FI71320C - Foerfarande foer framstaellning av nya antiarytmiska etrar ochestrar av 3,7-diazabicyklo/3.3.1/nonan-9-oler - Google Patents

Description

71 320

Menetelmä uusien antiarytmisten 3,7-diatsabisyklo/3.3.1/-nonaani-9-olien estereiden ja eettereiden valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 5 antiarytmisten 3,7-diatsabisyklo/3.3 . l_7nonaani-9-olien estereiden ja eettereiden valmistamiseksi, j_ / l/H \ 2 R -N C N-R (I) “ \__l: »3 / 12 3 4

jossa R ja R ovat kumpikin C, ,-alkyyli, R on kaavan -OR

1-0 4 mukainen eetteröity hydroksiryhmä, jossa R on bentsyyliryh-mä, bentshydryyliryhmä tai fenyyliryhmä, jossa on mahdolli-15 sesti fenyyli-, tai trihalogeenimetyylisubstituentti tai 3 yksi tai useampia halogeenisubstituentteja, tai R on kaavan -OCO-R^ mukainen esteröity hydroksiryhmä, joka on fenyyli-(C^_^alkyyli)karbonyylioksiryhmä, kinnamoyylioksiryhmä, jossa on mahdollisesti halogeenisubstituentti tai yksi tai useam-20 pi C^_^alkoksisubstituentti, bentsoyylioksiryhmä, jossa on mahdollisesti C1_4alkyyli-, fenyyli- tai trihalogeenimetyy-lisubstituentti tai yksi tai useampi. C^_4alkoksisubstituent-ti, yksi tai useampi halogeenisubstituentti ja/tai nitro-substituentti, bentsoyylioksiryhmä, ksanteeni-9-karbonyyli-25 oksiryhmä, mahdollisesti substituoitu naftoyylioksiryhmä tai tenoyylioksi-, nikotinoyylioksi- tai furoyylioksiryhmä, joiden renkaassa on mahdollisesti halogeenisubstituentti, ja niiden stereoisomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

30 Uudet, yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat biologisesti aktiivisia ja niillä on varsinkin vahva sydämen rytmihäiriöiden vastainen vaikutus. Uudet yhdisteet ovat 3,7-diatsabisyklo/3.3.l7nonaanin (bispidiini) johdannaisia, joiden 9-asemassa on substituentti.

35 Sellaisten bispidiinirakenteen omaavien yhdistei den synteesin, joissa ei ole substituenttia tai joiden 2 71 320 9-asemassa on ketoryhmä, ovat kuvanneet L.J. Anet et ai., Austral. J. Sei. Res. 3A, 330 (1950), ja S. Chia-väreili et ai., Gazz. Chim. Ital. 87, 109 (1957), of Chem. Abstr. 52, 15519d, ilmoittamatta valmistettujen 5 yhdisteiden biologista vaikutusta.

3-metyyli-7-alkyyli-3,7-diatsabisyklo/3.3. 1/-nonaanien ja vastaavien 9-onijohdannaisten konformaa-tion ovat analysoineet NMR-spektrien ja dipolimoment-tien perusteella J.E. Douglas et ai., J. Org. Chem. 33, 10 355 (1968), ja massaspektrien perusteella P.C. Ruenitz et ai., J. Heterocyclic Chem. 14, 423 (1977). 9-asemassa olevien hiiliatomien suhteellista konfiguraatiota ovat tutkineet P. Scheiber et ai., Acta Chim. Sei. Hung. 102 (3), 297 (1979) , sellaisissa 9-keto- ja 9-hydroksi-15 yhdisteissä, joiden 3- ja 7-asemat ovat epäsymmetrises ti substituoituja. Näissä julkaisuissa on kuitenkin esitetty pelkästään rakennetutkimuksen tuloksia.

9-asemassa substituoimattomien bispidiiniyhdis-teiden on DE-hakemusjulkaisussa 2 749 584 ilmoitettu 20 olevan keskushermostoa stimuloivia ja antiparkinsonismi-aineita ja DE-hakemusjulkaisussa 2 726 571 rytmihäiriöiden vastaisen aineita, ja DE-hakemusjulkaisussa 2 744 248 9-asemassa substituoimattomien bispidiiniyh-disteiden on ilmoitettu olevan kalsiumantagonisteja.

25 BE-patenttijulkaisussa 83 0 153 (vrt. DE-hakemus- julkaisu 2 428 792) on myös käsitelty 9-keto- ja 9-subs-tituoimattomia bispidiiniyhdisteitä. Näistä 9-substitu-oimattomilla osoittautui olevan rytmihäiriöiden vastaista vaikutusta, ja niiden terapeuttisen laajuuden ilmoi-30 tetaan olevan kaksinkertainen lidokaiiniin verrattuna.

Myös FI-patenteissa 57 759 ja 63 403 sekä FI-patenttihakemuksessa 820529 on kuvattu terapeuttisesti käyttökelpoisia, 9-asemassa substituoimattomia di-atsabisyklo/3.3 .lTnonaaneja.

35 9-substituoitu ja 3,7-diatsabisyklo/3.3.1.7nonaani- 71 320 3 johdannaisia tai yhdisteitä, jotka sisältävät tällaisia ryhmiä, on kuvattu seuraavissa julkaisuissa:

Smissman et ai., J. Med. Chem. 19 (1), 186 (1976), of Chem. Abstr. 84, 4'3995e, esittävät 9-oli yhdisteen 5 metyylieetterin ja etyyliesterin olevan analgeettista vaikutusta omaavia yhdisteitä.

DE-hakemusjulkaisussa 2 658 558 on esitetty johdannaisia, joiden 9-asemassa on sykloalkyleeni- tai metyyli- ja fenyyliryhmä, keskushermostoa stimuloivina 10 ja analgeettisina aineina.

BE-patenttijulkaisussa 867 086 (vrt. DE-hakemus-julkaisu 2 821 058) kuvataan 6-aminopenisillaanihappo-johdannaisia, joilla on antiviraalista ja antibaktee-rista vaikutusta ja jotka voivat sisältää 6-asemassa 15 substituenttina mm. N-formyylibispidiiniryhmän. Valmis tetuissa yhdisteissä ei bispidiiniryhmän 9-asemassa ollut substituenttia.

Nyt on keksitty, että yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavista yleisen kaa-20 van (II) mukaisista yhdisteistä i / i/ä \ , R -n cNoh W (II) 25 X-L- , 1 2 jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, eetteröimällä tai esteröimällä sinänsä tunnetulla tavalla, ja että saadut yhdisteet ovat erityisen voimakkaas-30 ti vaikuttavia rytmihäiriöiden vastaisia aineita. Tämä havainto on erittäin yllättävä, koska tällaista vaikutusta ei tunnetuilla 9-substituoiduilla bispidiiniyhdis-teillä ole aikaisemmin todettu olevan.

