), 10.31(s, 1H).
N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
DCM(1 mL)中の実施例2.5(130 mg)の攪拌懸濁液に、TFA(0.2 mL)を添加した。該混合物を、室温にて4時間攪拌した。酢酸エチルを添加して、炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を該溶液のpHが塩基性となるまで添加した。該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(73 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, 選択されたシグナル):δ[ppm]= 1.39(t, 3H), 2.65(br. s., 4H), 3.39(br. s., 4H), 3.64(s, 2H), 4.13(d, 2H), 6.93 - 7.01(m, 2H), 7.06 - 7.19(m, 2H), 7.28 - 7.40(m, 2H), 7.62(d, 1H), 7.65 - 7.78(m, 4H), 7.90(dd, 1H), 8.09(s, 1H), 8.29(d, 1H), 9.08(d, 1H), 10.28(s, 1H).
N-(4-{2-[(4-{[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-エトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
トルエン(3.0 mL)およびNMP(0.3 mL)中のInt02.04(98 mg)の攪拌懸濁液に、Int10.06(150 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(22.5 mg)、X-Phos(13.2 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(130 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、3時間加熱還流した。水を添加して、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した、乾燥して(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、DIPEで磨砕した固体を得た。収量:標題化合物(90 mg)。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= -0.04 - 0.09(m, 2H), 0.34 - 0.49(m, 2H), 0.69 - 0.88(m, 1H), 1.39(t, 3H), 2.17(d, 2H), 2.33 - 2.44(m, 4H), 3.49(br. s., 4H), 3.64(s, 2H), 4.13(q, 2H), 6.91 - 7.02(m, 2H), 7.13(d, 2H), 7.25 - 7.42(m, 2H), 7.54 - 7.77(m, 5H), 7.90(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.30(d, 1H), 9.08(s, 1H), 10.28(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド トリフルオロ酢酸
N-[4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド Int02.04(100 mg)、1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-4-メチルピペラジン(US2009/118305)(94.7 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(9.2 mg)、X-Phos(5.3 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(48.6 mg)を、予め混合して、脱気したトルエン(2.0 mL)を添加した。該混合物を、130℃で終夜加熱して、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。該粗生成物を、HPLCにより精製して、標題化合物[28.6 mg(15%)]を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.86 - 2.96(m, 5H), 3.13 - 3.24(m, 2H), 3.51 - 3.57(m, 2H), 3.67(s, 2H), 3.77 - 3.84(m, 2H), 3.86(s, 3H), 6.59(dd, 1H), 6.73(d, 1H), 7.16(t, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.57(d, 1H), 7.68 - 7.75(m, 4H), 7.84(s, 1H), 7.88(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 9.02(s, 1H), 9.53(br. s, 1H), 10.30(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
N-[4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド Int02.04(88 mg)、[4-ヨード-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル](モルホリン-4-イル)メタノン Int11.02(121 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)(18.0 mg)、X-Phos(11.6 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(42.7 mg)を予め混合して、脱気したトルエン(2.7 mL)を添加した。該混合物を、6時間130℃で加熱して、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、DCMで抽出した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。該粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(20 g、溶出:酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配 2:1〜8:1)により精製した。該生成物を、次いでn-ペンタンで磨砕し、吸引濾過により回収して、標題化合物[61 mg(39%)]を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.53(br. s., 4H), 3.62(br. s., 4H), 3.68(s, 2H), 4.93(q, 2H), 7.13 - 7.20(m, 3H), 7.26(d, 1H), 7.35 - 7.41(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.70 - 7.77(m, 4H), 7.95(dd, 1H), 8.20(s, 1H), 8.36(d, 1H), 9.13(br. s, 1H), 10.31(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
トルエン(3.0 mL)およびNMP(1.0 mL)中のInt02.04(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int24.04(147 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(23 mg)およびX-Phos(13 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、5分間室温にて攪拌した。粉末状リン酸カリウム塩(294 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を4時間加熱還流した。該反応混合物を、アミノフェーズシリカゲルクロマトグラフィーにより3回精製して、標題化合物(53 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.41 - 3.62(m, 8H), 3.64(s, 2H), 7.13(t, 2H), 7.31 - 7.40(m, 3H), 7.43(dd, 1H), 7.61 - 7.77(m, 5H), 7.91(dd, 1H), 8.46(d, 1H), 9.07(d, 1H), 9.59(s, 1H), 10.27(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
トルエン(12.0 mL)およびNMP(3.0 mL)中のInt02.04(500 mg)の攪拌懸濁液に、Int26.01(567 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(114 mg)およびX-Phos(67 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気し、アルゴンにより再充填した。該混合物を、5分間室温にて攪拌した。粉末状リン酸カリウム塩(1.47 g)を添加して、該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、2時間加熱還流した。該粗混合物を、アミノフェーズ-シリカゲルカラムに通して濾過し、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで磨砕した固体を得て、標題化合物(480 mg)を得る。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.64(s, 2H), 3.84(s, 3H), 4.01 - 4.08(m, 2H), 4.40(t, 2H), 6.98(dd, 1H), 7.13(t, 2H), 7.31 - 7.40(m, 3H), 7.57(d, 1H), 7.63 - 7.75(m, 4H), 7.86(dd, 1H), 7.97(s, 1H), 8.13(d, 1H), 9.03(d, 1H), 10.25(s, 1H).
N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
封管内でトルエン(4.0 mL)およびNMP(1 mL)中のInt02.04(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int27.02(114 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(23 mg)、X-Phos(13 mg)、および粉末状カリウムリン酸塩(294 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、油浴により130℃に2時間加熱した。水を添加して、反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(100:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、温エタノールで磨砕した固体を得て、標題化合物(20 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.39(t, 3H), 3.64(s, 2H), 3.98 - 4.15(m, 4H), 4.40(t, 2H), 6.97(dd, 1H), 7.13(t, 2H), 7.29 - 7.42(m, 3H), 7.58(d, 1H), 7.63 - 7.74(m, 4H), 7.83 - 7.95(m, 2H), 8.16(d, 1H), 9.04(s, 1H), 10.28(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-メチル-6-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
トルエン(3.41 mL)およびNMP(0.44 mL)中のInt02.04(100 mg)の懸濁液に、Int28.01(204 mg)、Pd-X-Phos-pre-cat(30.7 mg)、X-Phos(17.9 mg)およびカリウムリン酸塩(282 mg)を添加した。チューブを、二回脱気して、アルゴンを再充填した。該混合物を、3時間130℃でマイクロウェーブを照射した。水を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を乾燥させた(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールで磨砕された固体を得た。収量:標題化合物(65.3 mg)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 2.33(s, 3H), 3.67(s, 2H), 4.13 - 4.20(m, 2H), 4.41 - 4.49(m, 2H), 7.12 - 7.20(m, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.56(d, 1H), 7.71(s, 4H), 7.86(dd, 1H), 7.93(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.73(s, 1H), 9.01(d, 1H), 10.28(s, 1H).
N-[4-(2-{[4-(4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
トルエン(2.7 mL)およびNMP(0.35 mL)中のInt02.04(80 mg)の懸濁液に、Int29.01(88 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(12.3 mg)、X-Phos(7.2 mg)、およびカリウムリン酸塩(225 mg)を添加した。該管を二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、3時間130℃でマイクロウェーブを照射した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールで磨砕した固体を得た。収量:標題化合物(28.1 mg)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.68(s, 2H), 3.87 - 4.00(m, 5H), 4.39(t, 2H), 7.16(t, 2H), 7.32 - 7.42(m, 2H), 7.46(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.64 - 7.81(m, 5H), 7.94(d, 1H), 8.33 - 8.42(m, 2H), 9.13(s, 1H), 10.32(s, 1H).
N-[4-(2-{[4-(4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
トルエン(3.0 mL)およびNMP(0.4 mL)中のInt02.04(90 mg)の懸濁液に、Int30.01(93 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(13.8 mg)、X-Phos(8.1 mg)、およびカリウムリン酸塩(254 mg)を添加した。該管を二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、3時間150℃でマイクロウェーブを照射した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで磨砕した固体を得た。収量:標題化合物(16 mg)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 2.37(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.92(t, 2H), 4.36(t, 2H), 7.16(t, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.64(d, 1H), 7.66 - 7.78(m, 6H), 7.91(dd, 1H), 8.19(d, 1H), 8.19(br. s., 1H), 8.75(s, 1H), 9.08(s, 1H), 10.29(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({2-メトキシ-4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルカルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド
トルエン(2.2 mL)およびNMP(1 mL)中のInt02.04(80 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.05(104 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(18 mg)、X-Phos(10.8 mg)および粉末状のカリウムリン酸塩(234 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、2時間加熱還流した。該溶媒を、真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(75 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.65 - 1.98(m, 2H), 3.43 - 3.98(m, 9H), 4.42 - 4.85(m, 2H), 7.05 - 7.25(m, 4H), 7.29 - 7.41(m, 2H), 7.58 - 7.77(m, 5H), 7.90(dd, 1H), 8.22 - 8.38(m, 2H), 9.09(s, 1H), 10.28(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
Int02.04およびInt09.06から開始して、実施例02.17を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.68(s, 2H), 3.93(s, 3H), 4.20(br. s., 2H), 4.54(br. s., 2H), 4.69(s, 4H), 7.11 - 7.21(m, 2H), 7.22 - 7.32(m, 2H), 7.34 - 7.43(m, 2H), 7.63 - 7.81(m, 5H), 7.94(dd, 1H), 8.30 - 8.40(m, 2H), 9.13(d, 1H), 10.32(s, 1H).
