Opis patentowy opublikowano: 1986 12 30 135178 C , i LLi^l A I Uraedu Patentowego Int. Cl.3 C07D 471/08 Twórcy wynalazku: Karoly Nador, Gabor Kraiss, Katalin Sinkó, Margit Paróczai, Egon Karpati, Laszló Szporny Uprawniony z patentu: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych zwiazków dwupierscieniowych i Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych zwiazków dwupierscieniowych o wzorze ogólnym 1, w którym kazdy sposród R1 i R2 oznacza grupe Ci_6 alkilowa, a R3 oznacza eteryfikowana grupe hydroksylowa o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza grupe benzylowa, grupe benzhydrylowa lub grupe feny Iowa posiadajaca ewentualnie podstawnik fe- nylowy lub podstawnik trójchlorowcometylowy albo jeden lub kilka atomów chlorowca, a takze ich stereoizomerów i farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa biologicznie aktywne i wykazuja szczególnie silne dzialanie przeciwarytmiczne. Nowe zwiazki sa pochodnymi 3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonanu (bispydyny) podsta¬ wionego w pozycji 9.Synteze prostych zwiazków ze szkieletem bispi- dyny, nie zawierajacych podstawników lub posiada¬ jacych grupe ketonowa w pozycji 9 opisali L. J. Anet. i inni [Austral J. Sci. Res. 34, 330 (1950)] oraz S. Chiaverelli i inni [Gazz. Chim. Ital. 87, 109 (1957) patrz Chem. Abstr. 52, 15519d], nie podajac informacji o dzialaniu biologicznym otrzymanych zwiazków.Konformacje 3-metylo-7-alkilo-3,7-dwuazabicy- klo[3.3.1]nonanów i ich odpowiednich pochodnych 9-ketonowych zostaly zanalizowane na podstawie ich widm NMR i momentów dipolowych przez J. E. Douglassa i innych [J. Org. Chem. 33, 355 (1968)] i na podstawie widm masowych przez 30 2 P. C. Ruenitza i innych [J. Heterocyclic Chem. 14, 432 (1977)]. Wzgledna konfiguracja atomu wegla w pozycji 9 zostala zbadana przez P. Scheibera i in¬ nych [Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 102/3, 297 (1979)] w przypadku zwiazków 9-ketonowych i 9-hydroksylowych, niesymetrycznie podstawionych w pozycjach 3 i 7. Publikacje te podaja jednak jedynie wyniki badan strukturalnych.Wiadomo, ze zwiazki bispidynowe niepodstawione w pozycji 9 sa srodkami stymulujacymi CNS i le¬ kami przeciw chorobie Parkinsona, a takze, ze sa one substancjami przeciwarytmicznymi. Znane sa równiez kompozycje o dzialaniu przeciwarytmicz- nym zawierajace 9-niepodstawione zwiazki bispi¬ dynowe w polaczeniu ze srodkami antagonizujacy¬ mi wapn. 9-Ketonowe i 9-niepodstawione zwiazki bispidy¬ nowe opisane sa równiez w belgijskim opisie pa¬ tentowym nr 830 153. Stwierdzono, ze sposród tych zwiazków pochodne 9-niepodstawione wykazuja dzialanie przeciwarytmiczne o dzialaniu leczniczym dwukrotnie szerszym, niz w przypadku lidocainy. 9-Podstawione pochodne 3,7-dwuazabicyklo[3,3,l]- -nonanu lub zwiazki zawierajace takie ugrupowa¬ nia zostaly opisane w nastepujacych publikacjach: Smissman i inni [J. Med. Chem. 19 (1), 186 (1976), patrz Chem. Abstr. 84, 43995e] opisali eter mety¬ lowy i ester etylowy zwiazku 9-hydroksylowego jako substancje o wlasciwosciach przeciwbólowych. 