Uusien yhdisteiden biologisia vaikutuksia tut-35 kittiin seuraavasti: 4 71320

Rytmihäiriöiden vastaista vaikutusta tutkittiin käsittelemällä rottia suonensisäisesti annoksella 1 mg/kg akonitiinia, joka aiheuttaa sydämen rytmihäiriöitä /_Med. Exp. (Basel) 10, 93 (1964/7/ ja antamalla sen 5 jälkeen koeyhdistettä suonensisäisesti sekä määrittämäl lä annos, joka 50 %:ssa tapauksista palauttaa normaali-rytmin (EDjq mg/kg).

Yhdisteiden akuutti myrkyllisyys tutkitiin antamalla yhdisteitä hiirille suonensisäisesti ja määrit-10 tämällä annos, joka aiheuttaa 50 %:ssa tapauksia kuo leman (LDj-q mg/kg) . Lidokaiinia käytettiin vertailuyh-disteenä molemmissa kokeissa.

Farmakologisten kokeiden tulokset on esitetty taulukossa 1. Taulukossa on ilmoitettu myös kunkin yh-15 disteen terapeuttinen indeksi (ED^q/LD^q) sekä indek sien suhteet (uuden yhdisteen terapeuttinen indeksi/ lidokaiinin terapeuttinen indeksi).

Taulukko 1

Yhdiste ΕΟςθ LDRf» l^rapeut- Indeksien _ n tinen suhde _indeksi_ 3.7- dimetyyli-9-bentsoyylioksi- 0,08 9,0 0,009 39 3.7- diatsabisyklo/3.3 .l/nonaani 3-metyyli-7-etyyli-9*k (4'-kloo- 0,6 26,0 0,023 15 ribentsqyylioksi)-3,7-diatsabi-^ syklo/3. 3 .l7nonaani-dihydroklo- ridi o ?_jj . -1 . n />ii i n . 0,4 11,0 0,036 10 3.7- dietyyli-9- (4 -kloonbentso- yylioksi)-3,7-diatsabisyklo-/3. 3. ljnonaanidihydrokloridi-hydraatti 3.7- di-n-butyyli-9-(4'-kloori- 0,25 5,0 0,050 7 30 bentsoyylioksi)-3,7-diatsabi- syklo/3·3·l7nonaani-fumaraatti 3.7- dimetyyli-9-fenoksi-3,7-di- 1,15 39,0 0,029 12 atsabisyklo/3.3·1/nonaani- fumaraatti 3.7- dimetyyli-9-(4'-kloori- 0,9 52,0 0,017 21 25 fenoksi)-3,7-diatsabisyklo- /3.3.l/nonaani-fumaraatti 3.7- dimetyyli-9-hekshydryyli- 1,2 21,0 0,057 6 oksi-3,7-diatsabisyklo- /3.3-l/nonaani-fumaraatti 71320 5

Yhdiste ED(.n LDRn Terapeut- Indeksien bU bU tinen suhde _indeksi_ 3-metyyli-7-etyyli-9«4 (4'kloo- 1,25 41,0 0,030 12 rifenoksi)-3,7-diatsebisyklo-5 /3·3·l7nonaani-dihydrokloridi 3-metyyli-7-etyyli-9 Jb(2'- 1,15 28,0 0,041 8 kloorifenoksi)-3,7-diatsa-bisyklo,/3·3-l/nonaani-dihydro-kloridi 3-metyyli-7-etyyli-9Jt (2 *,4 * — 1,1 20,0 0,055 6 q diklooribentsoyylioksi) -3,7- diatsabisyklo/3·3.l7nonaani-dihydrokloridi 3-metyyli-7-etyyli-94: (4'-fenyy- 1,2 19,5 0,061 6 libentsoyylioksi)-3,7-diatsa-bisyklo/3·3.l7nonaani 3.7- dimetyyli-9-(ksanteeni-9'- 0,27 14,0 0,019 16 15 karbonyylioksi)-3,7-diatsa- bisyklo/3 .3 -1/nonaani 3.7- dimetyyli-9-(2'naftoyyli- 0,11 17,0 0,006 58 oksi)-3,7-diatsabisyklo- /3 .3 -l/nonaani-bis(metaani-sulfonaatti) 3.7- dimetyyli-9-(3'-netoksi- 1,0 13,5 0,074 5 20 4'-etoksibentsoyylioksi)- 3.7- diatsabisyklo/3.3. lananaan! lidokaiini 10,0 28,5 0,351 1

Edellä olevan taulukon luvut osoittavat uusien 25 yhdisteiden terapeuttisten vaikutusten olevan 5-58 kertaa edullisempia kuin lidokaiinilla.

Yhtä hyviä tuloksia saatiin tutkittaessa marsuilla oubaiinilla (suonensisäisesti 1 mg/kg) aiheutetun rytmihäiriön vastaista tehoa.

30 Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä ei ole ^-reseptorisalpaajavaikutusta, sen sijaan niiden pai-kallispuudutusvaikutus on lähes yhtä hyvä kuin lidokaiinilla. Vaikutusmekanismin kannalta on erityisen edullista, että uusilla yhdisteillä on myös kalsiumantago-35 nistista vaikutusta. 3-metyyli-7-etyyli-9^fc-(4'-kloori- 6 71 320 bentsoyylioksi) -3, 7-diatsabisyklo/,3.3 . l/nonaani-dihydro-kloridin kalsiumantagonistinen vaikutus (pA2) on lähes sama kuin verapamiililla, jota käytetään hyvällä tuloksella terapiassa (pA2 on 4,33-4,6 edellisellä yhdisteel-5 lä ja 4,58-4,7 jälkimmäisellä yhdisteellä).

Uusien yhdisteiden vaikutusta myös sydämen sähköfysiologisiin parametreihin tutkittiin. Todettiin, että uudet yhdisteet vaikuttivat ärsyyntymistä vähentävästi korottaen ärsytyskynnystä pidentäen, pidentäen 10 impulssin johtumiseen tarvittavaa aikaa ja ärsytyksiä vastaanottamatonta vaihetta siten vaikuttaen sydämen ärsytyksen kehittymiseen ja impulssiinjohtumissysteemiin erityisen edullisella tavalla, joka vaikuttaa rytmihäiriöitä vastustavasti.

15 Uusien yhdisteiden odotettavissa oleva tera peuttinen annos kliinisessä käytössä on noin 0,1-1 mg/kg suonensisäisesti ja noin 10 mg/kg oraalisesti.

Tämä aktiivisen aineen määrä voidaan antaa joko yhtenä annoksena tai useampana annoksena vuorokaudessa riip-20 puen kulloinkin käsitellystä tautitilasta.

3-metyyli-7-etyyli-9«ir (4 ' -klooribentsoyylioksi) - 3,7-diatsabisyklo/^3. 3. l7nonaani-dihydrokloridi, jonka ED^q p.o./EDj-Q i.v. = 16,7, näyttää olevan erityisen edullinen oraaliseen lääkeantoon.