N-{4-[2-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Int02.04およびInt09.07により開始して、実施例02.18を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.23(br. s., 4H), 3.64(s, 2H), 3.76 - 3.96(m, 7H), 7.03 - 7.19(m, 4H), 7.34(dd, 2H), 7.59 - 7.76(m, 5H), 7.90(dd, 1H), 8.26(s, 1H), 8.31(d, 1H), 9.09(s, 1H), 10.28(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド
Int02.04(100 mg)およびInt09.08(138 mg)により開始して、実施例02.19を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。収量:標題化合物(45 mg)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.68(s, 2H), 3.70 - 3.85(m, 1H), 3.93(s, 3H), 4.01 - 4.16(m, 1H), 4.17 - 4.31(m, 1H), 4.51(br. s., 2H), 5.74(d, 1H), 7.12 - 7.21(m, 2H), 7.22 - 7.31(m, 2H), 7.34 - 7.43(m, 2H), 7.63 - 7.79(m, 5H), 7.94(dd, 1H), 8.32 - 8.39(m, 2H), 9.13(d, 1H), 10.32(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({4-[(4-ヒドロキシピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド
Int02.04およびInt09.09により開始して、実施例02.20を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.25 - 1.45(m, 2H), 1.71(br. s., 2H), 3.07 - 3.23(m, 2H), 3.60 - 3.94(m, 8H), 4.75(d, 1H), 6.95 - 7.02(m, 2H), 7.13(t, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.56 - 7.76(m, 5H), 7.89(dd, 1H), 8.19(s, 1H), 8.27(d, 1H), 9.08(s, 1H), 10.27(s, 1H).
4-{[6-(4-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド
Int02.04およびInt09.10により開始して、実施例02.21を実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.64(s, 2H), 3.92(s, 3H), 4.58(t, 2H), 4.76(t, 2H), 4.92 - 5.05(m, 1H), 7.09 - 7.16(m, 2H), 7.31 - 7.38(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.61 - 7.78(m, 5H), 7.91(dd, 1H), 8.28 - 8.37(m, 2H), 8.92(d, 1H), 9.11(d, 1H), 10.29(s, 1H).
N-[4-(2-{[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Int02.04およびInt09.11により開始して、実施例02.22を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.23(quin, 2H), 3.64(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.99(br. s, 2H), 4.32(br. s, 2H), 7.08 - 7.17(m, 2H), 7.20 - 7.27(m, 2H), 7.30 - 7.38(m, 2H), 7.59 - 7.76(m, 5H), 7.90(dd, 1H), 8.26 - 8.35(m, 2H), 9.09(d, 1H), 10.28(s, 1H).
N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Int02.04およびInt10.07により開始して、実施例02.23を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.45(t, 3H), 3.68(s, 2H), 4.18(q, 4H), 4.54(br. s., 2H), 4.69(s, 4H), 7.10 - 7.21(m, 2H), 7.23(d, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.67(d, 1H), 7.70 - 7.81(m, 4H), 7.95(dd, 1H), 8.21(s, 1H), 8.36(d, 1H), 9.12(d, 1H), 10.30(s, 1H).
N-{4-[2-({2-エトキシ-4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Int02.04およびInt10.08により開始して、実施例02.24を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.44(t, 3H), 3.68(s, 2H), 3.72 - 3.85(m, 1H), 4.01 - 4.14(m, 1H), 4.18(q, 3H), 4.44 - 4.59(m, 2H), 5.74(d, 1H), 7.13 - 7.20(m, 2H), 7.21 - 7.30(m, 2H), 7.34 - 7.43(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.70 - 7.78(m, 4H), 7.95(dd, 1H), 8.22(s, 1H), 8.36(d, 1H), 9.13(d, 1H), 10.32(s, 1H).
3-エトキシ-4-{[6-(4-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド
Int02.04およびInt10.05により開始して、実施例02.25を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.42(t, 3H), 1.49 - 1.62(m, 2H), 1.68 - 1.77(m, 2H), 1.84 - 1.95(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.75(br. d, 2H), 3.61 - 3.78(m, 3H), 4.17(q, 2H), 7.10 - 7.17(m, 2H), 7.32 - 7.38(m, 2H), 7.46(d, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.63(d, 1H), 7.66 - 7.75(m, 4H), 7.91(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.30(d, 1H), 9.10(d, 1H), 10.29(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
Int02.04およびInt11.06により開始して、実施例02.26を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.68(s, 2H), 4.21(br. s., 2H), 4.54(br. s., 2H), 4.70(s, 4H), 4.93(q, 2H), 7.08 - 7.22(m, 2H), 7.32 - 7.43(m, 4H), 7.65 - 7.80(m, 5H), 7.95(dd, 1H), 8.26(s, 1H), 8.39(d, 1H), 9.13(d, 1H), 10.30(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド
Int02.04およびInt11.07により開始して、実施例02.27を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.68(s, 2H), 3.72 - 3.86(m, 1H), 4.11(s, 1H), 4.25(s, 1H), 4.51(br. s., 2H), 4.95(q, 2H), 5.74(br. s., 1H), 7.16(t, 2H), 7.34 - 7.42(m, 4H), 7.65 - 7.80(m, 5H), 7.95(dd, 1H), 8.25(s, 1H), 8.38(d, 1H), 9.13(s, 1H), 10.30(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
Int02.04およびInt17.02により開始して、実施例02.28を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.19(s, 3H), 2.37 - 2.44(m, 4H), 2.99 - 3.13(m, 4H), 3.63(s, 2H), 3.80(s, 3H), 6.47(dd, 1H), 6.61(d, 1H), 7.13(t, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.52(d, 1H), 7.62 - 7.74(m, 5H), 7.78 - 7.90(m, 2H), 9.00(s, 1H), 10.27(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
Int02.04および(4-ブロモフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノンにより開始して、実施例02.29を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.48(br. s., 4H), 3.57(br. s., 4H), 3.64(s, 2H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.29 - 7.39(m, 4H), 7.62(d, 1H), 7.65 - 7.78(m, 6H), 7.89(dd, 1H), 9.08(d, 1H), 9.92(s, 1H), 10.27(s, 1H).
N-[4-(2-{[2-(2-フルオロエトキシ)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Int02.04およびInt14.03により開始して、実施例02.30を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.68(s, 2H), 4.20(br. s., 2H), 4.34 - 4.40(m, 1H), 4.41 - 4.46(m, 1H), 4.54(br. s., 2H), 4.70(s, 4H), 4.80 - 4.87(m, 1H), 4.92 - 4.99(m, 1H), 7.16(t, 2H), 7.28(d, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.68(d, 1H), 7.70 - 7.79(m, 4H), 7.95(dd, 1H), 8.35(s, 1H), 8.40(d, 1H), 9.13(d, 1H), 10.30(s, 1H).
N-[4-(2-{[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Int02.04およびInt13.02により開始して、実施例02.31を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.41 - 3.77(m, 10H), 4.47(td, 2H), 6.38 - 6.73(m, 1H), 7.08 - 7.22(m, 4H), 7.38(dd, 2H), 7.64 - 7.82(m, 5H), 7.94(dd, 1H), 8.35 - 8.46(m, 2H), 9.12(s, 1H), 10.32(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
Int02.04およびInt15.01により開始して、実施例02.32を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.62(br. s., 8H), 3.67(s, 2H), 7.12 - 7.20(m, 2H), 7.34 - 7.41(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.69 - 7.78(m, 6H), 7.94(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.60(s, 1H), 9.09(d, 1H), 10.32(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
Int02.04およびInt18.01により開始して、実施例02.33を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.33(d, 4H), 3.38(s, 2H), 3.50 - 3.58(m, 4H), 3.64(s, 2H), 3.84(s, 3H), 6.86(dd, 1H), 6.92(d, 1H), 7.07 - 7.17(m, 2H), 7.30 - 7.39(m, 2H), 7.54 - 7.61(m, 1H), 7.63 - 7.74(m, 4H), 7.86(dd, 1H), 7.91(s, 1H), 8.11(d, 1H), 9.04(d, 1H), 10.26(s, 1H).
N-{4-[2-({2-エトキシ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Int02.04およびInt19.02により開始して、実施例02.34を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.34(t, 3H), 1.50 - 1.66(m, 2H), 1.79 - 1.96(m, 2H), 2.05 - 2.19(m, 5H), 2.51 - 2.62(m, 2H), 3.64(s, 2H), 4.06(q, 2H), 4.20 - 4.34(m, 1H), 6.52(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 7.08 - 7.17(m, 2H), 7.30 - 7.38(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.59 - 7.73(m, 5H), 7.84(dd, 1H), 7.96(d, 1H), 8.94 - 9.04(m, 1H), 10.27(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({2-メトキシ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド
Int02.04およびInt20.01により開始して、実施例02.35を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.50 - 1.67(m, 2H), 1.82 - 1.93(m, 2H), 2.07 - 2.20(m, 5H), 2.52 - 2.64(m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.79(s, 3H), 4.21 - 4.34(m, 1H), 6.53(dd, 1H), 6.60(d, 1H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.52(d, 1H), 7.63 - 7.72(m, 4H), 7.76(s, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.91(d, 1H), 8.99(d, 1H), 10.26(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-2-(メチルスルファニル)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド
o-キシレン(4.0 mL)およびNMP(2.0 mL)中のInt02.04(150 mg)の攪拌懸濁液に、Int21.01(197 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(34 mg)およびX-Phos(20 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気し、アルゴンにより再充填した。該混合物を、5分間室温にて攪拌した。粉末状リン酸カリウム塩(440 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、3時間加熱還流した。さらなるクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(34 mg)およびX-Phos(20 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気し、アルゴンにより再充填して、該混合物を、2時間加熱還流した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(35 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.51 - 1.68(m, 2H), 1.83 - 1.95(m, 2H), 2.05 - 2.19(m, 5H), 2.35(s, 3H), 2.53 - 2.64(m, 2H), 3.63(s, 2H), 4.27 - 4.39(m, 1H), 6.75 - 6.84(m, 2H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.29 - 7.38(m, 2H), 7.51(dd, 2H), 7.61 - 7.70(m, 4H), 7.80(dd, 1H), 8.10(s, 1H), 8.94(d, 1H), 10.26(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
Int02.04およびInt22.01により開始して、実施例02.37を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.87 - 2.98(m, 4H), 3.59 - 3.72(m, 6H), 3.98(s, 3H), 7.16(t, 2H), 7.22 - 7.29(m, 1H), 7.30 - 7.35(m, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.67(d, 1H), 7.74(q, 4H), 7.94(dd, 1H), 8.55(s, 1H), 8.68(d, 1H), 9.06(s, 1H), 10.32(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メチル-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
Int02.04およびInt23.01により開始して、実施例02.38を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 2.32(s, 3H), 3.64(s, 2H), 4.16(br. s., 2H), 4.47(br. s., 2H), 4.65(s, 4H), 7.08 - 7.17(m, 2H), 7.31 - 7.38(m, 2H), 7.39 - 7.45(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.64 - 7.76(m, 4H), 7.88(dd, 1H), 8.06 - 8.16(m, 1H), 8.71(s, 1H), 9.04(d, 1H), 10.26(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
Int02.04およびInt23.02により開始して、実施例02.39を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.31(s, 3H), 3.48(br. s., 4H), 3.57(br. s., 4H), 3.64(s, 2H), 7.08 - 7.17(m, 2H), 7.19 - 7.25(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.58(d, 1H), 7.63 - 7.75(m, 4H), 7.87(dd, 1H), 8.01 - 8.14(m, 1H), 8.69(s, 1H), 9.04(s, 1H), 10.28(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
Int02.04およびInt24.05により開始して、実施例02.40を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.65(s, 2H), 4.18(br. s., 2H), 4.52(br. s., 2H), 4.65(s, 4H), 7.08 - 7.17(m, 2H), 7.32 - 7.38(m, 2H), 7.53 - 7.57(m, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.65 - 7.76(m, 5H), 7.93(dd, 1H), 8.50(d, 1H), 9.08(s, 1H), 9.71(s, 1H), 10.27(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
Int02.04およびInt25.01により開始して、実施例02.41を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.45 - 3.67(m, 8H), 3.68(s, 2H), 3.92(s, 3H), 6.99 - 7.05(m, 1H), 7.06 - 7.11(m, 1H), 7.16(t, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.62 - 7.68(m, 1H), 7.68 - 7.79(m, 4H), 7.92(dd, 1H), 8.17(s, 1H), 8.35(d, 1H), 9.10(d, 1H), 10.30(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メチル-6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
Int02.04および3-ブロモ-2-メチル-6-モルホリノピリジンにより開始して、実施例02.42を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.33(s, 3H), 3.35 - 3.41(m, 4H), 3.67(s, 2H), 3.69 - 3.76(m, 4H), 6.68(d, 1H), 7.11 - 7.23(m, 2H), 7.37(dd, 2H), 7.50(d, 1H), 7.69(s, 4H), 7.76(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 8.43(s, 1H), 8.96(d, 1H), 10.30(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
Int02.04および3-ブロモ-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジンにより開始して、実施例02.43を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.89 - 1.97(m, 4H), 2.29(s, 3H), 3.34 - 3.39(m, 4H), 3.66(s, 2H), 6.28(d, 1H), 7.16(t, 2H), 7.37(dd, 2H), 7.47(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.69(s, 4H), 7.80(dd, 1H), 8.26(s, 1H), 8.92(d, 1H), 10.28(s, 1H).