135 8783 135 878 4 Pochodne zawierajace grupe cykloalkilenowa lub grupe metylowa i grupe fenylowa w pozycji 9 zostaly opisane jako srodki stymulujace CNS i srod- l^ przeciwbólowe. , {W belgijskim opisfe patentowym nr 867 086 opi- sfmo ] pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego o4 "dzialaniu przeJ$vwirusowym i przeciwbakteryj- nym, które miedzy innymi moga zawierac N-formy- lobispidyne jako podstawnik w pozycji 6. W zwia¬ zkach wytwarzanych obecnie szkielet bispidyny nie posiada podstawnika w pozycji 9.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytwarza sie z odpowiednich zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, znanymi metodami eteryfikacji, przy czym otrzymane zwiazki sa szcze¬ gólnie silnymi srodkami przeciwarytmicznymi. Od¬ krycie to jest bardzo zaskakujace, gdyz dzialania takiego nie stwierdzono w przypadku dotychczas znanych 9-podstawionych zwiazków bispidynowych.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 lub odpowiedni 9-al- koholan metalu alkalicznego poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym R4-X, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca i w razie potrzeby, z otrzymanej sub¬ stancji wydziela sie poszczególne izomery w formie mieszaniny izomerów i/lub zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1 otrzymany w formie wolnej zasady prze¬ ksztalca sie w jego farmaceutycznie dopuszczalna sói addycyjna z kwasem lub zasada o wzorze ogól¬ nym 1 uwalnia sie z jej soli.Sposród substancji wyjsciowych o wzorze ogól¬ nym 2, pochodne, w których R1 i R2 sa takie same i oznaczaja grupy metylowe lub grupy n-butylowe, sa zwiazkami nowymi. Te nowe zwiazki wytwarzac mozna przez katalityczne uwodornienie odpowied¬ nich pochodnych 9-ketonowych.W odniesieniu do substancji wyjsciowych o wzo¬ rze ogólnym 2, otrzymywanie 3-metylo-7-etylo-3,7- -dwuazabicyklo[3.3.1Jnonanolu-9, a takze wydziela¬ nia izomerów 9 a-hydroksylowego i 9 ^-hydroksylo¬ wego jest równiez nowoscia.Zwiazek o wzorze ogólnym 2 eteryfikuje sie zwiazkiem o wzorze ogólnym R4-X, poprzez grupe hydroksylowa w pozycji 9, uzyskujac odpowiedni eter o wzorze ogólnym 1. Korzystnie jest prze¬ ksztalcic grupe 9-hydroksylowa substancji wyjscio¬ wej w odpowiedni alkoholan metylu alkalicznego przed wytworzeniem eteru, aby zapobiec równo¬ czesnemu powstawaniu czwartorzedowych grup amoniowych o pozycjach 3 i 7.Jako reagenty w otrzymywaniu alkoholanów sto¬ sowac mozna metale alkaliczne lub ich wodorki albo amidki, takie jak potas lub sód albo ich od¬ powiednie wodorki i amidki. Korzystnym reagen¬ tem jest wodorek sodowy. Reakcje te mozna prze¬ prowadzic w aprotonowym rozpuszczalniku polar¬ nym, takim jak dwumetyloformamid. Reakcja prze¬ biega latwo i moze byc doprowadzona do konca przez lagodne ogrzewanie mieszaniny.Uzyskane alkoholany poddaje sie reakcji, ko¬ rzystnie bez wydzielania, bezposrednio w srodo¬ wisku reakcji, w którym zostaly wytworzone, z ha¬ logenkami o wzorze ogólnym R4-X. Te ostatnie reagenty stosuje sie zazwyczaj w niewielkim nad¬ miarze. Korzystne jest stosowanie fluorku jako srodka eteryfikujacego, gdyz trudniej jest przepro¬ wadzic reakcje z innymi chlorowcozwiazkami