25 Uusia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti esteröimällä tai eetteröimällä yleisen kaavan (II) mukaisen yhdis-1 2 teen (jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä) 9-asemassa oleva hydroksiryhmä. Tämä suoritetaan siten, 30 että a) valmistettaessa yleisen kaavan (I) mukainen 3 4 yhdiste, jossa R on kaavan -0R mukainen eetteröity hydroksiryhmä, yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste tai vastaava 9-alkalimetallialkoholaatti saatetaan reagoi-35 maan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa R4-X (III) 4 7 71 320 joissa kaavoissa R merkitsee samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, tai b) valmistettaessa yleisen kaavan (I) mukainen 3 5 yhdiste, jossa R on kaavan -0-C0-R mukainen este-5 röity hydroksiryhmä, yleisen kaavan (II) mukainen yhdis te saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisen karboksyylihapon kanssa R5-C00H (IV) 5 joissa kaavoissa -0-C0-R on sama kuin edellä, tai 10 sen reaktiivisen johdannaisen kanssa mahdollisesti happoa sitovan aineen, alkalimetallin tai muun esteröin-tiä katalysoivan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa saadun isomeeriseokeen-.isomeerit erotetaan toisistaan, ja/tai vapaana emäksenä saatu yleisen kaavan (I) mukai-15 nen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, tai yleisen kaavan (I) mukainen emäs vapautetaan suolastaan.

Sellaiset yleisen kaavan (II) mukaiset lähtöai-1 . 2 neet, joissa R ja R ovat samoja ryhmiä ja ovat etyyli-20 tai n-butyyliryhmiä, ovat uusia. Näitä uusia yhdisteitä voidaan valmistaa katalyyttisesti hydraamalla vastaavista 9-onijohdannaisista.

Kaavan (II) mukaisista lähtöaineista ei 3-me-tyyli-7-etyyli-3,7-diatSabisyklo^3. 3.l7nonan-9-olin 25 valmistusta eikä 9o£-oli- ja 9/3-oli-isomeerien erottamista ole aikaisemmin kuvattu.

Keksinnön mukaisen menetelmävaihtoehdon a) mukaan yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen 9-asema eetteröidään yleisen kaavan (III) mukaisella yhdisteel-30 lä, jolloin saadaan vastaava yleisen kaavan (I) mukai nen eetteri. Lähtöaineen 9-hydroksiryhmä muutetaan edullisesti ennen eetterin muodostusta alkalimetalli-alkoholaatiksi, jolloin vältetään 3- ja 7-asemissa olevien typpiatomien kvaternoituminen.

35 Alkoholaatin muodostamiseen voidaan käyttää al- kalimetalleja tai niiden hydridejä tai amideja, kuten 71320 8 kaliumia tai natriumia tai vastaavia hydridejä tai amideja. Edullinen reaktantti on natriumhydridi. Tämä reaktio voidaan suorittaa aproottisessa,polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa. Reaktio ta-5 pahtuu helposti ja reaktion loppuunviemiseksi seosta voidaan lievästi lämmittää.

Saatu alkoholaatti saatetaan sitten edullisesti eristämättä suoraan reagoimaan reaktioseoksessa, jossa se valmistettiin, yleisen kaavan (III) mukaisen 10 halogenidin kanssa. Tätä reagenssia käytetään yleensä jonkin verran ylimäärin. Eetteröintiaineena käytetään edullisesti fluoridijohdannaista, koska reaktion suorittaminen muiden yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden kanssa on vaikeampaa.

15 Alkoholaatti reagoi helposti yleisen kaavan (III) mukaisen fluoriyhdisteen kanssa. Reaktioon kuluu aikaa 60-110°C:ssa yleensä 1-6 tuntia.

Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan hajottamalla alkoholaatti alkoholilla, käsittelemällä seosta 20 vesipitoisella hapolla, jolloin emäksiset aineet siir tyvät vesifaasiin, josta ei-emäksiset aineet, kuten ylimäärin käytetty yleisen kaavan (III) mukainen eette-röintiaine, voidaan poistaa uuttamalla veden kanssa sekoittumattomalla liuottimena. Vesifaasia käsitellään 25 tämän jälkeen emäksellä yleisen kaavan (I) mukaisen diatsabisykloyhdisteen vapauttamiseksi suolastaan, ja vapaa emäs uutetaan sopivaan liuottimeen. Uute haihdutetaan ja saatu nestemäinen tuote puhdistetaan vakuu-mitislauksella ja kiinteä tuote kiteyttämällä. Emäs saa-30 daan yleensä erittäin puhtaana, joten se voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi ilman erityisiä puhdistustoimenpiteitä. Emäkset voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi, edullisesti dihydroklorideiksi, dihydrobromideiksi tai fumaraateiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

35 Keksinnön mukaisen menetelmävaihtoehdon b) mu- 9 71320 kaisesti yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen 9-ase-ma asyloidaan, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukainen esteri.

Kun asylointiaineena käytetään yleisen kaavan 5 (IV) mukaista vapaata karboksyylihappoa, niin reaktio suoritetaan edullisesti dehydratointiaineen ja/tai karboksiryhmää aktivoivan aineen läsnäollessa.

On kuitenkin edullisempaa käyttää asylointiaineena yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen funktio-10 naalista johdannaista, kuten anhydridiä halogenidia tai C^_^alifaattista esteriä.

Kun asylointiaineena käytetään yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen halogenidia, edullisesti kloridia, niin reaktio suoritetaan edullisesti happoa si-15 tovan aineen läsnäollessa. Jos reaktiossa käytetään liuottimena emäksistä ainetta, kuten pyridiiniemästä, niin ylimäärin käytetty liuotin voi myös toimia happoa sitovana aineena. Toisaalta reaktioväliaineena voi olla sellainen inertti orgaaninen liuotin, joka liuottaa 20 sopivasti sekä lähtöaineen että tuotteen, jolloin reak- tioseoksessa on lisänä happoa sitovaa ainetta, kuten trietyyliamiinia. Jollei reaktioon lisätä happoa sitovaa ainetta, niin reaktioväliaineena käytetään edullisimmin aproottista orgaanista liuotinta, johon sekä 25 lähtöaineet että tuote liukenevat hyvin. Tällaisia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, varsinkin kloroformi. Reaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa tai jonkin verran jäähdyttäen 3-10°C:ssa.

Kun asylointiaineena käytetään yleisen kaavan (IV) 30 mukaisen yhdisteen C^_^alifaattista esteriä, asyloin-tiainetta käytetään edullisesti ylimäärin, ja reaktio suoritetaan edullisesti alkalimetallin tai muun trans-esteröintikatalysaattorin läsnäollessa.