N-{4-[2-({4-[(3-フルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Int02.04およびInt09.12により開始して、実施例02.44を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.68(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.99 - 4.27(m, 1H), 4.27 - 4.79(m, 3H), 5.33 - 5.56(m, 1H), 7.13 - 7.20(m, 2H), 7.27(d, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.35 - 7.41(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.70 - 7.79(m, 4H), 7.94(dd, 1H), 8.33 - 8.40(m, 2H), 9.12(d, 1H), 10.30(s, 1H).
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
トルエン(3.0 mL)およびNMP(0.3 mL)中のInt03.02(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.01(146 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(26.9 mg)、X-Phos(15.8 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(156 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、1.5h加熱還流した。水を添加して、該反応混合物をジクロロメタンで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、DIPEにより磨砕された固体を得た。収量:標題化合物(90 mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 0.17 - 0.24(m, 2H), 0.37 - 0.45(m, 2H), 1.01 - 1.07(m, 1H), 3.14(t, 2H), 3.41 - 3.64(m, 8H), 3.88(s, 3H), 6.98 - 7.09(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.84 - 8.04(m, 5H), 8.25 - 8.36(m, 2H), 8.62(t, 1H), 9.25(d, 1H).
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 0.14 - 0.27(m, 2H), 0.33 - 0.49(m, 2H), 0.94 - 1.05(m, 1H), 1.40(t, 3H), 3.14(t, 2H), 3.40 - 3.66(m, 8H), 4.14(q, 2H), 7.03(dd, 2H), 7.66(d, 1H), 7.82 - 8.04(m, 5H), 8.17(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.62(t, 1H), 9.25(d, 1H).
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
トルエン(3.0 mL)およびNMP(0.3 mL)中のInt03.02(85 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.03(118 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(22.9 mg)およびX-Phos(13.5 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、室温にて5分間攪拌した。ナトリウム tert-ブトキシド(133 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気し、アルゴンにより再充填して、該混合物を、3時間加熱還流した。水を添加して、反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得た。収量:標題化合物(38 mg)。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 0.11 - 0.26(m, 2H), 0.34 - 0.49(m, 2H), 0.92 - 1.09(m, 1H), 1.25(s, 6H), 3.03 - 3.18(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.05(s, 2H), 7.39(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.85 - 7.97(m, 4H), 8.01(dd, 1H), 8.35(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.62(t, 1H), 9.27(d, 1H).
4-[(6-{4-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-3-エトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド
トルエン(2.5 mL)およびNMP(0.2 mL)中のInt03.02(80 mg)の攪拌懸濁液に、Int10.05(181 mg)、Pd2dba3(23.8 mg)およびrac-BINAP(32.4 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、室温にて5分間攪拌した。炭酸セシウム(424 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気し、アルゴンにより再充填して、該混合物を加熱して、16h還流した。水を添加して、反応混合物を、酢酸エチルおよびメタノール(10:1)の混合物により抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得た。収量:標題化合物(77 mg)。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 0.14 - 0.28(m, 2H), 0.34 - 0.46(m, 2H), 0.91 - 1.08(m, 1H), 1.42(t, 3H), 1.47 - 1.65(m, 2H), 1.67 - 1.79(m, 2H), 1.81 - 1.98(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.69 - 2.83(m, 2H), 3.14(d, 2H), 3.60 - 3.82(m, 1H), 4.17(q, 2H), 7.41 - 7.56(m, 2H), 7.68(d, 1H), 7.82 - 8.10(m, 6H), 8.19(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.62(t, 1H), 9.26(d, 1H).
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロプロピルメチル)ベンズアミド Int03.02(100 mg)、1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-4-メチルピペラジン(US2009/118305)(112 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(10.8 mg)、X-Phos(6.2 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(57.1 mg)を、予め混合して、脱気したトルエン(2.0 mL)を添加した。該混合物を、130℃に終夜加熱して、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該溶媒を蒸発させた。該粗生成物を、HPLCにより精製して、標題化合物[89 mg(44%)]を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 0.22 - 0.28(m, 2H), 0.41 - 0.48(m, 2H), 1.00 - 1.11(m, 1H), 2.87 - 2.90(m, 3H), 2.91 - 2.97(m, 2H), 3.17(t, 2H), 3.17 - 3.24(m, 2H), 3.54(d, 2H), 3.81(d, 2H), 3.87(s, 3H), 6.59(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.95 - 8.00(m, 4H), 8.62(t, 1H), 9.18(s, 1H), 9.50(br. s, 1H).
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロプロピルメチル)ベンズアミド Int03.02(100 mg)、[4-ヨード-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル](モルホリン-4-イル)メタノン Int11.02(123 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)(18.3 mg)、X-Phos(11.8 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(43.4 mg)を、予め混合して、脱気したトルエン(1.5 mL)を添加した。該混合物を、3時間130℃に加熱して、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、DCMで抽出した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該溶媒を蒸発させた。該粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(20 g, 溶出:酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配 4:1〜8:1)により精製して、標題化合物[40 mg(27%)]を得る。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 0.22 - 0.27(m, 2H), 0.42 - 0.48(m, 2H), 1.00 - 1.11(m, 1H), 3.18(t, 2H), 3.53(br. s, 4H), 3.62(br. s, 4H), 4.93(q, 2H), 7.19(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.91 - 7.94(m, 2H), 7.97 - 8.01(m, 2H), 8.05(dd, 1H), 8.27(s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.65(t, 1H), 9.29(s, 1H).
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.02およびInt09.06により開始して、実施例03.07を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 0.17 - 0.24(m, 2H), 0.38 - 0.45(m, 2H), 0.97 - 1.07(m, 1H), 3.14(t, 2H), 3.90(s, 3H), 4.17(br. s., 2H), 4.51(br. s., 2H), 4.66(s, 4H), 7.21(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.86 - 7.97(m, 4H), 8.01(dd, 1H), 8.30 - 8.39(m, 2H), 8.62(t, 1H), 9.26(d, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
トルエン(3.5 mL)およびNMP(0.5 mL)中のInt03.03(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.01(131 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(16.0 mg)およびX-Phos(9.2 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、室温にて5分間攪拌した。ナトリウム tert-ブトキシド(133 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填して、該混合物を、3時間加熱還流した。水を添加して、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで磨砕した固体を得た。収量:標題化合物(130 mg)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.46 - 3.68(m, 8H), 3.92(s, 3H), 4.49(d, 2H), 7.04 - 7.10(m, 2H), 7.12 - 7.19(m, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.71(d, 1H), 7.91 - 7.96(m, 2H), 7.98 - 8.07(m, 3H), 8.29 - 8.37(m, 2H), 9.16(t, 1H), 9.28(s, 1H).
4-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
トルエン(3.4 mL)およびNMP(0.5 mL)中のInt03.03(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int10.03(131 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(15.2 mg)およびX-Phos(8.8 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、室温にて5分間攪拌した。ナトリウム tert-ブトキシド(126 mg)を添加し、該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填し、該混合物を3時間加熱還流した。水を添加して、反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(103 mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.44(t, 3H), 3.44 - 3.69(m, 8H), 4.17(q, 2H), 4.49(d, 2H), 7.06(dd, 2H), 7.17(t, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.70(d, 1H), 7.90 - 7.97(m, 2H), 7.98 - 8.07(m, 3H), 8.22(s, 1H), 8.32 - 8.38(m, 1H), 9.16(t, 1H), 9.29(s, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
封管内のトルエン(4.0 mL)およびNMP(1 mL)中のInt03.03(150 mg)の攪拌懸濁液に、Int26.01(169 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(34 mg)、X-Phos(20 mg)、および粉末状のカリウムリン酸塩(441 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、2時間130℃で油浴により加熱した。水を添加して、該反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(100:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、温エタノールで磨砕した固体を得て、標題化合物(170 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.84(s, 3H), 4.01 - 4.09(m, 2H), 4.36 - 4.49(m, 4H), 6.98(dd, 1H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.28 - 7.42(m, 3H), 7.56 - 7.66(m, 1H), 7.84 - 8.01(m, 5H), 8.06(s, 1H), 8.13(d, 1H), 9.11(t, 1H), 9.20(d, 1H).