l o wzorze ogólnym R4-X.Alkoholany latwo reaguja ze zwiazkami fluoro¬ wymi o wzorze ogólnym R4-X. Reakcja trwa zazwy¬ czaj 1—6 godzin w temperaturze 60—110°C.Mieszanine reakcyjna poddaje sie obróbce w ten sposób, ze po rozlozeniu alkoholanów za pomoca alkoholu na mieszanine dziala sie uwodnionym kwasem, aby przeniesc substancje zasadowe do fazy wodnej, z której substancja niezasadowa, takie jak nadmiar srodka eteryfikujacego o wzorze ogól¬ nym R4-X, mozna usunac przez ekstrakcje rozpusz¬ czalnikiem nie mieszajacym sie z woda. Faze wod¬ na poddaje sie nastepnie dzialaniu zasady w celu uwolnienia zwiazku dwuazabicykllicznego o wzo- 2Q rze ogólnym 1 z jego soli, po czym wolna zasade ekstrahuje sie odpowiednim rozpuszczalnikiem.Ekstrakt odparowuje sie, a uzyskany produkt oczyszcza sie przez destylacje, gdy jest ciekly, lub przez rekrystalizacje, gdy jest staly. Uzyskuje sie zazwyczaj zasade o wysokiej czystosci, tak ze mozna ja przeksztalcic w jej sól addycyjna z kwa¬ sem bez jakiejkolwiek dodatkowej operacji oczysz¬ czania. Zasady przeksztalcic mozna w ich sole ad¬ dycyjne z kwasami, korzystnie w dwuchlorowo- dorki, dwubromowodorki lub fumarany, ogólnie znanymi sposobami.Dzialanie biologiczne nowych zwiazków badano w sposób nastepujacy: Przy badaniu dzialania przeciwarytmicznego 35 szczurom na wstepie podawano dozylnie 1 mg/kg akonityny w celu wywolania zaklócen w biciu serca [Med. Exp. (Bazylea) 10, 93 (1964)], po czym równiez dozylnie podawano badany zwiazek oznacza¬ jac dawke niezbedna do przywrócenia rytmu w 40 50% (LDso w mg/kg).Ostra toksycznosc zwiazków badano na myszach po podaniu dozylnym oznaczajac dawki powodu¬ jace smiertelnosc w 50°/a (LD50 w mg/kg). W oby¬ dwu próbkach jako zwiazek wzorcowy stosowano 45 lidocaine.Wyniki prób farmakologicznych zestawiono w ta¬ blicy. W tablicy podano równiez wskazniki tera¬ peutyczne (ED50/LD50), a takze stosunek wskazni¬ ków (wskaznik terapeutyczny nowego zwiazku 50 wskaznik terapeutyczny lidocainy).Tablica Zwiazek | 1 Fumaran 3,7-dwu- metylo-9-fenoksy- -3,7-dwuazabicy- klo[3.3.1]nonanu ED50 2 1,15 LDW 3 59,0 Wskaz¬ nik terapeu¬ tyczny 4 0,029 Sto¬ sunek wska¬ zni¬ ków 5 125 135 878 6 1 1 1 Fumaran 3,7-dwu- metylo-9-(4'-chlo- rofenoksy)-3,7- -dwuazabicyklo- [3.3.1]nonanu 1 Fumaran 3,7-dwu- metylo-9-benzhyd- ryloksy-3,7-dwu- azabicyklo[3.3.1]- nonanu [ Dwuchlorowodorek 3-metylo-7-etylo- -9 a-(4'-chlorofeno- ksy)-3,7-dwuazabi- cyklo[3.3.1]nonanu Dwuchlorowodorek 3-metylo-7-etylo- 9 a-(2'-chlorofeno- ksy)-3,7-dwuazabi- cyklo[3.3.1]nonanu Lidocaina 2 0,9 1,2 1,25 1,13 10,0 3 52,0 21,0 41,0 28,0 28,0 4 0,017 0,057 0,030 0,041 0,351 5 21 6 12 8 1 Wyniki podane w tablicy wskazuja, ze nowe zwiazki wykazuja 6—21 razy korzystniejsze dzia¬ lanie lecznicze, niz lidocaina.Równie dobre wyniki uzyskano przy badaniu dzialania nowych zwiazków w powstrzymywaniu zaklócen u swinek morskich, którym wstepnie po¬ dano dozylnie 1 mg/kg ouabainy w celu wywolania zaklócen bicia serca.