Katalysaattorina voidaan käyttää alkalimetalleja, 35 niiden alkoholaatteja, hydridejä tai amideja. Erityisen 71 320 10 sopivaksi katalysaattoriksi on osoittautunut metallinen natrium. Yleensä reaktioon käytetään yhtä diatsa-bisykloyhdisteen moolia kohti 0,01-0,1 mooli katalysaattoria. Reaktio suoritetaan vakuumissa noin 80-100°C: 5 ssa, ja reaktioon kuluu aikaa näissä olosuhteissa 1-24 tuntia.

Reaktioseosta käsitellään sitten edullisesti seuraavalla tavalla: Ylimääräinen liuotin haihdutetaan vakuumissa ja, jos reaktio on suoritettu katalysaat-10 torin läsnäollessa, haihdutusjäännöstä käsitellään ka talysaattorin hajottamiseksi. Jäännös liuotetaan vesipitoiseen happoon, ei-emäksiset aineet poistetaan seoksesta uuttamalla, hapan vesifaasi tehdään emäksiseksi, vapaa yleisen kaavan (I) mukainen emäs erote-15 taan vesiseoksesta uuttamalla, ja uutetta käsitellään sinänsä tunnetulla tavalla. Kaavan (I) mukainen vapaa emäs saadaan yleensä erittäin puhtaana, joten erityistä puhdistamistoimenpidettä ei tarvita ennen suolanmuo-dostusta. Emäkset ovat yleensä kiteisiä kiinteitä ai-20 neita, jotka voidaan haluttaessa puhdistaa kiteyt tämällä uudelleen. Vapaa emäs voidaan haluttaessa muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuolaksi, edullisesti dihydrokloridiksi, dihydrobromidiksi, dimetaanisulfonaatiksi tms.

25 Uudet keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muut taa farmaseuttisiksi koostumuksiksi alalla hyvin tunnetuin menetelmin käyttäen tavanomaisia farmaseuttisia kantaja-, laimennus- ja/tai muita lisäaineita.

Keksintöä valaistaan yksityiskohtaisesti seuraa-30 vien esimerkkien avulla, jotka eivät rajoita sen suoja- piiriä .

u 71320

Esimerkki 1 1,08 g natriumhydridiä lisätään typpikehässä 3,7-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo/3.3. l7nonan-9-olin (5,0 g) liuokseen kuivassa dimetyyliformamidissa. Kun vedyn ke-5 hitys lakkaa, seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia 60°C: ssa, sitten seokseen lisätään yhtenä annoksena 4,8 g fluoribentseeniä. Seosta kuumennetaan 60-100°C:ssa joitakin tunteja. Reaktion päätyttyä seos laimennetaan 10 ml:11a metanolia ylimääräisen natriumhydridin hajot-10 tamiseksi, sitten seos tehdään happameksi 7 ml :11a kloo ri vetyhappoa ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä, liuos uutetaan eetterillä (2 x 50 ml) ei-emäksisten aineiden poistamiseksi. Vesifaasiin lisätään kaliumkarbonaattia, kunnes siitä 15 erottuu öljymäinen aine, joka uutetaan dietyylieette- riin (3 x 50 ml). Eetteriuutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännöksenä saatu vapaa emäs muutetaan fuma-raatiksi, jota saadaan emäksestä laskettuna 71,9 %:n 20 saannolla.

3,7-dimetyyli-9-fenoksi-3,7-diatsabisykloZ3.3.l7-nonaani-fumaraatti sulaa 196-197°C:ssa (kiteytys etanoli/di-isopropyylieetteriseoksesta). Emäs on väritön öljymäinen aine, kp. 121-122°C/10 Pa, n^=l,5472.

25 Lähtöaineena käytetty aminoalkoholi valmiste taan katalyyttisesti hydraamalla 3,7-dimetyyli-3,7-di-atsabisyklo/3.3.l7nonan-9-onista, joka on tunnettu yhdiste. 9-oli yhdisteen sp. on 130-131°C (kiteytys heksaanista).

30 Esimerkki 2 1 mooliekvivalentti 3,7-dimetyyli-3,7-diatsa-bisyklo/5.3.l/nonan-9-olia saatetaan reagoimaan 1,5 mooliekvivalentin kanssa vastaavaa aryylifluoridia esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan seu-35 raavat yhdisteet: 71 320 12 a) 3,7-dimetyyli-9-(4'-kloorifenoksi)-3,7-diatsa-bisyklo/3 ·3.l7nonaanifumaraatti; saanto 51 %, sp. 211°C (kiteytys metanoli/di-isopropyylieetteristä).

b) 3,7-dimetyyli-9-(3'-trifluorimetyylifenoksi)- 5 3,7-diatsabisyklo/3.3 -l7nonaani-dihydrokloridi; saanto 75,5 %, sp. 196°C (kiteytys n-butanolista).

Esimerkki 3 10 g 3,7-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo/_3 ·3-1?-nonan-9-olia saatetaan reagoimaan bentshydryylibromi-10 din (24,7 g) kanssa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.

Tuote muutetaan fumaraatiksi, suola liuotetaan metano-liin ja saostetaan metyylietyyliketonilla. 3,7-dimetyy-li-9-bentshydryylioksi-3,7-diatsabisyklo/J3.3 . l7nonaani-fumaraattia saadaan 50 %:n saannolla, sp. 200-201°C.

15 Esimerkki 4 18,3 g 3,7-dimetyyli-3,7-diatsabisykloZ3·3.17“ nonan-9-olia saatetaan reagoimaan bentsyylikloridin (13,5 g) kanssa 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 9 g (32,3 %) 20 3,7-dimetyyli-9-bentsyylioksi-3,7-diatsabisykloZ3.3,l/- nonaania, kp. 137-148°C/10 Pa. Vapaa emäs kiteytyy nopeasti seisotettaessa, sp. 70-75°C.

Emäs muutetaan fumaraatiksi sinänsä tunnetulla tavalla. Fumaraattisuolan sp. 145-146°C (kiteytys eta-25 nolista).

Esimerkki 5 10 g 3-metyyli-7-etyyli-3,7-diatsabisykloZ3. 3. 17“ nonan-9 olia saatetaan reagoimaan liuotettuna kuivaan dimetyyliformamidiin (50 ml) fluoribentseenin kanssa 30 esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Tuote puhdistetaan va- kuumitislauksella. 3-metyyli-7-etyyli-9o^-fenoksi-3,7-diatsabisykloZ3r3·l7nonaania saadaan 69,3 %:n saannolla, kp. 132-134°C/18 Pa, n^° = 1,5412.

Edellä saadun emäksen dihydrokloridin sp. on 230-35 231°C (kiteytys isopropanoli/metyylietyyliketoniseok- sesta).