4-(2-{[2-エトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
封管内でトルエン(4.0 mL)およびNMP(0.5 mL)中のInt03.03(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int27.02(118 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(23 mg)、X-Phos(13 mg)、および粉末状のカリウムリン酸塩(294 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、130℃で2時間油浴により加熱した。水を添加して、反応混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(100:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した、乾燥して(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、温エタノールで磨砕した固体を得て、標題化合物(85 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.44(t, 3H), 4.05 - 4.11(m, 2H), 4.15(q, 2H), 4.42 - 4.48(m, 2H), 4.51(d, 2H), 7.03(dd, 1H), 7.14 - 7.21(m, 2H), 7.36 - 7.42(m, 2H), 7.44(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.90 - 8.06(m, 6H), 8.21(dd, 1H), 9.14(t, 1H), 9.23 - 9.27(m, 1H).
4-(2-{[4-(4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
トルエン(2.75 mL)およびNMP(0.35 mL)中のInt03.03(80 mg)の懸濁液に、Int29.01(88 mg)、Pd-X-Phos-pre-cat(12.7 mg)、X-Phos(7.2 mg)およびカリウムリン酸塩(225 mg)を添加した。該管を、二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、3時間130℃にてマイクロウェーブで照射した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出し、該有機相を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールで磨砕した固体を得た。収量:標題化合物(24.8 mg)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.89 - 4.01(m, 5H), 4.39(t, 2H), 4.49(d, 2H), 7.16(t, 2H), 7.32 - 7.42(m, 2H), 7.46(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.90 - 7.98(m, 2H), 7.98 - 8.09(m, 3H), 8.35 - 8.47(m, 2H), 9.15(t, 1H), 9.30(s, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({2-メトキシ-4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルカルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
封管内のトルエン(4.0 mL)およびNMP(0.5 mL)中のInt03.03(80 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.05(104 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(18 mg)、X-Phos(10.8 mg)、および粉末状カリウムリン酸塩(294 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、130℃で2時間油浴により加熱した。水を添加して、該反応混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(100:1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、温エタノールで磨砕した固体を得て、標題化合物(85 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.66 - 1.96(m, 2H), 3.33 - 3.83(m, 3H), 3.85 - 4.00(m, 4H), 4.39 - 4.83(m, 4H), 7.06 - 7.25(m, 4H), 7.34(dd, 2H), 7.67(d, 1H), 7.84 - 8.06(m, 5H), 8.24 - 8.40(m, 2H), 9.12(t, 1H), 9.25(s, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03およびInt09.06により開始して、実施例04.07を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.93(s, 3H), 4.21(br. s., 2H), 4.49(d, 2H), 4.55(br. s., 2H), 4.70(s, 4H), 7.12 - 7.20(m, 2H), 7.25(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.35 - 7.41(m, 2H), 7.72(dd, 1H), 7.91 - 7.97(m, 2H), 7.99 - 8.08(m, 3H), 8.37(d, 1H), 8.41(s, 1H), 9.15(t, 1H), 9.30(d, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
Int03.03およびInt09.08により開始して、実施例04.08を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.70 - 3.84(m, 1H), 3.93(s, 3H), 4.04 - 4.17(m, 1H), 4.19 - 4.31(m, 1H), 4.42 - 4.59(m, 4H), 5.76(br. s., 1H), 7.17(t, 2H), 7.23 - 7.32(m, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.72(d, 1H), 7.90 - 7.98(m, 2H), 7.99 - 8.07(m, 3H), 8.36(d, 1H), 8.41(s, 1H), 9.16(t, 1H), 9.30(d, 1H).
4-[2-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
Int03.03およびInt09.07により開始して、実施例04.09を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.24(s, 4H), 3.76 - 3.96(m, 7H), 4.45(d, 2H), 7.06 - 7.18(m, 4H), 7.34(dd, 2H), 7.68(d, 1H), 7.86 - 8.05(m, 5H), 8.27 - 8.37(m, 2H), 9.12(t, 1H), 9.26(d, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({4-[(4-ヒドロキシピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
Int03.03およびInt09.09により開始して、実施例04.10を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.23 - 1.43(m, 2H), 1.71(br. s., 2H), 3.07 - 3.23(m, 2H), 3.56 - 3.96(m, 6H), 4.45(d, 2H), 4.76(d, 1H), 6.93 - 7.03(m, 2H), 7.08 - 7.19(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.67(d, 1H), 7.84 - 8.04(m, 5H), 8.22 - 8.32(m, 2H), 9.12(t, 1H), 9.25(s, 1H).
4-[(6-{4-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド
Int03.03およびInt09.10により開始して、実施例04.11を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.93(s, 3H), 4.45(d, 2H), 4.58(t, 2H), 4.76(t, 2H), 4.89 - 5.07(m, 1H), 7.07 - 7.20(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.48 - 7.57(m, 2H), 7.69(d, 1H), 7.87 - 8.06(m, 5H), 8.29 - 8.42(m, 2H), 8.92(d, 1H), 9.12(t, 1H), 9.28(s, 1H).
4-(2-{[2-エトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
Int03.03およびInt10.07により開始して、実施例04.12を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.45(t, 3H), 4.19(q, 4H), 4.49(d, 2H), 4.54(br. s., 2H), 4.70(s, 4H), 7.16(t, 2H), 7.23(s, 1H), 7.25 - 7.31(m, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.72(d, 1H), 7.89 - 7.98(m, 2H), 7.98 - 8.09(m, 3H), 8.27(s, 1H), 8.37(d, 1H), 9.13(t, 1H), 9.29(s, 1H).
4-[2-({4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-エトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
Int03.03およびInt10.10により開始して、実施例04.13を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.41(t, 3H), 1.99(s, 3H), 3.46(br. s., 8H), 4.15(q, 2H), 4.45(d, 2H), 7.02 - 7.06(m, 2H), 7.09 - 7.18(m, 2H), 7.31 - 7.39(m, 2H), 7.68(d, 1H), 7.87 - 8.04(m, 5H), 8.20(s, 1H), 8.32(d, 1H), 9.12(t, 1H), 9.26(d, 1H).
4-[2-({2-エトキシ-4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
Int03.03およびInt10.08により開始して、実施例04.14を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.45(t, 3H), 3.79(br. s., 1H), 4.00 - 4.14(m, 1H), 4.19(q, 3H), 4.49(d, 4H), 5.75(br. s., 1H), 7.17(t, 2H), 7.24(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.38(t, 2H), 7.72(d, 1H), 7.94(d, 2H), 7.98 - 8.10(m, 3H), 8.28(s, 1H), 8.37(d, 1H), 9.16(t, 1H), 9.30(s, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03およびInt11.06により開始して、実施例04.15を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 4.21(br. s., 2H), 4.42 - 4.61(m, 4H), 4.70(s, 4H), 4.94(q, 2H), 7.10 - 7.21(m, 2H), 7.33 - 7.42(m, 4H), 7.73(d, 1H), 7.90 - 7.98(m, 2H), 7.99 - 8.08(m, 3H), 8.33 - 8.43(m, 2H), 9.16(t, 1H), 9.28 - 9.33(m, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
Int03.03およびInt11.07により開始して、実施例04.16を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.78(s, 1H), 4.12(s, 1H), 4.24(s, 1H), 4.49(d, 4H), 4.95(q, 2H), 5.74(br. s., 1H), 7.16(t, 2H), 7.34 - 7.43(m, 4H), 7.73(d, 1H), 7.91 - 7.95(m, 2H), 7.98 - 8.08(m, 3H), 8.32(s, 1H), 8.39(d, 1H), 9.14(t, 1H), 9.29(s, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03およびInt11.05により開始して、実施例04.17を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.42 - 3.70(m, 8H), 4.49(d, 2H), 4.93(q, 2H), 7.11 - 7.22(m, 3H), 7.26(s, 1H), 7.34 - 7.43(m, 2H), 7.72(d, 1H), 7.90 - 7.98(m, 2H), 7.98 - 8.09(m, 3H), 8.28(s, 1H), 8.35(d, 1H), 9.15(t, 1H), 9.29(s, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03およびInt17.02により開始して、実施例04.18を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.19(s, 3H), 2.38 - 2.44(m, 4H), 3.01 - 3.11(m, 4H), 3.81(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.48(dd, 1H), 6.62(d, 1H), 7.08 - 7.18(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.56(d, 1H), 7.76(s, 1H), 7.82 - 8.01(m, 6H), 9.10(t, 1H), 9.16(d, 1H).
4-(2-{[4-(4-tert-ブチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
Int03.03およびInt17.03により開始して、実施例04.19を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.03(br. s., 9H), 2.63(br. s., 4H), 3.05(br. s., 4H), 3.81(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.48(d, 1H), 6.61(d, 1H), 7.08 - 7.18(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.56(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.81 - 8.02(m, 6H), 9.10(t, 1H), 9.15(d, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-フルオロ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03およびInt16.01により開始して、実施例04.20を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 4.21(br. s., 2H), 4.43 - 4.62(m, 4H), 4.69(s, 4H), 7.16(t, 2H), 7.33 - 7.43(m, 2H), 7.43 - 7.53(m, 2H), 7.73(d, 1H), 7.90 - 7.98(m, 2H), 7.98 - 8.09(m, 3H), 8.41(t, 1H), 9.14(t, 1H), 9.28(s, 1H), 9.67(s, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03およびInt16.02により開始して、実施例04.21を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.42 - 3.70(m, 8H), 4.49(d, 2H), 7.12 - 7.22(m, 2H), 7.25 - 7.42(m, 4H), 7.72(d, 1H), 7.91 - 7.97(m, 2H), 7.99 - 8.08(m, 3H), 8.37(t, 1H), 9.15(t, 1H), 9.28(s, 1H), 9.59(s, 1H).