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku nie blokuja dzialania ^-receptorów, pod¬ czas gdy lokalnie znieczulajaco dziala na nie lido¬ caina. Z punktu widzenia mechanizmu dzialania szczególnie korzystne jest, ze nowe zwiazki wyka¬ zuja równiez dzialanie antagonizujace wapn.Zbadano równiez, w jaki sposób nowe zwiazki wplywaja na elektrofizjologiczne parametry serca.Stwierdzono, ze nowe zwiazki wykazuja dzialanie przeciwdrazniace i zwiekszaja próg bodzca, czas przewodzenia impulsu i okres niewrazliwosci, wply¬ wajac w ten sposób na uklad wywolujacy bodziec i przewodzacy impuls z serca w kierunku szcze¬ gólnie korzystnym z punktu widzenia eliminowa¬ nia zaklócen rytmu serca.Przewidywane dawki terapeutyczne nowych zwiazków przy leczeniu klinicznym wynosza okolo 0,5—1 mg/kg w przypadku podawania dozylnego i okolo 10 mg/kg w przypadku podav/ania doust¬ nego. Taka ilosc skladnika aktywnego podawac mozna w jednej lub w kilku dawkach dziennie, w zaleznosci od leczonej choroby.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna przerabiac na kompozycje farma¬ ceutyczne ogólnie znanymi sposobami, stosujac konwencjonalne farmaceutyczne nosniki, rozcien¬ czalniki i/lub inne dodatki.Sposób wedlug wynalazku szczególnie ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. 1,08 g Wodorku sodowego dodaje sie do roztworu 0,5 g 5,7-dwumetylo-3,7-dwuazabi~ cyklo[3.3.1]nonanolu-9 w 50 ml suchego dwuetylo^ formamidu w atmosferze azotu. Po zniknieciu sa¬ morzutnego wydzielania sie wodoru calosc miesza sie w temperaturze 60°C przez 30 minut, po czym 5 w jednej porcji dodaje sie do mieszaniny 4,8 g fluorobenzenu. Mieszanine utrzymuje sie w tempe¬ raturze 60—100°C przez kilka godzin. Po zakoncze¬ niu reakcji mieszanine rozciencza sie 10 ml meta¬ nolu w celu rozlozenia nadmiaru wodorku sodowe¬ go, a nastepnie zakwasza za pomoca 7 ml kwasu solnego i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml wody i roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego w celu usuniecia substancji niezasado- wych. Do fazy wodnej dodaje sie weglan potasowy do oddzielenia substancji oleistej, która ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego.Ekstrakty eterowe laczy sie, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a przesacz odparowuje. Wol¬ na zasade otrzymana jako pozostalosc przeksztalca sie w fumaran. Sól uzyskuje sie z wydajnoscia 71,9% w stosunku do zasady.Uzyskany fumaran 3,7-dwumetylo-9-fenoksy-3,7- -dwuazabicyklo[3.3.1]nonanu ma temperature top¬ nienia 196—197°C po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu z eterem izopropylowym. Zasada jest bez¬ barwna substancja oleista o temperaturze wrzenia 121—122°C (10 Pa, n£° = 1,5472.Aminoalkohol, stosowany jako substancja wyj¬ sciowa, wytwarza sie z 3,7-dwumetylo-3,7-dwuaza- bicyklo[3.3.1]nonanonu-9, substancji znanej, przez uwodornienie katalityczne. Zwiazek 9-hydroksylo- wy ma temperature topnienia 130—131°C po re¬ krystalizacji z heksanu.Przyklad II. Jeden równowaznik molowy 3,7-dwumetylo -3,7 - dwuazabicyklo[3.3.1]nonanolu - 9 poddaje sie reakcji z 1,5 równowaznika molowego odpowiedniego fluorku arylu sposobem opisanym w przykladzie I, otrzymujac nastepujace zwiazki: a) fumaran 3,7-dwumetylo-9-(4,-chlorofenoksy)-3,7- dwuazabicyklo[3.3.1]nonanu; wydajnosc 