71 320 13 Lähtöaineena käytetty 3-metyyli-7-etyyli-3,7-diatsabisyklo£3.3.l/nonan-9-oli valmistetaan seuraavasti : 3-metyyli-7-etyyli-3,7-diatsabisyklo/3.3.l/nonan-5 9-oni valmistetaan l-metyyli-4-piperidonista, paraform- aldehydistä ja etyyliamiinista menetelmällä, jonka ovat kuvanneet J. E. Douglass et ai., J. Org. Chem. 33, 355 (1968). Yhdistettä saadaan 92,3 %:n saannolla, kp. 96-97°C/3 Pa, n^° = 1,4971.

10 18,2 g 3-metyyli-7-etyyli-3,7-diatsabisyklo- /3.3.l7nonan-9-onia liuotetaan 150 ml:aan etanolia, ja liuosta hydrataan platina (IV)oksidikatalysaattorin (1 g) läsnäollessa noin 4 tuntia vedyn paineen ollessa aluksi 4 MPä. Reaktioseos sisältää molempia mahdol-15 lisiä isomeerejä suhteessa 50:50. Iosmeeria, jonka 9- asemassa oleva hydroksiryhmä on N-etyyliryhmän puolella, nimitetään o4-isomeeriksi, ja isomeeriä, jonka 9-ase-massa oleva hydroksiryhmä on N-metyyliryhmän puolella, nimitetään ^-isomeeriksi.

20 Isomeeriseosta käsitellään isopropanolissa HCl- etanoliliuoksella. Dihydrokloridina saostunut e^-iso-meeri erotetaan ja kiteytetään 2 kertaa isopropanolista. Suolaa saadaan 7,7 g (60 %), sp. 250°C (haj.).

Suolasta vapautettu emäs on väritön kiteinen 25 aine, sp. 88-89°C. NMR-analyysi vahvisti saadun isomeerin rakenteen samaksi, jonka P. Schneider ja K. Nador, Acta Chim. Acad. Sei. Ung. 102, 297 (1979), ilmoittavat. Yhdisteen todettiin olevan homogeeninen kromatografoimalla silikageeli 60 adsorbentilla käyttäen 30 liuottimena suhteissa 9:1 - 7:3 etanolin ja 25-%:isen vesipitoisen ammoniakin seoksia.

pC-isomeerin kiteytyksestä saadut emäliuokset yhdistettiin ja haihdutettiin, saatu suola (18 g) liuotettiin 50 ml:aan vettä. Liuos kyllästettiin kaliumkar-35 bonaatilla, vapautunut emäs uutettiin kloroformilla 14 71 320 (5 x 60 ml). Kloroformiliuokset yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin petrolieetteristä (kp. 120°C), jolloin saatiin stereokemiallisesti puh-5 dasta 3-metyyli-7-etyyli-3,7-diatsabisyklo/3.3.l7no- nan-9/^-olia värittömänä, kiteisenä aineena, sp. 98-99°C. Saanto 30 % 2,7 g neljän kiteytyksen jälkeen.

^-isomeerin homogeenisuus todettiin ohutkerros- kromatografiällä ja 9/5 -hydroksiryhmän steerinen asema ]_ ' 10 todettiin H NMR-spektrillä samoin kuin edellä oC-iso- meerin yhteydessä.

Esimerkki 6 3-metyyli-7-etyyli-3,7-diatsabisyklo/3.3.17-nonan-9«£-oli, joka oli valmistettu esimerkissä 5 kuva-15 tulla tavalla, muutetaan seuraaviksi 9o£-aryylioksijoh dannaisiksi esimerkin 1 mukaisella menetelmällä: a) 3-metyyli-7-etyyli-9»^- (3 ' -trif luorimetyyli-fenoksi)-3,7-diatsabisyklo/3.3.1/nonaani-dihydroklo-ridi, sp. 160-161°C (etanolista, asetonista ja eet- 20 teristä), saanto 62,5 %.

b) 3-metyyli-7-etyyli-9o(r (4' -kloorifenoksi) -3,7-diatsabisyklo/3.3.l/nonäani-dihydrokloridi, sp. 139-141°C (isopropanolista ja eetteristä), saanto 51,5 %.

c) 3-metyyli-7-etyyli-9eir Π ' -kloorifenoksi) -3,7- 25 diatsabisyklo/_3. 3. l7nonaani-dihydrokloridi, sp. 209 - 210°C (etanolista, asetonista ja eetteristä), saanto 76,9 %) .

d) 3-metyyli-7-etyyli-9©£(2’-kloorifenoksi)-3,7-diatsabisyklo/3·3. Ijnonaani-dihydrokloridi, sp. 241-242°C

30 (etanolista, asetonista ja eetteristä), saanto 40 %.

e) 3-metyyli-7-etyyli-9«£ (4'-fenyylifenoksi)-3,7-diatsabisykloZ.3.3 .l/nonaani, sp. 91-92°C (kiteytys n-heksaanista), saanto 35 %.

15 71 320

Esimerkki 7 3-metyyli-7-etyyli-3,7-diatsabisyklo/j·3· l/no-nan-9/^-oli, joka valmistettiin esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, saatetaan reagoimaan 3-trifluorimetyyli-5 fluoribentseenin kanssa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 3-metyyli-7-etyyli-9/>-(3'-trifluorime-tyylifenoksi)-3,7-diatsabisyklo/3.3._l7nonaania 34,5 %:n saannolla, kp. 121-122°C/9 Pa, n^° = 1,3605. Dihydro-kloridisuola on väritön, kiteinen aine, sp. 163-164°C 10 (kiteytys isopropanolista).

Esimerkki 8 10 g 3,7-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo/3.3.l/nonan- 9-olia liuotetaan 50 ml:aan kuivaa pyridiiniä, ja liuokseen lisätään 30 minuutin kuluessa sekoittaen 5-10°C:ssa 15 11,24 g bentsoyylikloridia 50 ml:ssa kuivaa pyridiiniä.

Reaktioseosta sekoitetaan sitten huoneen lämpötilassa 3 tuntia, ja suurin osa pyridiinistä tislataan pois vakuumissa. Jäännökseen lisätään vettä (50 ml), ja seos tehdään happameksi 20 ml :11a väkevää kloorivetyhappoa 20 ja uutetaan eetterillä (3 x 50 ml) ei-emäksisten ai neiden poistamiseksi. Vesifaasi tehdään alkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja uutetaan kloroformilla (3 x 50 ml). Kloroformiliuokset yhdistetään, kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jään-25 nös kiteytetään n-heksaanista. Saadaan 42,7 %:n saannol la 3,7-dimetyyli-9-bentsoyylioksi-3,7-diatsabisyklo-/3 .3 .l7nonaania, sp. 100-102°C.

Emäs muutetaan dihydroklordiksi sinänsä tunnetulla tavalla. Kiteisen suolan sp. on 260°C (kiteytys 30 isopropanolista).