4-(2-{[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
Int03.03およびInt13.02により開始して、実施例04.22を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.44 - 3.70(m, 8H), 4.42 - 4.55(m, 4H), 6.39 - 6.72(m, 1H), 7.10 - 7.21(m, 4H), 7.38(dd, 2H), 7.72(d, 1H), 7.90 - 7.97(m, 2H), 7.99 - 8.09(m, 3H), 8.39(d, 1H), 8.48(s, 1H), 9.16(t, 1H), 9.29(d, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03およびInt15.01により開始して、実施例04.23を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.62(br. s., 8H), 4.49(d, 2H), 7.12 - 7.20(m, 2H), 7.34 - 7.41(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.72 - 7.77(m, 2H), 7.88 - 7.95(m, 2H), 7.98 - 8.06(m, 3H), 8.21(d, 1H), 8.67(s, 1H), 9.15(t, 1H), 9.25(d, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
Int03.03およびInt18.04により開始して、実施例04.24を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.11(s, 3H), 2.31(br. s., 8H), 3.38(s, 2H), 3.83(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.84(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.28 - 7.38(m, 2H), 7.57 - 7.66(m, 1H), 7.85 - 8.01(m, 6H), 8.10(d, 1H), 9.10(t, 1H), 9.21(d, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03およびInt18.02により開始して、実施例04.25を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.32(br. s., 4H), 3.39(s, 2H), 3.50 - 3.60(m, 4H), 3.84(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.82 - 6.90(m, 1H), 6.93(d, 1H), 7.05 - 7.19(m, 2H), 7.28 - 7.40(m, 2H), 7.62(d, 1H), 7.85 - 8.02(m, 6H), 8.12(d, 1H), 9.11(t, 1H), 9.21(d, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({2-メトキシ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
Int03.03およびInt20.01により開始して、実施例04.26を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.51 - 1.68(m, 2H), 1.81 - 1.95(m, 2H), 2.03 - 2.20(m, 5H), 2.53 - 2.64(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.21 - 4.36(m, 1H), 4.45(d, 2H), 6.53(dd, 1H), 6.61(d, 1H), 7.06 - 7.18(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.57(d, 1H), 7.80 - 8.01(m, 7H), 9.10(t, 1H), 9.16(d, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-2-(メチルスルファニル)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
Int03.03およびInt21.01により開始して、実施例04.27を、実施例02.36の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, 検出したシグナル):δ[ppm]= 1.75(br. s., 2H), 1.98(br. s., 2H), 2.37(s, 3H), 2.43(br. s., 2H), 2.91(br. s., 2H), 4.41 - 4.50(m, 3H), 6.82(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 7.07 - 7.17(m, 2H), 7.30 - 7.37(m, 2H), 7.49 - 7.58(m, 2H), 7.81 - 8.00(m, 5H), 8.20(s, 1H), 9.07 - 9.14(m, 2H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メチル-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03およびInt23.01により開始して、実施例04.28を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.36(s, 3H), 4.19(br. s., 2H), 4.43 - 4.55(m, 4H), 4.68(s, 4H), 7.09 - 7.20(m, 2H), 7.37(dd, 2H), 7.42 - 7.48(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.89 - 8.04(m, 5H), 8.11 - 8.17(m, 1H), 8.79(s, 1H), 9.12(t, 1H), 9.24(d, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03およびInt23.02により開始して、実施例04.29を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.32(s, 3H), 3.48(br. s., 4H), 3.57(br. s., 4H), 4.45(d, 2H), 7.07 - 7.17(m, 2H), 7.19 - 7.26(m, 2H), 7.29 - 7.40(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.84 - 8.00(m, 5H), 8.03 - 8.11(m, 1H), 8.75(s, 1H), 9.12(t, 1H), 9.20(d, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03およびInt24.05により開始して、実施例04.30を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 4.18(br. s., 2H), 4.46(d, 2H), 4.52(br. s., 2H), 4.65(s, 4H), 7.08 - 7.17(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.55(t, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.71(d, 1H), 7.86 - 8.07(m, 5H), 8.50(d, 1H), 9.10(t, 1H), 9.25(s, 1H), 9.76(s, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03およびInt24.04により開始して、実施例04.31を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.36 - 3.67(m, 8H), 4.45(d, 2H), 7.05 - 7.19(m, 2H), 7.29 - 7.48(m, 4H), 7.70(d, 1H), 7.85 - 8.07(m, 5H), 8.47(d, 1H), 9.12(t, 1H), 9.24(s, 1H), 9.70(s, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03およびInt25.01により開始して、実施例04.32を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.64(br. s., 8H), 3.93(s, 3H), 4.49(d, 2H), 6.99 - 7.06(m, 1H), 7.08(s, 1H), 7.16(t, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.70(d, 1H), 7.88 - 7.98(m, 2H), 7.97 - 8.07(m, 3H), 8.23(s, 1H), 8.35(d, 1H), 9.13(t, 1H), 9.26(s, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メチル-6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03および3-ブロモ-2-メチル-6-モルホリノピリジンにより開始して、実施例04.33を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 2.34(s, 3H), 3.36 - 3.41(m, 4H), 3.66 - 3.75(m, 4H), 4.48(d, 2H), 6.68(d, 1H), 7.16(t, 2H), 7.37(dd, 2H), 7.55(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.85 - 7.96(m, 3H), 7.96 - 8.03(m, 2H), 8.49(s, 1H), 9.09 - 9.18(m, 2H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.03および3-ブロモ-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジンにより開始して、実施例04.34を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.89 - 1.99(m, 4H), 2.29(s, 3H), 3.29 - 3.41(m, 4H), 4.48(d, 2H), 6.28(d, 1H), 7.11 - 7.20(m, 2H), 7.37(dd, 2H), 7.51(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.84 - 7.93(m, 3H), 7.99(d, 2H), 8.33(s, 1H), 9.09(d, 1H), 9.12(t, 1H).
4-[2-({4-[(3-フルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
Int03.03およびInt09.12により開始して、実施例04.35を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.94(s, 3H), 3.98 - 4.26(m, 1H), 4.49(d, 5H), 5.34 - 5.56(m, 1H), 7.12 - 7.20(m, 2H), 7.27(d, 1H), 7.29 - 7.34(m, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.72(d, 1H), 7.91 - 7.96(m, 2H), 8.00 - 8.07(m, 3H), 8.38(d, 1H), 8.41(s, 1H), 9.14(t, 1H), 9.29(d, 1H).
N-(4-クロロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int03.06およびInt09.01により開始して、実施例05.01を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.47 - 3.70(m, 8H), 3.92(s, 3H), 4.49(d, 2H), 7.04 - 7.11(m, 2H), 7.38(q, 4H), 7.70(d, 1H), 7.91 - 7.97(m, 2H), 7.99 - 8.06(m, 3H), 8.28 - 8.37(m, 2H), 9.15(t, 1H), 9.28(s, 1H).
4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-メチルベンジル)ベンズアミド
Int03.07およびInt09.01により開始して、実施例05.02を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 2.28(s, 3H), 3.47 - 3.68(m, 8H), 3.92(s, 3H), 4.46(d, 2H), 7.03 - 7.11(m, 2H), 7.12 - 7.17(m, 2H), 7.20 - 7.27(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.87 - 7.96(m, 2H), 7.99 - 8.06(m, 3H), 8.30(s, 1H), 8.34(d, 1H), 9.08(t, 1H), 9.27(d, 1H).
2-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int04.02およびInt09.01により開始して、実施例06.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.50(br. s., 4H), 3.58(br. s., 4H), 3.88(s, 3H), 4.44(d, 2H), 6.99 - 7.06(m, 2H), 7.14(t, 2H), 7.36(dd, 2H), 7.62 - 7.75(m, 3H), 7.81(d, 1H), 8.01(dd, 1H), 8.23 - 8.38(m, 2H), 8.84 - 8.96(m, 1H), 9.31(s, 1H).
2-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int04.02およびInt18.02により開始して、実施例06.02を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.32(br. s., 4H), 3.39(s, 2H), 3.50 - 3.61(m, 4H), 3.84(s, 3H), 4.44(d, 2H), 6.86(d, 1H), 6.93(s, 1H), 7.09 - 7.20(m, 2H), 7.35(dd, 2H), 7.62(d, 1H), 7.68 - 7.74(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.95 - 8.03(m, 2H), 8.10(d, 1H), 8.86 - 8.98(m, 1H), 9.27(s, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド
Int05.02およびInt09.01により開始して、実施例07.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.39(s, 3H), 3.50(br. s., 4H), 3.58(br. s., 4H), 3.88(s, 3H), 4.41(d, 2H), 7.00 - 7.07(m, 2H), 7.10 - 7.20(m, 2H), 7.36(dd, 2H), 7.44(d, 1H), 7.61 - 7.74(m, 3H), 7.95(dd, 1H), 8.22 - 8.35(m, 2H), 8.85(t, 1H), 9.19(s, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド
Int05.02およびInt26.01により開始して、実施例07.02を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.39(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.05(dd, 2H), 4.36 - 4.45(m, 4H), 6.99(dd, 1H), 7.11 - 7.18(m, 2H), 7.33 - 7.40(m, 3H), 7.44(d, 1H), 7.58 - 7.65(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.92(dd, 1H), 8.02(s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.83(t, 1H), 9.10 - 9.16(m, 1H).
2-クロロ-N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int06.02およびInt09.01により開始して、実施例08.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.50(br. s., 4H), 3.56(br. s, 4H), 3.88(s, 3H), 4.42(d, 2H), 6.98 - 7.08(m, 2H), 7.16(t, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.53(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.93 - 8.03(m, 2H), 8.24 - 8.35(m, 2H), 9.02(t, 1H), 9.29(s, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-2-メトキシ-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Int07.02およびInt09.01により開始して、実施例09.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.50(br. s., 4H), 3.58(br. s., 4H), 3.89(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.47(d, 2H), 7.00 - 7.07(m, 2H), 7.08 - 7.19(m, 2H), 7.35(dd, 2H), 7.43(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.82(d, 1H), 8.02(dd, 1H), 8.20 - 8.37(m, 2H), 8.73(t, 1H), 9.32(s, 1H).
N-[2-フルオロ-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Int02.08およびInt09.01により開始して、実施例10.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.50(br. s., 4H), 3.58(br. s., 4H), 3.73(s, 2H), 3.88(s, 3H), 7.01 - 7.06(m, 2H), 7.09 - 7.17(m, 2H), 7.35(dd, 2H), 7.59(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.91 - 8.03(m, 2H), 8.25 - 8.33(m, 2H), 9.19(d, 1H), 10.05(s, 1H).