51%; temperatura topnienia 211°C po rekrystalizacji z metanolu i eteru izopropylowego, b) dwuchlorowodorek 3,7-dwumetylo-9-(3'-trójflu- orometylcfenoksy)-3,7 - dwuazabicyklo[3,3,l]nona¬ nu, wydajnosc 75,5%; temperatura topnienia 196°C po rekrystalizacji z n-butanolu.Przyklad III. , 10 g 3,7-dwumetylo-3,7-dwu- azabicyklo [3.3.1]nonanolu-9 poddaje sie reakcji z 24,7 g bromku benzhydrylu sposobem opisanym w przykladzie I. Produkt przeksztalca sie w jego fumaran, sól rozpuszcza sie w metanolu i straca metyloetyloketonem. Uzyskuje sie fumaran 3,7-dwu- metylo-9-benzhydryloksy - 3,7 - dwuazabicyklo[3.3.1]- nonanu z wydajnoscia 50%, temperatura topnienia 200—201°C.Przyklad IV. 18,5 g 3,7-Dwumetylo-3,7-dwu- azabicyklo[3.3.1]nonanolu-9 poddaje sie reakcji z 13,5 g chlorku benzylu przez^4 godziny w tempe¬ raturze pokojowej sposobem opisanym w przykla¬ dzie I. Uzyskuje sie 9 g (32,3%) 3,7-dwumetylo-7- -benzyloksy-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonanu; tempe¬ ratura wrzenia 132—148°C/1Q Pa. Wolna zasada 15 20 25 30 35 40 45 50 55 097 135 8T8 8 gwaltownie krystalizuje w czasie stania. Uzyskuje sie produkt o temperaturze topnienia 70—75°C.Zasade przeksztalca sie w jej fumaran znanym sposobem. SÓ1 po rekrystalizacji z etanolu ma tem¬ perature topnienia 145—146°C.Przyklad V. 10 g 3-Metylo-7-etylo-3,7-dwu- azabicyklo[3.3.1]nonanolu-9 a poddaje sie reakcji z 8,93 g fluorobenzenu w roztworze 50 ml suchego dwumetyloformamidu sposobem opisanym w przy¬ kladzie I. Produkt oczyszcza sie przez destylacje pod obnizonym cisnieniem, uzyskujac 3-metylo-7- -etylo-9 a fenoksy-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonan z wydajnoscia 69,3%; temperatura wrzenia 132— —134°C/18Pa; n™ = 1,3412.Dwubrornowodorek powyzszej zasady po rekrys¬ talizacji z mieszaniny izopropanolu i metyloetylo- ketonu ma temperature topnienia 230—231°C. 3-Metylo -7 - etylo - 3,7 - dwuazabicyklo[3.3.1]nona- nol-9, bedacy substancja wyjsciowa w tej reakcji, otrzymuje sie w sposób nastepujacy: 3-Metylo -7 - etylo - 3,7 - dwuazabicyklo[3.3.1]nona^ non-9 wytwarza sie najpierw z l-metylo-4-pipery- donu, paraformaldehydu i etyloaminy metoda J. E. Douglassa i innych [J. Org. Chem. 33, 355 (1968)]. Zwiazek ten otrzymuje sie z wydajnoscia 92,3%, temperatura wrzenia 96—97°C/3 Pa; n^° = = 1,4971. 18,2 g 3-Metylo-7-etylo-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1] - nonanonu-9 rozpuszcza sie w 150 ml etanolu i uzy¬ skany roztwór uwadarnia sie przez okolo 4 godziny pod cisnieniem Wyjsciowym 4 MPa w obecnosci l g tlenku platyny (IV) jako katalizatora. Miesza¬ nina reakcyjna zawiera dwa mozliwe izomery w stosunku 50:50. Izomer, w którym grupa hydroksy¬ lowa w pozycji 9 znajduje sie po stronie grupy N-etylowej okresla sie jako izomer a, podczas gdy ten, w którym grupa hydroksylowa w pozycji 9 znajduje sie po stronie grupy N-metylowej, okresla sie jako izomer ^.Mieszanine izomerów poddaje sie dzialaniu alko¬ holowego roztworu chlorowodorku w srodowisku izopropanolu. Izomer a, który wytraca sie w formie dwuchlorowodorku oddziela sie i rekrystalizuje dwukrotnie z izopropanolu. Uzyskuje sie sól w ilosci 7,7 g, wydajnosc 60%; temperatura topnienia 250°C Zasada wydzielona z tej soli jest bezbarwna krystaliczna substancja o temperaturze topnienia 88—89°C. Dane widma *H NMR potwierdzajace strukture izomeru podane sa w pracy P. Scheibera i K. Nadora [Acta Chim. Sci. Hung. 102, 297 (1979)].Badania metoda chromatografii cienkowarstwowej na adsorbencie Kieselgel 60, z zastosowaniem mie¬ szanin od 9:1 do 7:3 etanolu i 25% wody amonia¬ kalnej jako rozpuszczalnika, potwierdzily ze zwia¬ zek jest jednorodny.Lugi macierzyste otrzymane po krystalizacji izo¬ meru laczy sie i odparowuje, a uzyskana sól, w ilosci 18 g rozpuszcza sie w 50 ml wody. Roztwór nasyca sie weglanejn potasowym i uwolniona za¬ sade ekstrahuje sie pieciokrotnie porcjami po 60 ml chloroformu. Roztwory chloroformowe laczy sie, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a prze¬ sacz odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z ete¬ ru naftowego o temperaturze wrzenia 120^0 otrzy¬ mujac stereochemicznie czysty 3-metylo-7-etylo- -3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonanol-9 /? jako bezbar¬ wna substancje krystaliczna o temperaturze top¬ nienia 98—99°C. Wydajnosc 30% (7 g) po czterech etapach krystalizacji.Jednorodnosc izomeru fi potwierdza chromatogra¬ fia cienkowarstwowa a pozycje steryczna grupy 9 ^-hydroksylowej potwierdza spektroskopia *H NMR, jak to opisano powyzej w odniesieniu do izo¬ meru a.¦ Przyklad VI. 3-metylo-7-etylo-3,7-dwuazabi- cyklo[3.3.1]nonanyl-9, otrzymany sposobem opisa¬ nym w przykladzie V przeksztalca sie w nastepu¬ jace pochodne 9 a-aryloksylowe sposobem wedlug przykladu I: a) dwuchlorowodorek 3-metylo-2-etylo-9 a-(3'-trój- fluorometylofenoksy)-3,7- dwuazabicyklo [3,3,1]no- nanu o temperaturze topnienia 160—161°C (z eta¬ nolu, acetonu i eteru), wydajnosc 62,5%. b) dwuchlorowodorek 3-metylo-7-etylo-9 a-(4'-chlo- rofenoksy)-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonanu o tem¬ peraturze topnienia 139—141°C (z izopropanolu i eteru), wydajnosc 31,5%. c) dwuchlorowodorek 3-metylo-7-etylo-9 cf(3'-chlo- rofenoksy)-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonanu o tem¬ peraturze topnienia 209^210°C (z etanolu, ace¬ tonu i eteru), wydajnosc 78,9%. d) dwuchlorowodorek 3-metylo-7-etylo-9 a-(2'-chlo- rofenoksy)-3,7-dwuazabicyklo[3.3.1]nonanu o tem¬ peraturze topnienia 242—242°C z etanolu, ace¬ tonu i eteru), wydajnosc 40%, e) 3-metylo-7-etylo-9 a-(4'-fenylofenoksy)- 3,7 - dwu¬ azabicyklo [3,3,l]nonan o temperaturze topnienia 91—92°C (po rekrystalizacji z n-heksanu) wy-, dajnosc 55%.Przyklad VII. 3- metylo -7-etylo-3,7-dwuaza- bicyklo[3.3.1]nonanol-9/?, otrzymany sposobem opi¬ sanym w przykladzie V, poddaje sie reakcji z 3- -trójfluorometylofluorobenzenem sposobem opisa¬ nym w przykladzie I otrzymujac 3-metylo- -7-etylo - 9 /?-(3'-trójfluorometylofenoksy) - 3,7 - dwu- azabicyklo[3.3.1]nonen jako zasade z wydajnoscia 34,3%; temperatura wrzenia 121—122°C/9 Pa, n£° = = 1,3605. Dwuchlorowodorek jest bezbarwna sub¬ stancja krystaliczna o temperaturze topnienia 163— —164°C po rekrystalizacji z izopropanolu. PL PL PL