Esimerkki 9 3,7-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo7.3· 3. l/nonan-9-oli saatetaan reagoimaan sopivan asyylihalogenidin kanssa esimerkissä 8 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 35 seuraavat yhdisteet: 16 71320 a) Kun reagenssina käytetään 4-nitrobentsoyyli-kloridia, saadaan 3,7-dimetyyli-9-(4'-nitrobentsoyyli-oksi)-3,7-diatsabisyklo/3.3.Vnonaania 80,6 %:n saannolla. Tuotteen sp. on 150°C (kiteytys glykolidimetyyli- 5 eetteristä).

Edellä saadun yhdisteen dihydrokloridi saadaan hemihydraattina metanolista uudelleenkiteytettäessä, sp. 272°C.

b) Kun reagenssina käytetään 4-kloorikinnamoyyli- 10 kloridia, saadaan 3,7-dimetyyli-9-(4'-kloorikinnamoyy- lioksi)-3,7-diatsabisyklo/.3. 3-l/nonaania 75,3 %:n saannolla, sp. 111-112°C (kiteytys di-isopropyylieet-teristä).

c) Kun reagenssina käytetään 4-metoksikinnamo- 15 yylikloridia, saadaan 3,7-dimetyyli-9-(4'-metoksikinna- moyylioksi)-3,7-diatsabisykloT3·3·l7nonaania 87,2 %:n saannolla. Saatu paksu keltainen öljy muutetaan suoraan dihydrokloridiksi, sp. 2 30°C (hajoaa) (kiteytys etanolista) .

20 d) Kun reagenssina käytetään 3,4,5-trimetoksi- kinnamoyylikloridia, saadaan 3,7-dimetyyli-9-(3',4’,5'-trimetoksikinnamoyylioksi)-3,7-diatsabisyklo/3.3.1f-nonaania 61,5 %:n saannolla, sp. 130°C (kiteytys di-isopropyylieetteristä). Dihydrokloridin sp. 248°C 25 (hajoaa) (kiteytys vesipitoisesta etanolista).

Esimerkki 10 6 g 3-metyyli-7-etyyli-3,7-diatsabisyklo7_3. 3. 1/-nonan-9b£rolia saatetaan reagoimaan bentsoyyliklori-din (9,16 g) kanssa esimerkissä 8 kuvatulla tavalla, 30 jolloin saadaan 3-metyyli-7-etyyli-9o£-bentsoyylioksi- 3,7-diatsabisyklo/3.3.l7nonaania 60,7 %:n saannolla, öljymäisen tuotteen kp. on 175-178°C/1,2 kPa, n^= 1,5275. Dihydrokloridimonohydraattisuolan sp. on 236-237 C (kiteytys isopropanolista).

35 71 320 17

Esimerkki 11

Seuraavat 3-metyyli-7-etyyli-9o(-aroyylioksi-3,7-diatsabisyklo/3.3.l/nonaani-johdannaiset valmistetaan sopivista lähtöaineista edellisten esimerkkien mukai-5 sella menetelmällä: a) 3-metyyli-7-etyyli-9«4- (2 ', 4 1 -diklooribentso-yylioksi)-3,7-diatsabisyklo/3·3·l7nonaani-dihydroklo-ridi, sp. 105-107°C (kiteytys etanoli/eetteriseoksesta), saanto 48,1 %.

10 b) 3-metyyli-7-etyyli-9«fc- (41-klooribentsoyyliok- si) -3,7-diatsabisyklo/_3.3.17nonaani-dihydrokloridi, sp. 140-142°C (kiteytys etanoli/eetteriseoksesta), saanto 48,2 %.

c) 3-metyyli-7-etyyli-9e4- (4 ' -fenyylibentsoyyli-15 oksi)-3,7-diatsabisyklo/3.3.l7nonaani, sp. 91-92°C

(kiteytys n-heksaanista), saanto 50 %. Dihydrokloridin sp. on 183-185°C (kiteytys etanoli/eetteriseoksesta).

Esimerkki 12 3-metyyli-7-etyyli-3,7-diatsabisyklo73.3.l/nonan-20 9/^-oli saatetaan reagoimaan 4-klooribentsoyylikloridin kanssa esimerkissä 8 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 70 %:n saannolla 3-metyyli-7-etyyli-9/®-(4'-kloo-ribentsoyylioksi)-3,7-diatsabisyklo/l.3.l7nonaania, sp. 66-67°C (kiteytys petrolieetteristä, kp. 120°C).

25 Edellä saadun emäksen dihydrokloridi valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, sp. 175°C (kiteytys isopro-panolista).

Esimerkki 13 9,9 g 3,7-dietyyli-diatsabisyklo/_3. 3.17nonan-30 9-olia saatetaan reagoimaan 4-klooribentsoyylikloridin kanssa esimerkissä 8 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 53,8 %:n saannolla 3,7-dietyyli-9-(4'-klooribentso-yylioksi)-3,7-diatsabisyklo/3· 3- l7nonaani-dihydroklo-ridimonohydraattia, sp. 116-120°C.

35 71320 18 Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: l-etyyli-4-piperidoni saatetaan reagoimaan paraformaldehydin ja etyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan 68 %:n saannolla 3,7-dietyyli-3,7-diatsabisyklo-5 /3.3. iynonan-9-onia, kp. 87°C/1,3 Pa, n^ = l, 4935.

76 g saatua yhdistettä liuotetaan 300 ml:aan vedetöntä alkoholia, liuokseen lisätään 0,6 g platina (IV)oksidia (Adams-katalysaattori), ja seosta hydrataan vedyn alkupaineella 7 MPa noin 7 tuntia. Katalysaattori 10 suodatetaan, suodos haihdutetaan, ja jäännös kiteyte tään heptaanista. Saadaan 54 g (71 %) 3,7-dietyyli-3,7-diatsabisyklo/,3.3 . l7nonan-9-olia, sp. 61,5°C.

Esimerkki 14 10,18 g 3,7-di-n-butyyli-3,7-diatsabisyklo/_3.3.1/-15 nonan-9-olia saatetaan reagoimaan 4-klooribentsoyyliklo- ridin (7,7 g) kanssa esimerkissä 8 kuvatulla tavalla, ja saatu 3,7-di-n-butyyli-9-(4'-klooribentsoyylioksi)-3,7-diatsabisyklo/,3.3. l_7nonaani muutetaan fumaraatiksi. Suolaa saadaan 57,5 %:n saannolla, sen sp. on 180-181°C.

20 Lähtöaine valmistetaan 3,7-di-n-butyyli-3,7-di- atsabisyklo/3.3.l7nonan-9-onista (kp. 123°C/7 Pa, n^ = 1,4863) katalyyttisesti pelkistämällä esimerkissä 13 kuvatulla menetelmällä. Saatu 3,7-di-n-butyyli-3,7-di-atsabisyklo/3-3.l7nonan-9-oli kiteytetään petrolieet-25 teristä (kp. 120°C) ja sublimoidaan sitten vakuumissa.

Saadun kiteisen aineen sp. on 31-32°C.