2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
Int02.10およびInt09.01により開始して、実施例11.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.49(br. s., 4H), 3.57(br. s., 4H), 3.71(s, 2H), 3.88(s, 3H), 6.98 - 7.05(m, 2H), 7.08 - 7.18(m, 2H), 7.29 - 7.42(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.90 - 8.01(m, 1H), 8.07 - 8.22(m, 2H), 8.24 - 8.34(m, 2H), 8.75(d, 1H), 9.22(d, 1H), 10.86(s, 1H).
N-[5-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-イル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Int02.10およびInt10.03により開始して、実施例11.02を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 1.40(t, 3H), 3.49(br. s., 4H), 3.57(br. s., 4H), 3.72(s, 2H), 4.14(q, 2H), 6.99 - 7.05(m, 2H), 7.08 - 7.17(m, 2H), 7.30 - 7.40(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.07 - 8.23(m, 3H), 8.30(d, 1H), 8.68 - 8.81(m, 1H), 9.23(s, 1H), 10.86(s, 1H).
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド
Int05.03およびInt26.01により開始して、実施例12.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 2.38(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.98 - 4.10(m, 2H), 4.34 - 4.49(m, 4H), 6.98(dd, 1H), 7.02 - 7.11(m, 1H), 7.20(ddd, 1H), 7.34 - 7.51(m, 3H), 7.56 - 7.74(m, 3H), 7.91(dd, 1H), 8.01(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.81(t, 1H), 9.13(d, 1H).
N-(4-フルオロベンジル)-5-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
Int08.02およびInt09.06により開始して、実施例13.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ[ppm]= 3.90(s, 3H), 4.17(br. s., 2H), 4.47(d, 2H), 4.51(br. s., 2H), 4.66(s, 4H), 7.08 - 7.15(m, 2H), 7.22(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.32 - 7.40(m, 2H), 7.73(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.36 - 8.42(m, 2H), 9.07(d, 1H), 9.33 - 9.45(m, 2H).
この発明は、1以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物を、それが必要な患者に投与することにより所望の薬理効果を達成するために利用できる。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾患についての処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。従って、本発明は、医薬的に許容し得る担体及び薬剤学的に有効な量の本発明の化合物又はその塩からよりなる医薬組成物を含む。医薬的に許容し得る担体は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の有効な活性と矛盾しない濃度で、患者に対して相対的に非毒性かつ無害である担体をいう。医薬的に許容し得る量の化合物は、治療される特定の状態又は疾患に対して結果を生じ又は影響を与える量である。本発明の化合物は、当該分野で周知の医薬的に許容し得る担体と共に、即時に、ゆっくりと及び指定時間に合わせて放出する製剤を含む、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、耳に、舌下に、経直腸的に、経膣的に等、任意の効果的な慣用の投与単位形態を用いて投与することができる。
酸性化剤(例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない);
アルカリ化剤(例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されない。);
吸着剤(例として、粉末状セルロース及び活性炭が挙げられるが、これらに限定されない。);
エアロゾル噴射剤(例として、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2及びCClF3が挙げられるが、これらに限定されない。);
空気置換剤(例として、窒素及びアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗真菌性保存剤(例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗菌性保存剤(例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗酸化剤(例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない);
結合剤(例として、ブロックポリマー、天然の及び合成のゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類及びスチレン・ブタジエンコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない);
緩衝剤(例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。);
担体(例として、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、落花生油、ゴマ油、制菌性の塩化ナトリウム注射液、及び制菌性の注射用水が挙げられるが、これらに限定されない。);
キレート化剤(例として、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない。);
着色剤(例として、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルレッド及び酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されない。);
清澄化剤(例として、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。);
乳化剤(例として、アカシアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられるが、これらに限定されない。);
カプセル化剤(例として、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。);
香味剤(例として、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
軟釈剤(例として、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。);
研磨剤(例として、鉱物油及びグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
油(例として、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられるが、これらに限定されない。);
軟膏基剤(例として、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、流動パラフィン、親水性流動パラフィン、白色軟膏、黄色軟膏、及びローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。);
透過促進剤(経皮送達)(例として、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、1価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪酸エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類及び尿素類が挙げられるが、これらに限定されない。);
可塑剤(例として、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。);
溶媒(例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、及び洗浄(irrigation)用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されない。);
硬化剤(例として、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックス及び黄色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。);
坐剤基剤(例として、カカオ脂及びポリエチレングリコール類(混合物)が挙げられるが、これらに限定されない。);
界面活性剤(例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。);
懸濁剤(例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴム及びビーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);
甘味剤(例として、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖が挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤付着防止剤(例として、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤結合剤(例として、アカシアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、及び予め膠化させたデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤及びカプセル剤賦形剤(例として、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末状セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤コーティング剤(例として、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びセラックが挙げられるが、これらに限定されない。);
直打錠賦形剤(例として、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤崩壊剤(例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコレートナトリウム及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤滑剤(例として、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤潤滑剤(例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(例として、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤光沢剤(例として、カルナウバロウ及び白ロウが挙げられるが、これらに限定されない。);
増粘剤(例として、ミツロウ、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。);
等張化剤(例として、ブドウ糖及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
粘度増加剤(例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);並びに
湿潤剤(例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、及びステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。)
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール。
本発明の化合物を、単独の医薬物質として、または、組合せが許容できない有害な作用をもたらさない場合、1種またはそれ以上の他の医薬物質と組み合わせて投与できる。本発明はまた、かかる組合せにも関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の適応剤など、並びにそれらの混合物および組合せ物と組み合わせることができる。他の適応剤は、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、DNA-挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、または抗ホルモンを包含するが、これに限定するものではない。
(1)いずれかの物質を単独で投与するのと比較して、腫瘍の成長を低減させるのに、または腫瘍を排除するのにさえ、より優れた効力を惹起すること、
(2)より少ない量での化学療法剤の投与を提供すること、、
(3)有害な薬理的合併症が単剤の化学療法およびある種の併用療法で観察されるものよりも少なく、患者が十分に耐容し得る化学療法を提供すること、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて、より広域の様々な癌種の治療を提供する、
(5)処置される患者の間に、より高い応答率を提供すること、
(6)標準的な化学療法的処置と比較して、処置される患者の間でより長期の生存時間を提供すること、
(7)より長期にわたる腫瘍の進行を提供する、および/または、
(8)他の癌作用物質の組合せが拮抗作用を奏する既知の例と比較して、単独で使用される物質の効力および耐容性と少なくとも同程度の良好な効力および耐容性の結果をもたらすこと。
本発明の独特な態様においては、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を増感させるために使用され得る。すなわち、細胞を放射線処置に付す前に、本発明の化合物により細胞を処理することにより、この細胞は、本発明の化合物によるいずれの処理がない細胞よりも、DNA損傷及び細胞死に対してより敏感となる。1つの実施形態においては、細胞を少なくとも1つの本発明の化合物により処理する。
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および/または細胞分裂を阻害、阻止、低減、減少などするために、ならびに/またはアポトーシスを誘起させるために利用できる。この方法は、それを必要としているヒトを含む哺乳動物に、その障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物、または、その医薬的に許容し得る塩、異性体、多形物、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。過剰増殖障害には、乾癬、ケロイド、および、他の皮膚を冒す過形成、良性前立腺肥大症(BPH)、固形腫瘍、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害は、リンパ腫、肉腫および白血病もまた含む。
本発明はまた、次のものに限定するものではないが、卒中、心不全、肝腫脹、心肥大、糖尿病、アルツハイマー疾患、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症候、敗血性ショックまたは喘息を含む異常な分裂促進因子の細胞外キナーゼ活性と関連した障害を処置するための方法を提供する。
本発明はまた、過剰及び/又は異常な血管新生に関連する障害及び疾患の処置方法も提供する。
過剰増殖障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するために知られている標準的な実験室の技術に基づき、哺乳動物における上記で同定される症状の処置の測定のための標準的な毒性試験および標準的な薬理アッセイにより、そして、これらの結果をこれらの症状の処置に使用される既知の医薬の結果と比較することにより、各所望の適応症の処置のために、本発明の化合物の有効投与量を容易に決定できる。これらの症状の一つの処置において投与されるべき有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与様式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、並びに、処置される症状の性質および程度などの考慮事項によって幅広く変動し得る。
培養した腫瘍細胞(MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22;NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ATCC HTB-177;DU 145、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81;HeLa-MaTu、ヒト頚部癌腫細胞、EPO-GmbH、Berlin;HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト頚部癌腫細胞、EPO-GmbH、Berlin;HeLa ヒト頚部腫瘍細胞、ATCC CCL-2;B16F10 マウス黒色腫細胞、TCC CRL-6475)を、5000 細胞/ウェル(MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR)、3000 細胞/ウェル(NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa)、または1000細胞/ウェル(B16F10)の密度で、10%子ウシ血清を添加した各増殖培地(200μl)に96ウェルマルチタイタープレートに播種した。24時間後、一枚のプレートの細胞(ゼロポイントのプレート)を、クリスタルバイオレット(以下を参照されたい)により染色し、もう一方のプレートの該培地を新しい培養培地(200μl)に置換し、これに試験物質を、種々の濃度で添加した(0μM、ならびに0.01-30μMの範囲で;溶媒のジメチルスルホキシドの終濃度は0.5%であった)。該細胞を、試験物質の存在下で4日間培養した:細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットによる染色にて決定した:該細胞を、15分室温にて11%グルタルアルデヒド溶液(20μl)/測定ポイントを添加することにより固定した。該固定された細胞を水で洗浄するサイクルを3回行った後に、該プレートを、室温にて乾燥させた。0.1% クリスタルバイオレット溶液(pH3.0)(100μl)/測定ポイントを添加することにより、該細胞を染色した。水により染色細胞を洗浄するサイクルを3回行った後、該プレートを室温にて乾燥させた。染料を、10% 酢酸溶液/測定ポイント(100μl)を添加して溶解させた。消失を、595nmの波長で側光法により決定した。細胞数の変化(パーセント)を、ゼロポイントプレート(=0%)の消失値(extinction values)と非処理(0μm)細胞(=100%)の消失値に対する測定値の正規化により計算した。該IC50値を、自社のソフトウェアを用いて4つのパラメーターの適合度により決定した。
ヒトキナーゼMps-1は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。このリン酸化生成物の検出を、供与体としてユーロピウム標識された抗ホスホ-セリン/スレオニン抗体から、受容体としてストレプトアビジン標識された交差アロフィコシアニン(SA-XLent)への均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)により達成した。化合物を、該キナーゼ活性のその阻害について試験した。
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の好適な分配を確実に行う。有糸分裂を開始する際に、染色体は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を随伴して濃縮を開始する。セリン10上でのヒストンH3の脱リン酸化は、早期の有糸分裂終期での後期および終結を開始する。従って、セリン10でのヒストンH3のリン酸化を、有糸分裂における細胞のマーカーとして利用できる。ノコダゾールは微小管の攪乱物質である。即ち、ノコダゾールは、微小管動態に干渉し、紡錘体形成チェックポイントを駆動する。該細胞は、G2/M遷移時の有糸分裂において停止し、セリン10でのリン酸化ヒストンH3を示す。Mps-1阻害剤による紡錘体形成チェックポイントの阻害は、ノコダゾールの存在下では有糸分裂の遮断を無効にし、該細胞は有糸分裂を途中で完了する。この変化を、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を有する細胞の減少により検出する。この低下をマーカーとして使用して、有糸分裂の成功を誘導するための本発明の化合物の能力を決定する。
Claims (17)
- 一般式(I)の化合物:
(I)
[式中:
R1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す、
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R6-(C1-C6-アルキル)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m−、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;
および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Rxyにより1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、 ハロ-C1-C6-アルコキシ-、 ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R9-(C1-C6-アルコキシ)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R9-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R9-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR9R7、R9-O-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9、-N=S(=O)(R9)R7;