Esimerkki 15 10 g 3,7-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo/_3 · 3.1/nonan- 9-olia saatetaan reagoimaan ksanteeni-9-karbonyyliklo-30 ridin (19,57 g) kanssa esimerkissä 18 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 58,3 %:n saannolla 3,7-dimetyyli-9-(ksan-teeni-9'-karbonyylioksi)-3,7-diatsabisyklo/3.3.1/no-naania. Vapaan emäksen sp. on 108°C ( kiteytys n-hek-saanista) ja vastaavan fumaraatin sp. on 191-193°C 35 (kiteytys etanoli/eetteriseoksesta).

71 320 19

Esimerkki 16 13,3 g 2-naftoyylikloridia lisätään 3,7-dime-tyyli-3,7-diatsabisykloZ3*3*l7nonan-9-olin (8,5 g) liuokseen 100 mlrssa kloroformia alle 20°C:ssa, sitten 5 reaktioseos saa seistä huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Kloroformi haihdutetaan vakuumissa, ja jäännökseen lisätään 100 ml vettä. Vesiliuos tehdään happameksi 10 ml :11a kloorivetyhappoa ja uutetaan sitten eetterillä (2 x 50 ml). Vesifaasi tehdään alkaaliseksi kaliumkarbonaa- 10 tiliä, ja vapautettu emäs uutetaan kloroformiin (3 x 50 ml). Kloroformiuutteet yhdistetään, kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen 2-butanonista, jolloin saadaan 99 %:n saannolla 3,7-dimetyyli-9-(21-nafta- _ o 15 oyylioksi)-3,7-diatsabisykloZ3·3·1/nonaania, sp. 76-78 C.

Se muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla di(metaanisul-fonaatiksi), jonka sp. on 212°C (kiteytys etanolista).

Esimerkki 17 3,7-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo/3* 3·l/nonan-9-oli 20 saatetaan reagoimaan sopivan asylointiaineen kanssa esi merkissä 16 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan seuraavat yhdisteet:

a) 3,7-dimetyyli-9-(41-metyylibentsoyylioksi)-3,7-diatsabisyklo/,3 .3 .l7nonaani, saanto 83 %, sp. 59-60°C

25 (sublimoitu vakuumissa ). Sinänsä tunnetulla tavalla valmistetun dihydrobromidin sp. on 231-233°C (kiteytys metanolista).

b) 3,7-dimetyyli-9-(41-etyylibentsoyylioksi)-3,7-diatsabisykloZ.3 .3 .l_7nonaani, saanto 90 %, sp. 62-63°C

30 (sublimoitu vakuumissa). Sinänsä tunnetulla tavalla valmistetun dihydrobromidin sp. on 233-234°C (haj.) (kiteytys etanolista).

c) 3,7-dimetyyli-9-(4'-klooribentsoyylioksi)-3,7-diatsabisykloZ3.3 .l7nonaani, saanto 93 %, sp. 87-89°C

35 (sublimoitu vakuumissa). Sinänsä tunnetulla tavalla val mistetun dihydrobromidin sp. on 260°C (haj.) (kiteytys vesipitoisesta asetonista).

71320 20

d) 3,7-dimetyyli-9-(2'-kloori-4'-nitrobentso-yylioksi)-3,7-diatsabisyklo/3 .3 .l7nonaani, saanto 73 %, sp. 116-117°C (kiteytys asetonista). Sinänsä tunnetulla tavalla valmistetun dihydrobromidin sp. on 237-238°C

5 (haj.) (kiteytys vesipitoisesta asetonista).

e) 3,7-dimetyyli-9-(3'metoksi-41-etoksibentso-yylioksi)-3,7-diatsabisykloJ/3 .3-l/nonaani, saanto 93 %, sp. 72-73°C (sublimoitu vakuumissa). Sinänsä tunnetulla tavalla valmistetun dihydrobromidin sp. on 178-180°C

10 (haj.) (kiteytys etanolista).

f) 3,7-dimetyyli-9-(2'-furoyylioksi)-3,7-diatsa-bisyklo/3 .3 .ί/nonaani, saanto 71,9 %, sp. 131-132°C (kiteytys asetonista). Sinänsä tunnetulla tavalla valmistetun dihydrobromidin sp. on 239-241°C (haj.) (ki- 15 teytys metanolista).

g) 3,7-dimetyyli-9-(2'-kloorinikotinoyylioksi)- 3,7-diatsabisyklo/_3 .3 .1.7nonaani, saanto 85 %, sp. 123-125°C (kiteytys metyylietyyliketonista). Sinänsä tunnetulla tavalla valmistetun dihydrobromidin sp.

20 on 260°C (haj.) (kiteytys vesipitoisesta metanolista).

h) 3,7-dimetyyli-9-(2'-tenoyylioksi)-3,7-diatsa-bisyklO/^3.3.1/nonaani, saanto 83 %, sp. 96-97°C. Sinänsä tunnetulla tavalla valmistetun dihydrobromidin sp.

on 260-262°C (haj.) (kiteytys metanolista).

25 Esimerkki 18 0,3 g metallista natriumia lisätään pieninä lastuina 3,7-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo£3.3.l7nonan-9-olin (8 g) ja fenyylietikkahappoetyyliesterin (22 g, 185 %:n ylimäärä) seokseen. Reaktioseosta kuumennetaan vesihau- 30 teessä 90°C:ssa 6 tuntia 2 kPa:n vakuumissa. Paine saa sitten kohota normaaliksi ja reaktioseos laimennetaan 50 ml:11a eetteriä, emäksiset aineet uutetaan 10-%: isella HCl-vesiliuoksella (2 x 75 ml). Vesifaasit yhdistetään, tehdään alkaalisiksi kaliumkarbonaatilla, ja öl- 35 jynä erottunut tuote uutetaan kloroformiin (3 x 50 ml).

71320 21

Kloroformiuutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, ja suodos haihdutetaan vakuumis-sa. Jäännös tislataan vakuumissa.

3,7-dimetyyli-9-fenyyliasetoksi-3,7-diatsabi-5 syklo/3.3.1/nonaania saadaan 88,5 %:n saannolla, kp. 168°C/20 Pa, = 1,5310. Sinänsä tunnetulla ta valla valmistetun dihydrobromidin sp. on 230°C (kiteytys metanolista).

Esimerkki 19 10 3,7-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo/3 .3 ,l7nonan-9-oli saatetaan reagoimaan 100 %:n ylimäärän kanssa sopivaa karbonyylihappoesteriä esimerkissä 18 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan seuraavat yhdisteet: a) 3,7-dimetyyli-9-bentsoyylioksi-3,7-diatsabi- 15 sykloZT.3.l/nonaani, saanto 57,8 %, sp. 119°C(kiteytys di-isopropyylieetteristä). Fumaraatti sulaa 205°C:ssa (kiteytys metanoli/etanoliseoksesta).

b) 3,7-dimetyyli-9-nikotinoyylioksi-3,7-diatsa-bisyklo/_3 · 3 . l_7nonaani, kp. 183°C/140 Pa, sp. 70-75°C.

20 Sinänsä tunnetulla tavalla valmistetun trihydrobromidin sp. on 262°C (kiteytys metanolista).

Claims (10)

22 713 2 0

1. Menetelmä uusien kaavan I mukaisten 3,7-diatsabi-syklo^S. 3.1_7nonaani-9-olien estereiden ja eettereiden val-5 mistamiseksi, joilla on antiarytminen aktiivisuus, 1 / \ io R V....._______;-r2 12 3 jossa R ja R ovat kumpikin C- ,-alkyyliryhmiä, ja R 4 on kaavan -OR mukainen eetteröity hydroksiryhmä, jossa 4 15. on bentsyyliryhmä, bentshydryyliryhmä tai fenyyliryhmä, jossa on mahdollisesti fenyyli- tai trihalogeenimetyyli- substituentti tai yksi tai useampi halogeenisubstituentti, 3 5 tai R on kaavan OCO-R mukainen esteröity hydroksiryhmä, joka on fenyyli(C^^alkyylijkarbonyylioksiryhmä, kinnamo-20 yylioksiryhmä, jossa on mahdollisesti halogeenisubstituentti tai yksi tai useampi C^_^-alkoksisubstituentti, bentso-yylioksiryhmä, jossa on mahdollisesti C^_^-alkyyli, fenyyli- tai trihalogeenimetyylisubstituentti tai yksi tai useampi C^_^-alkoksisubstituentti, yksi tai useampi halogeeni-25 substituentti ja/tai nitrosubstituentti, bentsyylioksiryhmä, ksanteeni-9-karbonyylioksiryhmä, mahdollisesti substituoitu naftoyylioksiryhmä tai tenoyylioksi-, nikotinoyylioksi-tai furoyylioksiryhmä, joiden renkaassa on mahdollisesti halogeenisubstituentti, tai sen stereoisomeerien tai farma-30 seuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) sellaisen yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen 3 4 valmistamiseksi, jossa R on kaavan -OR mukainen eetteröity hydroksiryhmä, yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste 5 23 71320 1 / Γ7η \ 2 R -N C N-R \__| OH / (II) 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai vastaava 9-alkalimetallialkoholaatti saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) . R -X (III) 4 10 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, edullisesti fluori, tai b) sellaisen yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen 3 5 valmistamiseksi, jossa R on kaavan -O-CO-R mukainen es- teröity hydroksiryhmä, yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, 1 2 15 ]ossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IV) R5-COOH (IV) 5 mukaisen karboksyylihapon kanssa, jossa kaavassa -O-CO-R 20 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, edullisesti happohalogenidin tai hapon C^_^al-kaaniesterin kanssa, mahdollisesti happoa sitovan aineen tai alkalimetallin tai muun transesteröintiä katalysoivan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa saadun isomeerisen 25 seoksen yksittäiset isomeerit erotetaan toisistaan ja/tai vapaana emäksenä saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi tai yleisen kaavan (I) mukainen emäs vapautetaan suolastaan.

2. Patenttivaatimuksen 1 kohdan a) mukainen menetelmä 3,7-dimetyyli-9-fenoksi-3,7-diatsabisyklo£3.3.1_?nonaanin ja sen fumaraatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3,7-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo£3.3.1_7nonan-9-oli saatetaan reagoimaan alkalimetallin tai alkalimetallihydridin 35 kanssa ja sitten fluoribentseenin kanssa, ja saatu emäs haluttaessa muutetaan fumaraatiksi. 24 7 1 3 2 0

3. Patenttivaatimuksen 1 kohdan a) mukainen menetelmä 3.7- dimetyyli-9-(4'-kloorifenoksi)-3,7-diatsabisyklo/l .3.1J-nonaanin ja sen fumaraatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3,7-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo/l·3. l7nonan-9- 5 oli saatetaan reagoimaan alkalimetallin tai alkalimetalli- hydridin kanssa ja sitten 1-fluori-4-klooribentseenin kanssa, ja saatu emäs haluttaessa muutetaan fumaraatiksi.

4. Patenttivaatimuksen 1 kohdan a) mukainen menetelmä 3-metyyli-7-etyyli-9oi- (4 ’ -kloorifenoksi) -3,7-diatsabisyklo-

10 Z3.3. l7nonaanin ja sen dihydrokloridin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-metyyli-7-etyyli-3,7-diatsa-bisyklo/3.3.1_7nonan-9c*.-oli saatetaan reagoimaan alkalimetallin tai alkalimetallihydridin kanssa ja sitten 1-fluori-4-klooribentseenin kanssa, ja saatu emäs haluttaessa muute-15 taan dihydrokloridiksi.

5. Patenttivaatimuksen 1 kohdan b) mukainen menetelmä 3.7- dimetyyli-9-bentsoyylioksi-3,7-diatsabisyklo/f3.3.1_7no-naanin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3,7-dimetyyli-3,7-diatsabisyklo/3.3. l7nonan-9-oli saatetaan 20 reagoimaan bentsoyylikloridin kanssa.

6. Patenttivaatimuksen 1 kohdan b) mukainen menetelmä 3-metyyli-7-etyyli-9oi- (4 1 -klooribentsoyylioksi) -3,7-diatsa-bisykloZ"3.3.1_7nonaanin ja sen dihydrokloridin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-metyyli-7-etyyli-3,7- 25 diatsabisyklo/^. 3.1_7nonan-9d.-oli saatetaan reagoimaan 4- klooribentsoyylikloridin kanssa, ja haluttaessa saatu emäs muutetaan dihydrokloridiksi.

7. Patenttivaatimuksen 1 kohdan b) mukainen menetelmä 3.7- dimetyyli-9-(ksanteeni-9 1 -karbonyylioksi) -3,7-diatsabi-30 syklo^3.3.l7nonaanin ja sen fumaraatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3,7-dimetyyli-3,7-diatsabi-syklo/3.3.t7nonan-9-oli saatetaan reagoimaan ksanteeni-9-karbonyylikloridin kanssa, ja saatu emäs haluttaessa muutetaan fumaraatiksi. 25 71 320

8. Patenttivaatimuksen 1 kohdan b) mukainen menetelmä 3,7-dimetyyli-9-(2'-naftoyylioksi)-3,7-diatsabiatsabisyklo-/3.3.1_7nonaanin ja sen di (metaanisulfonaatin) valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3,7-dimetyyli-3,7-diatsa-5 bisyklo/3.3. !7nonan-9-oli saatetaan reagoimaan 2-naftoyyli-kloridin kanssa ja saatu emäs haluttaessa muutetaan di(me-taanisulfonaatiksi). 26 7 1 3 2 0