および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、 ハロ-C1-C6-アルコキシ-、 ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、 -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、またはハロ-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルキル-、C1-C4-アルコキシ-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-、 ヒドロキシ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、ハロ-C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、ハロ-C2-C6-アルケニル-、ハロ-C2-C6-アルキニル-、C3-C6-シクロアルキル-、またはハロ-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、後記から選択される基を表す:
C3-C6-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-(CH2)q-(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、-(CH2)q-アリール、または-(CH2)q-ヘテロアリール;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、R8-(C1-C6-アルキル)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、アリール-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7 、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R7は、水素原子、C1-C6-アルキル-、またはC3-C6-シクロアルキル基を表す;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し、
これは、所望により、1回以上、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、 ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-またはC3-C6-シクロアルキル-により置換されていてもよい;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表す;
R9は、後記から選択される基を表す:
C7-C10-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-アルコキシ)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R8-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、アリール-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;または
R9 およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す、
これは所望により、1回以上、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、-C(=O)O-R8またはC3-C6-シクロアルキル-により置換されていてもよい;
n、m、pは、互いに独立して0、1、2、3、4、または5の整数を表す;
qは、0、1、2または3の整数を表す]あるいは
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。 - 請求項1記載の化合物:
[式中、
R1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-アルコキシ)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-、R6-(C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Rxyにより1回以上置換されていてもよい:
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、 ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7]
あるいは、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。 - 請求項1または2に記載の化合物:
[式中、
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-(C1-C6-アルコキシ)-、R9-O-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、 ハロ-C1-C6-アルコキシ-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8]
あるいは、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。 - 請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物:
[式中、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、C1-C4-アルキル-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキルまたはC2-C6-アルキニル基を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、C1-C4-アルキル-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキルまたはC2-C6-アルキニル基を表す;
R6は、後記から選択される基を表す:
-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、
-(CH2)q-(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、-(CH2)q-アリール、または
-(CH2)q-ヘテロアリール;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-]
あるいは、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。 - 請求項1記載の化合物:
[式中、
R1は、アリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:
-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、 -N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Rxyにより1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7;
R2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:R9-、R9-(C1-C6-アルキル)-、R9-(C1-C6-アルコキシ)-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9;および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、C1-C4-アルキル-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキルまたはC2-C6-アルキニル基を表す;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、C1-C4-アルキル-、ヒドロキシ-C1-C4-アルキルまたはC2-C6-アルキニル-基を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、後記から選択される基を表す:
C3-C6-シクロアルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-(CH2)q-(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、-(CH2)q-アリール、または-(CH2)q-ヘテロアリール;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-;
R7は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表す;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し、これは、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-またはC3-C6-シクロアルキル-;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表す;
R9は、後記から選択される基を表す:
C7-C10-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-、ヘテロアリール-;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、 ハロ-C1-C6-アルコキシ-、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、NR8R7 、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S(=O)-またはR8-S(=O)2-;または
R9およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し、
これは、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、 ハロ-C1-C6-アルコキシ-、-C(=O)O-R8またはC3-C6-シクロアルキル;
qは、0、1、2または3の整数を表す]
あるいは、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。 - 請求項1記載の化合物:
[式中、
R1は、フェニル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:-N(H)C(=O)R6または-C(=O)N(H)R6;および
−これは、所望により、後記の置換基Rxyにより1回置換されていてもよい:ハロ-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-;
R2は、フェニルまたはピリジル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されている:R9-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、NR9R7、-C(=O)N(H)R9または-C(=O)NR9R7;および
-これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-;
R3は、水素原子を表す;
R4は、水素原子を表す;
R5は、水素原子を表す;
R6は、C3-C6-シクロアルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)または-(CH2)q-アリールから選択される基を表す;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ハロ-;
R7は、水素原子を表す;
R8は、水素原子またはC1-C6-アルキル基を表す;
R9は、後記から選択される基を表す:C7-C10-シクロアルキル-、3〜10員ヘテロシクロアルキル-;
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、 ハロ-C1-C6-アルコキシ-、 ヒドロキシ-C1-C6-アルキル-、-(CH2)q-(C3-C6-シクロアルキル)、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8;または
R9およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し、
これは、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、 ハロ-C1-C6-アルコキシ- 、-C(=O)O-R8またはC3-C6-シクロアルキル-;
qは、1または2の整数を表す]
あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。 - 後記からなる群から選択される請求項1記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物:
2-シクロプロピル-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
2-シクロプロピル-N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
2-シクロプロピル-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド トリフルオロ酢酸、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
N-[4-(2-{[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド、
tert-ブチル 4-(3-エトキシ-4-{[6-(4-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
N-(4-{2-[(4-{[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-エトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド トリフルオロアセテート、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
4-[(6-{4-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-3-エトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド トリフルオロアセテート、
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
4-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-メチル-6-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
N-[4-(2-{[4-(4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
N-[4-(2-{[4-(4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({2-メトキシ-4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルカルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
N-{4-[2-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({4-[(4-ヒドロキシピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド、
4-{[6-(4-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド、
N-[4-(2-{[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
N-{4-[2-({2-エトキシ-4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
3-エトキシ-4-{[6-(4-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
N-[4-(2-{[2-(2-フルオロエトキシ)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
N-[4-(2-{[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
N-{4-[2-({2-エトキシ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({2-メトキシ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-2-(メチルスルファニル)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メチル-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メチル-6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド、
N-{4-[2-({4-[(3-フルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
4-(2-{[2-エトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド、
4-(2-{[4-(4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({2-メトキシ-4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルカルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド、
4-[2-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({4-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド、
4-[(6-{4-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド、
4-(2-{[2-エトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド、
4-[2-({4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-エトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド、
4-[2-({2-エトキシ-4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
4-(2-{[4-(4-tert-ブチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-フルオロ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
4-(2-{[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({2-メトキシ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-2-(メチルスルファニル)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メチル-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メチル-6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
4-[2-({4-[(3-フルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド、
N-(4-クロロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-メチルベンジル)ベンズアミド、
2-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
2-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド、
2-クロロ-N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-2-メトキシ-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
N-[2-フルオロ-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトアミド、
N-[5-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-イル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド、
N-(4-フルオロベンジル)-5-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-カルボキサミド。
- 請求項1〜7いずれか一項記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、一般式(5)の中間体化合物:
(式中、R1、R3、R4、およびR5は、請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)を、
一般式(5a):
R2-Y
(5a)
(式中、R2は、請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物について規定したとおりであり、Yは脱離基、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す)と反応させて、
一般式(I)の化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)
を提供する、方法。 - 疾患の処置または予防における使用のための、請求項1〜7いずれか一項記載の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物。
- 請求項1〜7いずれか一項記載の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物、ならびに医薬上許容し得る希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 以下のものを含む医薬的組合せ:
−1以上の請求項1〜7いずれか一項記載の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物;および
−1以上の後記から選択される剤:タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、またはタキソール;エポシロン、例えば、イクサベピロン、パツピロン(Patupilone)、またはサゴピロン;ミトキサントロン;プレジニソロン(Predinisolone);デキサメタゾン;エストラムスチン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ドキソルビシン;アドリアマイシン;イダルビシン;ダウノルビシン;ブレオマイシン;エトポシド;シクロホスファミド;イホスファミド;プロカルバジン;メルファラン;5-フルオロウラシル;カペシタビン;フルダラビン;シタラビン;Ara-C;2-クロロ-2’-デオキシアデノシン;チオグアニン;抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、酢酸シプロテロン、またはビカルタミド;ボルテゾミブ;プラチナ誘導体、例えば、シスプラチン、またはカルボプラチン;クロラムブシル;メトトキサレート;およびリツキシマブ。 - 疾患の予防または処置のための、請求項1〜7のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物の使用。
- 疾患の予防または処置のための医薬の製造のための、請求項1〜7いずれか一項記載の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物の使用。
- 疾患が、制御されていない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答に関する疾患であって、特に、制御されていない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞炎症性応答が、Mps-1キナーゼにより媒介されるものであって、より特別には制御されていない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞炎症性応答の疾患が、血液系腫瘍、固形腫瘍ならびに/またはその転移、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍、および/またはその転移など、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに/またはその転移である、請求項12または13に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10166149.4 | 2010-06-16 | ||
EP10166149 | 2010-06-16 | ||
EP11167139 | 2011-05-23 | ||
EP11167139.2 | 2011-05-23 | ||
PCT/EP2011/059806 WO2011157688A1 (en) | 2010-06-16 | 2011-06-14 | Substituted triazolopyridines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013532147A true JP2013532147A (ja) | 2013-08-15 |
JP5833644B2 JP5833644B2 (ja) | 2015-12-16 |
Family
ID=44259707
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013514680A Expired - Fee Related JP5833644B2 (ja) | 2010-06-16 | 2011-06-14 | 置換トリアゾロピリジン |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9555022B2 (ja) |
EP (1) | EP2582699A1 (ja) |
JP (1) | JP5833644B2 (ja) |
KR (1) | KR20130116067A (ja) |
CN (1) | CN103189373B (ja) |
AR (1) | AR081934A1 (ja) |
AU (1) | AU2011267143A1 (ja) |
BR (1) | BR112012031837A2 (ja) |
CA (1) | CA2802629A1 (ja) |
CL (1) | CL2012003540A1 (ja) |
CO (1) | CO6650348A2 (ja) |
CR (1) | CR20120637A (ja) |
CU (1) | CU20120171A7 (ja) |
DO (1) | DOP2012000312A (ja) |
EA (1) | EA201390010A1 (ja) |
EC (1) | ECSP12012338A (ja) |
MA (1) | MA34308B1 (ja) |
MX (1) | MX2012014766A (ja) |
NZ (1) | NZ604443A (ja) |
PE (1) | PE20130611A1 (ja) |
SG (1) | SG186342A1 (ja) |
TN (1) | TN2012000595A1 (ja) |
TW (1) | TW201204722A (ja) |
UY (1) | UY33452A (ja) |
WO (1) | WO2011157688A1 (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102822773A (zh) | 2010-03-24 | 2012-12-12 | 惠普开发有限公司 | 用于显示设备的手势映射 |
AU2012244859B2 (en) * | 2011-04-21 | 2017-06-08 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Triazolopyridines |
WO2012160029A1 (en) | 2011-05-23 | 2012-11-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted triazolopyridines |
UA112096C2 (uk) * | 2011-12-12 | 2016-07-25 | Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх | Заміщені триазолопіридини та їх застосування як інгібіторів ttk |
CN102617339A (zh) * | 2012-03-05 | 2012-08-01 | 山西仟源制药股份有限公司 | 3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物及应用 |
CN104603136B (zh) | 2012-07-10 | 2017-06-27 | 拜耳医药股份有限公司 | 制备取代的三唑并吡啶的方法 |
WO2014020041A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations for the treatment of cancer |
WO2014020043A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations for the treatment of cancer |
PT3008062T (pt) * | 2013-06-11 | 2017-06-07 | Bayer Pharma AG | Derivados de profármaco de triazolopiridinas substituídas |
MA38656A1 (fr) * | 2013-06-11 | 2018-05-31 | Bayer Pharma AG | Combinaisons pour le traitement du cancer comprenant un inhibiteur de la kinase mps-1 et un inhibiteur de la mitose |
AU2016247476B2 (en) | 2015-04-17 | 2021-12-16 | Netherlands Translational Research Center B.V. | Prognostic biomarkers for TTK inhibitor chemotherapy |
KR101775682B1 (ko) | 2015-11-30 | 2017-09-06 | 주식회사 대웅 | 보툴리눔 독소의 제조방법 |
JP6946412B2 (ja) | 2016-07-18 | 2021-10-06 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | タウpet画像化リガンド |
CN109963854B (zh) * | 2017-03-16 | 2022-04-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN108947782B (zh) * | 2018-08-15 | 2021-08-24 | 上海罕道医药科技有限公司 | 一种溴氟多取代苯甲醛衍生物和制备方法 |
CA3137152A1 (en) | 2019-04-18 | 2020-10-22 | The Johns Hopkins University | Substituted 2-amino-pyrazolyl-[1,2,4]triazolo[1,5a] pyridine derivatives and use thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012517971A (ja) * | 2009-02-13 | 2012-08-09 | フォーヴィア・ファーマシューティカルズ | キナーゼ阻害薬としての[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン類 |
JP2013512264A (ja) * | 2009-11-30 | 2013-04-11 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | トリアゾロピリジン |
JP2013512268A (ja) * | 2009-11-30 | 2013-04-11 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | トリアゾロピリジン誘導体 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US5011472A (en) | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
WO2005030121A2 (en) | 2003-06-30 | 2005-04-07 | Hif Bio, Inc. | Compounds, compositions and methods |
BRPI0515209A (pt) | 2004-08-17 | 2008-07-08 | Galderma Reseach & Dev S N C | compostos, composição cosmética, usos de uma composição e composição farmacêutica |
WO2007065010A2 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Hif Bio, Inc. | Anti-angiogenesis compounds |
CA2662074A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Cellzome Limited | Triazole derivatives as kinase inhibitors |
EA201000130A1 (ru) | 2007-07-18 | 2010-08-30 | Новартис Аг | Бициклические гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов киназы |
KR20100057650A (ko) | 2007-08-23 | 2010-05-31 | 아스트라제네카 아베 | 증식성 질환의 치료를 위한 ttk/mps1의 억제제로서 2-아닐리노푸린-8-온 |
CA2691448A1 (en) | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Dominique Swinnen | Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors |
GB0719803D0 (en) | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
KR20100089090A (ko) | 2007-10-25 | 2010-08-11 | 아스트라제네카 아베 | 세포 증식 장애의 치료에 유용한 피리딘 및 피라진 유도체 |
EA201000797A1 (ru) * | 2007-11-27 | 2011-02-28 | Целльзом Лимитид | Аминотриазолы в качестве ингибиторов pi3k |
JP2010111624A (ja) * | 2008-11-06 | 2010-05-20 | Shionogi & Co Ltd | Ttk阻害作用を有するインダゾール誘導体 |
WO2010092015A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Cellzome Limited | Urea triazololo [1, 5-a] pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
CA2760077A1 (en) | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Marcus Koppitz | Substituted imidazoquinoxalines |
WO2011026579A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors |
EP2343294A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-07-13 | Bayer Schering Pharma AG | Substituted triazolopyridines |
US9145399B2 (en) | 2010-01-15 | 2015-09-29 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted bicyclic triazole derivatives as gamma secretase modulators |
US20110190269A1 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Karlheinz Baumann | Gamma secretase modulators |
-
2011
- 2011-06-13 UY UY0001033452A patent/UY33452A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-06-14 US US13/704,859 patent/US9555022B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-14 CN CN201180039503.4A patent/CN103189373B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-14 MA MA35454A patent/MA34308B1/fr unknown
- 2011-06-14 NZ NZ604443A patent/NZ604443A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-06-14 CA CA2802629A patent/CA2802629A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-14 AU AU2011267143A patent/AU2011267143A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-14 JP JP2013514680A patent/JP5833644B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-14 BR BR112012031837A patent/BR112012031837A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-06-14 EA EA201390010A patent/EA201390010A1/ru unknown
- 2011-06-14 EP EP11725437.5A patent/EP2582699A1/en not_active Withdrawn
- 2011-06-14 MX MX2012014766A patent/MX2012014766A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-06-14 WO PCT/EP2011/059806 patent/WO2011157688A1/en active Application Filing
- 2011-06-14 KR KR1020137001039A patent/KR20130116067A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-06-14 PE PE2012002421A patent/PE20130611A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-06-14 SG SG2012091906A patent/SG186342A1/en unknown
- 2011-06-15 AR ARP110102073A patent/AR081934A1/es unknown
- 2011-06-15 TW TW100120915A patent/TW201204722A/zh unknown
-
2012
- 2012-12-13 TN TNP2012000595A patent/TN2012000595A1/en unknown
- 2012-12-14 CU CU2012000171A patent/CU20120171A7/es unknown
- 2012-12-14 CR CR20120637A patent/CR20120637A/es unknown
- 2012-12-14 CO CO12227307A patent/CO6650348A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-12-14 DO DO2012000312A patent/DOP2012000312A/es unknown
- 2012-12-14 CL CL2012003540A patent/CL2012003540A1/es unknown
- 2012-12-14 EC ECSP12012338 patent/ECSP12012338A/es unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012517971A (ja) * | 2009-02-13 | 2012-08-09 | フォーヴィア・ファーマシューティカルズ | キナーゼ阻害薬としての[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン類 |
JP2013512264A (ja) * | 2009-11-30 | 2013-04-11 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | トリアゾロピリジン |
JP2013512268A (ja) * | 2009-11-30 | 2013-04-11 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | トリアゾロピリジン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103189373B (zh) | 2016-04-06 |
WO2011157688A1 (en) | 2011-12-22 |
UY33452A (es) | 2012-01-31 |
TN2012000595A1 (en) | 2014-04-01 |
MA34308B1 (fr) | 2013-06-01 |
US20130156756A1 (en) | 2013-06-20 |
EP2582699A1 (en) | 2013-04-24 |
AU2011267143A1 (en) | 2013-01-31 |
DOP2012000312A (es) | 2013-04-15 |
CL2012003540A1 (es) | 2013-04-01 |
NZ604443A (en) | 2014-07-25 |
CO6650348A2 (es) | 2013-04-15 |
BR112012031837A2 (pt) | 2016-11-08 |
MX2012014766A (es) | 2013-01-29 |
TW201204722A (en) | 2012-02-01 |
EA201390010A1 (ru) | 2013-06-28 |
CU20120171A7 (es) | 2013-05-31 |
ECSP12012338A (es) | 2012-12-28 |
CN103189373A (zh) | 2013-07-03 |
CR20120637A (es) | 2013-03-13 |
PE20130611A1 (es) | 2013-05-25 |
US9555022B2 (en) | 2017-01-31 |
KR20130116067A (ko) | 2013-10-22 |
AR081934A1 (es) | 2012-10-31 |
SG186342A1 (en) | 2013-01-30 |
CA2802629A1 (en) | 2011-12-22 |
JP5833644B2 (ja) | 2015-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5833644B2 (ja) | 置換トリアゾロピリジン | |
JP5805653B2 (ja) | トリアゾロピリジン | |
JP5805654B2 (ja) | トリアゾロピリジン誘導体 | |
JP5805652B2 (ja) | 置換トリアゾロピリジン | |
JP5841078B2 (ja) | イミダゾピラジン | |
JP5989091B2 (ja) | トリアゾロピリジン類 | |
JP5951750B2 (ja) | 置換イミダゾピリジン類およびその中間体 | |
WO2011151259A1 (en) | Substituted imidazopyrazines | |
WO2012160029A1 (en) | Substituted triazolopyridines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140514 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150210 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150212 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20150226 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150313 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150511 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151005 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151029 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5833644 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |