HU184960B - Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane - Google Patents

Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane Download PDF

Info

Publication number
HU184960B
HU184960B HU812112A HU211281A HU184960B HU 184960 B HU184960 B HU 184960B HU 812112 A HU812112 A HU 812112A HU 211281 A HU211281 A HU 211281A HU 184960 B HU184960 B HU 184960B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
diazabicyclo
formula
dimethyl
nonane
preparation
Prior art date
Application number
HU812112A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Karoly Nador
Gabor Kariss
Katalin Sinko
Margit Paroczai
Egon Karpati
Laszlo Szporny
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU812112A priority Critical patent/HU184960B/hu
Priority to ZA824809A priority patent/ZA824809B/xx
Priority to IL66277A priority patent/IL66277A/xx
Priority to CA000407149A priority patent/CA1254208A/en
Priority to AT0272382A priority patent/AT379809B/de
Priority to CH4315/82A priority patent/CH653032A5/de
Priority to FI822526A priority patent/FI71320C/fi
Priority to GR68779A priority patent/GR76874B/el
Priority to PT75265A priority patent/PT75265B/pt
Priority to US06/398,801 priority patent/US4451473A/en
Priority to DD82241725A priority patent/DD202575A5/de
Priority to DK319982A priority patent/DK160875C/da
Priority to NO822485A priority patent/NO157421C/no
Priority to SE8204393A priority patent/SE450704B/sv
Priority to GB08220818A priority patent/GB2102801B/en
Priority to DE3226921A priority patent/DE3226921C2/de
Priority to SI8211571A priority patent/SI8211571A8/sl
Priority to ES514126A priority patent/ES514126A0/es
Priority to NL8202908A priority patent/NL8202908A/nl
Priority to AU86176/82A priority patent/AU552770B2/en
Priority to IT22448/82A priority patent/IT1190920B/it
Priority to JP57125600A priority patent/JPS5849383A/ja
Priority to YU157182A priority patent/YU45867B/sh
Priority to FR8212572A priority patent/FR2510575B1/fr
Priority to PH27586A priority patent/PH18502A/en
Priority to CS825520A priority patent/CS235302B2/cs
Priority to MX193658A priority patent/MX159288A/es
Priority to SU823465423A priority patent/SU1222197A3/ru
Priority to AR290016A priority patent/AR230447A1/es
Priority to IN832/CAL/82A priority patent/IN155994B/en
Priority to BE0/208636A priority patent/BE893891A/fr
Priority to PL1982244329A priority patent/PL135814B1/pl
Priority to PL1982237566A priority patent/PL135878B1/pl
Priority to ES520567A priority patent/ES8404354A1/es
Priority to CS831747A priority patent/CS235316B2/cs
Priority to SU833646755A priority patent/SU1272990A3/ru
Priority to IN369/MAS/84A priority patent/IN160649B/en
Priority to AT334984A priority patent/AT379810B/de
Publication of HU184960B publication Critical patent/HU184960B/hu
Priority to HR920785A priority patent/HRP920785A2/xx
Priority to LV930040A priority patent/LV5258A3/xx
Priority to LV930048A priority patent/LV5259A3/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű vegyületek, és sztereoizomerjeik, valamint gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — az (I) általános képletben
R1 és R2 1—6 szénatomos, azonos vagy különböző alkil-csoportot, és
R3 egy —O—R4 általános képletű éterezett, vagy egy —O—COR5 általános képletű észterezett hidroxilcsoportot jelent, ahol
R4 benzil-, benzhidril-, vagy olyan fenil-csoportot jelenthet, mely adott esetben fenil-, vagy trihalogén-metil-csoporttal, vagy egy vagy több halogén-atommal helyettesített és ahol az —O—C—R5-csoport az alkil-részben 1—4 szénatomot
O tartalmazó fenil-alkil-karbonil-oxi-csoportot, cinnamoil-oxi-csoportot, mely adott esetben halogénatommal, vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, benzoil-oxi-csoportot, mely adott esetben 1—4 szénatomos alkil-csoporttal, vagy fenil-csoporttal, vagy trihalogén-metil-csoporttal, vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal — melyek azonosak vagy különbözők lehetnek —, vagy egy vagy több halogén-atommal és/vagy nitro-csoporttal helyettesített, benziloil-oxi-csoportot, xantén-9-karbonil-oxi-csoportot, adott esetben halogén-atommal helyettesített naftoil-oxi-csoportot, vagy
5—6 tagú, egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos karbonsavból leszármaztatható acil-oxi-csoportot, mely adott esetben a gyűrűn halogén-atommal helyettesített — jelent.
Az (I) általános képletű gyógyhatású vegyületek valamennyien újak, és elsősorban antiarritmiás hatásuk jelentős. Az előállított új vegyületek a 3,7-diaza-biciklo[3,3,l]nonán (vagy másnéven bispidin) 9-helyzetben szubsztituált származékai.
Egyszerű szerkezetű, 9-helyzetben szubsztituálatlan, vagy keto-csoporttal szubsztituált bispidin-vázas vegyületek előállításmódjait L. J. Anet és munkatársai [Austral J. Sci. Rés. 3 A, 330 (1950)] és S. Chiavarelli és munkatársai [Gazz. Chim. Ital. 87, 109 (1957)=CA 52 15519d] ismertették a vegyületek hatásának leírása nélkül.
3-metil-7-alkil-3,7-diaza-biciklo[3,3,l]nonánok, illetve a megfelelő 9-on-ok konformációs vizsgálatát NMR és dipólus momentum meghatározások alapján J. E Douglass és munkatársa [J. Org. Chem. 33, 355 (1968)]. tömegspektrum alapján P. C. Rucnitz és munkatársai, [J. Heterocyclic. Chem. 14, 423 (1977)] végezték, a 9. helyzetű szénatom relatív konfigurációját 3 és 7-helyzetben aszimmetrikusan helyettesített, és 9-helyzetben keto-, vagy hidroxil-csoporttal helyettesített vegyületek esetében P. Scheiber és munkatársa [Acta. Chim. Acad. Sci. Hung. 102 (3), 297 (1979)] tisztázta. Ezek a közlemények kizárólag szerkezetkutatási eredményeket ismertetnek.
9-helyzetben szubsztituálatlan bispidineket ismertet a 27 49 584 számú NSZK-beli szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat központi idegrendszert stimuláló és Parkinson-kór elleni hatással, és a 27 26 571 számú NSZK-beli szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat antiarritmiás hatással. 9-helyzetben szubsztituálatlan bispidinek és kalcium-antagonista hatású szerek kombinációjára vonatkozik a 27 44 248 számú NSZK-beli szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat, mely kombináció antiarritmiás hatású.
9-helyzetben keto-csoportot tartalmazó és 9-helyzetben szubsztituálatlan bispidineket a 830 153 számú belga (= 24 28 792 számú NSZK-beli szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat) szabadalmi leírás ismertet, melyek közül a 9-helyettesítetlen származékok rendelkeznek bizonyított antiarritmiás hatással, s terápiás szélességük a Lidocainénak kétszerese.
9-helyzetben szubsztituált 3,7-diaza-bicikIo[3,3,l]nonán-származékokat, vagy szubsztituens-részként ilyen jellegű vegyületet tartalmazó egyéb vegyületeket a következő publikációk ismertetnek:
Smissman és társai [J. Med. Chem. 19 (1) 186 (1976)= CA 84 43995e] ismerteti a 9-ol fájdalomcsillapító hatású metiléterét és etilészterét.
A 26 58 558 számú NSZK-beli szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat 9-helyzetben cikloalkilén, vagy metilés fenil-szubsztituenst hordozó származékokat ismertet központi idegrendszert stimuláló és fájdalomcsillapító hatással.
A 28 21 058 (=BE 867 086) számú NSZK-beli szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat olyan vírusellenes és antibakteriális hatású 6-amino-penicillánsav-származékokra vonatkozik, melyek 6-helyzetű szubsztituensc -N-formil-bispidin is lehet. A ténylegesen előállított vegyületekben a bispidin-váz 9-helyzetű szénatomja szubsztituálatlan.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy a találmány tárgyát képező új (I) általános képletű vegyületek, melyeket a (II) általános képletű vegyületből — ahol R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott — önmagában ismert éter- és észter-képzési eljárásokkal állítottunk elő, igen hatásos arritmia-gátlók. Ez a felismerés nem volt várható, hiszen az ismert, 9-helyzetben szubszt'tuált bispidineknél ilyen hatást nem találtak.
A vegyületek aktivitását úgy vizsgáltuk, hogy patkányokon 1 mg/kg dózisban intravénásán beadott akonitinnel szívritmuszavart váltottunk ki [Med. Exp. (Basel) 10, 93 (1964)], majd intravénásán beadott saját vegyületeink esetében a ritmuszavar 50%-os felfüggesztéséhez szükséges dózist (ED50 mg/kg) meghatároztuk. A vegyületek akut toxicitását egereken ugyancsak intravénás adagolás mellett határoztuk meg, és az 50%-os elhullást okozó dózist tüntetjük fel mg/kg-ban (LD50). Referencia-anyagként Lidocaint használtunk.
Megadjuk továbbá az EDJ0 és LD50 értékek hányadosát, illetve a Lidocain megfelelő hányadosához (azt
7-nek véve) arányított index-viszonyt.
-2184960
Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja:
Yegyületnév ED50/LD50
ED50 LD50 fi index index viszony (íidokainéhoz képest)
3,7-dimetiI-9-benzoil-oxi-3,7-diaza-bÍciklo[3.3.1]nonán 0,08 9,0 0,009 39
3-metil-7-etil-9oc-(4'-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo- [3.3.1]nonán.2HCI 0,6 26,0 0,023 15
3,7-dietil-9-(4'-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]- nonán.2HCl.H2O 0,4 11,0 0,036 10
3,7-di-n-butil-9-(4'-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo-[3.3.1]nonán-fumarát 0,25 5,0 0,050 7
3,7-dimetil-9-fenoxi-3,7-diaza-biciklo[3.3.1 ]nonán-fumarát 1,15 39,0 0,029 12
3,7-dimetil-9-(4'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán- -fumarát 0,9 52,0 0,017 21
3,7-dimetil-9-(benzhidril-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán- -fumarát 1,2 21,0 0,057 6
3-metil-7-etil-9«-(4'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]- nonán.2HCl 1,25 41,0 0,030 12
3-metil-7-etil-9«-(2'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán. .2HC1 1,15 28,0 0,041 8
3-metil-7-etil-9a-(2',4'-diklór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo- [3.3.1]nonán.2HCl 1,1 20,0 0,055 6
3-metil-7-etil-9a-(4'-fenil-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]- nonán 1,2 19,5 0,061 6
3,7-dimetil-9-(xantén-9'-karbonil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán 0,27 14,0 0,019 18
3,7-dimetil-9-(2'-naftoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]-nonán- -di-metánszulfonát 0,11 17,0 0,006 58
3,7-dimetil-9-(3'-metoxi-4'-etoxi-benzoil-oxi)-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]nonán 1,0 13,5 0,074 5
Lidocain 10,0 28,5 0,351 1
A táblázatból látható, hogy a vegyületek terápiás hatása 5—58-szor kedvezőbb a Lidocainénál.
Hasonlóan jó hatásúak a vegyületek tengerimalacon intravénásán 1 mg/kg dózisban beadott Quabainnal kiváltott szívritmuszavar felfüggesztésére is.
A vegyületek béta-receptor blokkoló aktivitással nem rendelkeznek. Helyi érzéstelenítő hatásuk megközelíti a Lidocain aktivitását. Hatásmechanizmus szempontjából különösen előnyösnek találjuk, hogy a vegyületek kalcium antagonista hatással is rendelkeznek. A 3-metil-7-etil-9«-(4 '-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3,3,1 ]nonán.2HCl Ca-antagonista hatása (pA2 érték) eléri a 50 gyógyászatban eredményesen alkalmazott verapamil aktivitását (pA2 verapamil=4,58—4,7, saját vegyületnél= 4,33—4,6). A vegyületeknek a szív elektrofizioíógiai paramétereire gyakorolt hatását is vizsgáltuk. Megállapítottuk, hogy az anyagok a szív ingerképző és ingerület- 55 vezető rendszerét olyan irányban befolyásolják, amely rendkívül kedvező a ritmuszavarok megszüntetése szempontjából. így az ingerképzést csökkentik, az ingerküszöböt, ingervezetési időt és refrakter periódust fokozzák. 60
A vegyületek várható terápiás dózisa klinikai alkalmazáskor intravénás adagolás esetén 0,5—1 mg/kg, illetve orális adagolás esetén 10 mg/kg egyszeri adagban, vagy szükség esetén naponta többször ismételve az adagolást.
Orális alkalmazásra különösen alkalmasnak látszik a 40 3-metiI-7-etiI-9a-(4'-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo-[3,3,l]nonán.2 HCI, melynél az EDJ0 orális/EDJ0 intravénás hányados 16,7-nek adódott.
A találmány tárgya tehát eljárás új (I) általános kép45 letű vegyületek, és sztereoizomerjeik, valamint gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — az (I) általános képletben
R1 és R2 1—6 szénatomos, azonos vagy különböző alkil-csoportot, és
R3 egy —O—R4 általános képletű éterezett, vagy egy —OCOR5 általános képletű észterezett hidroxilcsoportot jelent, ahol R4 benzil-, benzhidril-, vagy olyan fenil-csoportot jelenthet, mely adott esetben fenil-, vagy trihalogén-metil-csoporttal, vagy egy vagy több halogén-atommal helyettesített, és ahol az —O—C—RJ-csoport az alkil-részben 1—4 szénatomot
O tartalmazó fenil-alk il-karbonil-oxi-csoportot, cinnamoil-oxi-csoportot, mely adott esetben halogénatommal, vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, benzoil-oxi-csoportot, mely adott esetben 1—4 szénato-3184960 mos alkil-csoporttal, vagy fenil-csoporttal, vagy trihalogén-metil-csoporttal, vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal — melyek azonosak vagy különbözők lehetnek —, vagy egy vagy több halogén-atommal és/vagy nitro-csoporttal helyettesített, benziloil-oxi-csoportot, xantén-9-karbonil-oxi-csoportot, adott esetben halogénatommal helyettesített naftoil-oxicsoportot, vagy
5—6 tagú, egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos karbonsavból leszármaztatható acil-oxi-csoportot, mely adott esetben a gyűrűn halogénatommal helyettesített — jelent, oly módon, hogy egy (IT) általános képletű vegyületet — e képletben R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott —
a) az R3 helyén egy —OR4 általános képletű éterezett hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, adott esetben a (II) általános képletű vegyület 9-helyzetű hidroxil-csoportjának alkálifém-alkoholáttá alakítása után egy (III) általános képletű vegyülettel e képletben R4 jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező, és Xjelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy
b) az R3 helyén egy — O—CO—R5 általános képletű észterezett hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy (IV) általános képletű karbonsavval — e képletben —O—CO—R5csoport jelentése az (I) általános képletnél megadottal 30 egyező —, vagy annak acilezésre képes származékával, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, vagy alkálifém, vagy átészterezést elősegítő más katalizátor jelenlétében reagáltatunk, és az a) vagy b) eljárás bármelyike szerint kapott (I) általános képletű terméket, vagy sztereoizomerjeit kinyerjük, és kívánt esetben gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárásban valamely (II) általános képletű vegyületet a 9-helyzetű OH-csoporton étere- 40 zünk, vagy észterezünk. A (II) általános képletű vegyületek közül az R1 és R2 helyén azonosan etil-csoportot és azonosan n-butil-csoportot tartalmazó vegyületek újak.
Az új (II) általános képletű vegyületek a megfelelő 9-on katalitikus hidrogénezésével állíthatók elő.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok vonatkozásában újnak minősül továbbá a 3-metil-7-etil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-9-ol előállítási eljárása, valamint a -9a-ol és 9β-ο1 izomerek elválasztása.
A találmány szerinti a) eljárás értelmében a (II) álta- 50 lános képletű vegyület 9-ol-csoportját egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva éter-típusú (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Előzőleg a 9-ol csoportot célszerű a megfelelő alkálifém-alkoholáttá alakítani, így elkerülhető, hogy a (III) általános képletű ve- 55 gyület, a 3-ilI. 7-helyzetű N-csoportokat kvaternerezze.
Az alkoholét képzéshez alkálifémeket vagy ezek hidridjeit használhatjuk. Ilyenek a kálium vagy a nátrium, illetve ezek hidridjei. Előnyös a nátrium-hidrid használata. Oldószerként nem-protikus poláros oldószereket 60 használhatunk, mint például dimetil-formamidot. Az alkoholét képzés könnyen végbemegy és enyhe melegítéssel fejezzük be a reakciót.
A kapott alkoholátokat, célszerűen azok kipreparálása nélkül, in situ reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel, melyet általában csekély feleslegben alkalmazunk. Az a) eljárás legelőnyösebb foganatosítási módja szerint X helyén fluort tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. X helyén egyéb ha5 logén-atomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek használatakor ugyanis nehezen játszódik le a reakció.
Az alkoholátok az X helyén fluor-atomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekkel könnyen reagálnak 10 és a reakciót 1—6 órás melegítéssel 60—110 °C körüli hőmérsékleten segítjük elő.
A reakcióelegy feldolgozásának az az alapelve, hogy az alkoholátok alkoholos elbontása után, savval a bázikus tulajdonságú termékeket vizes fázisba visszük, a 15 nem bázikus természetű anyagokat, így a (III) általános képletű vegyület feleslegét valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk. A vizes oldatban só formájában lévő diaza-biciklusos terméket bázissal felszabadítjuk és oldószerrel extraháljuk. Az oldószer lehajtása 20 után az (I) általános képletű bázist vákuumdesztillációvaí tisztítjuk, vagy ha a termék szilárd, akkor átkristályosítással. A keletkező bázis legtöbbször igen tiszta — további tisztítása nem is szükséges — és így közvetlenül sóvá alakítható át. A bázisokat önmagukban ismert 25 módon savaddíciós sókká, célszerűen dihidrokloridokká vagy fumarátokká alakítjuk át.
A találmány szerinti b) eljárás értelmében a (II) általános képletű vegyület 9-oI csoportját egy (IV) általános képletű vegyülettel, vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatva észter-típusú (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
Ha (II) általános képletű vegyületet magával a (IV) általános képletű karbonsavval reagáltatjuk, akkor a reakciót célszerű valamely vízelvonó szer és/vagy karb35 oxii-csoport-aktivátor jelenlétében végezni. Aktivátorként elsősorban halogénezett fenolokat vagy nitro-halogén-fenolokat, célszerűen pentaklór-fenolt, vagy pentaklór-fenolt és/vagy N,N'-diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű sav acilezésre képes származékával reagáltatjuk. Acilezésre képes származékként számításba 45 jöhet a savanhidrid, a savhalogenid vagy a sav 1—5 szénatomos alifás alkoholokkal alkotott észtere.
Amennyiben acilezőszerként a (IV) általános képletű vegyület halogenidjét, célszerűen a megfelelő karbonsav kloridját alkalmazzuk, a reakciót előnyös savmegkötőszer jelenlétében végezni. Savmegkötőszerként alkalmazhatjuk a reakcióközeg szerepét betöltő oldószert is, amennyiben az bázikus tulajdonságú. Ilyen oldószerek például a piridin-bázisok. A reakciót azonban a kiindulási anyagot és a terméket is jól oldó iners szerves oldószerben is végezhetjük bármely ismert savmegkötőszer, mint amilyen például a trietilamin, jelenlétében. Ha a reakciót savmegkötőszer nélkül kívánjuk végrehajtani, akkor célszerű a kiindulási anyagot és a terméket is jól oldó aprotikus szerves oldószert, célszerűen klórozott szénhidrogént, előnyösen kloroformot alkalmazni. A reakciót célszerű szobahőmérsékleten, vagy enyhe hűtés (3—10 °C) közben végezni.
Amennyiben acilezőszerként a (IV) általános képletű 65 vegyület 1—5 szénatomos alifás alkoholokkal alkotott
-4184960 észterét alkalmazzuk, akkor célszerű a (IV) általános képletű vegyületet fölöslegben alkalmazni és a reakciót alkálifém, vagy az átészterezést elősegítő más katalizátor jelenlétében végezni.
Katalizátorként alkálifémeket, ezek alkoholátjaií, hidridjeit, vagy amidjait használjuk. Célszerű a fémnátrium használata. A katalizátor mennyiségét úgy válasszuk meg, hogy 1 mól diaza-biciklusos vegyületre ennek mennyisége 0,01—0,1 mól között legyen. Az önmagában véve ismert átészterezési reakciót vákuumban, körülbelül 80—100 °C-os hőmérsékleten végezzük, i reakcióelegyet 1—24 órán át melegítve.
Ab) eljárás esetében a reakcióelegy feldolgozását célszerű a következőképpen végezni: az oldószer feleslegét vákuumban lehajtjuk, és a maradékot (katalizátor jelenlétében végzett acilezés esetén a katalizátor-nyomok megbontása után) savas vízzel felvesszük, abból a ncrrbázikus anyagokat extraháljuk, azután a vizes-savas oldatból az (I) általános képletű terméket lúgosítás után extraháljuk és ismert módon feldolgozzuk. Az (I) általános képletű bázisokat igen tisztán kaphatjuk meg és sóképzés előtt tisztítás nem is szükséges. A bázisok rendszerint kristályos szilárd anyagok, és ezeket adott esetben átkristályosítással tisztíthatjuk. A bázisokat kívánt esetben önmagában ismert módon savaddíciós sókká, célszerűen dihidrokloridokká, dihidrobromidokká, di-metánszulfcnáitá stb. alakítjuk át.
A találmány szerinti a) eljárást az 1—7., a b) eljárást a 8 —19. példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
1. példa
5,0 g 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol 50 cm3 vízmentes dimetil-formamidos oldatához nitrogén atmoszférában 1,08 g nátrium-hidridet adunk. A spontán hidrogénfejlődés lelassulása után a reakcióelegyet 30 percig 60 °C-on keverjük, majd egy adagban hozzáadunk 4,8 g fluor-benzolt. A reakcióelegyet ezután 60—100 °C között néhány órán keresztül melegí jük. A reakció befejeződése után az elegyet 10 ml metanollal hígítjuk a nátrium-bidrid feleslegének elbontására, majd 7 ml sósavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk és ebből a nem-bázikus terméket kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. A vizes részhez kálium-karbonátot adunk, amíg ol; jós fázis válik el, majd ezt háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrt oldatot bepároljuk és a visszamaradó bázisból fumársavval a szokásos módon fumarátot képezünk.
Kitermelés 71,9%, a bázisra vonatkoztatva.
Az így kapott 3,7-dimetil-9-fenoxi-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-fumarát 196—197 °C-on olvad etanol-diizopropil-éter elegyből átkristályosítva. A bázis 121— 122 °C-on forr 10 Pa nyomáson, színtelen olaj, ηθ = 1,5472.
A kiindulási amino-alkoholt az irodalomban leírt 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1 jnonán-9-onból katalitikus hidrogénezéssel állítottuk elő. Op. 130—131 °C, hexánból átkristályosítva.
2. példa
Az 1. példában leírt módon állítottuk elő 1 ekvivalens
3,7-dimetil-3,7-diaza-bicikIo[3.3.1]nonán-9-ol és 1,5 ekvivalens aril-fluorid felhasználásával az alábbi 9-aril-oxi-származékokat:
a) 3,7-dimetil-9-(4'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-fumarát. Op. 211 °C (metanol-diizopropiléter). Termelés: 51%.
b) 3,7-dimetil-9-(3'-trifluor-metil-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-dihidroklorid. Op. 196 °C (n-butanol). Termelés: 75,5%.
3. példa
A 3,7-di metil-9-(-benzhidril-oxi)-3,7-diaza-biciklo [3.3.1]nonán-fumarátot az 1. példában leírt módon állítottuk elő 10 g 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol-ból, 24,7 g benzhidril-bromidból és fumársavból. A terméket metanolban oldjuk és addig adunk hozzá metil-etil-ketont, míg kiválik az átkristályosodott só. Termelés 50%. Op. 200—201 °C.
4. példa
Az 1. példában leírt módon 3,7-dimetiI-9-(benzil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-fumarátot állítottunk elő 18,3 g 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol és 13,5 g benzil-klorid szobahőmérsékleten való 4 órás reakciójával.
Kitermelés 9 g (32,3%) bázis, mely 137—148 °C-on, 10 Pa nyomáson forr. A bázis állás hatására gyorsan bekristályosodik, op, 70—75 °C.
A bázisból a szokásos módon készített fumársavas só etanolból való átkristályosítás után 145—146 °C-on olvad.
5. példa g 3-metil-7-etil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9a-ol 50 cm3 vízmentes dimetil-formamidos oldatából és 8,93 g fluor-benzolból az 1. példa szerint 3-metil-7-etil-9a-fenoxi-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonánt állítottunk elő, amelyet vákuumdesztillációval tisztítottunk.
Termelés: 69,3%.
Fp. 132—134 °C 18 Pa nyomáson. n2p= 1,5412.
A bázisból készített dihidroklorid-só izopropilalkohol és metil-etil-keton elegyből átkristályosítva 230—231 °C-on olvad.
A kiindulási anyagként használt 3-metil-7-etil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol előállítási eljárása eddig nem ismert. Előállítását a következőképpen végeztük: l-metil-4-piperidonból, paraformaldehidből és etil-aminból először az irodalomban ismerteteti módszerrel (J. E. Douglass, J. B. Ratliff, J. Org. Chem. 33: 355, 1968) előállítjuk a 3-metil-7-etil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ont. (Fp.=96—97 °C, 3 Pa nyomáson, n2°= 1,4971, termelés 92,3%).
Ebből 18,2 g-ot 150 cm3 etanolban oldunk és 1 g platina (IV)-oxid katalizátor jelenlétében 4 MPa induló nyomáson körülbelül 4 órán át hidrogénezzük. A reak-5184960
II ciókeverék 50-50%-ban tartalmazza a lehetséges két izomert. Az izomerek megkülönböztetésére a-izomernek azt nevezzük, amelyben a 9-helyzetű hidroxilcsoport az N-etil-csoport felé, és β-izomernek azt, amelyben a 9helyzetű hidroxil-csoport az N-metil-csoport felé néz.
A kapott izomer-keverékből alkoholos sósav-oldattal izopropil-alkoholos közegben az α-izomert dihidroklorid só formájában leválasztjuk, és a kapott sót izopropil-alkoholból kétszer átkristályosítjuk.
α-izomerre a kitermelés: 7,7 g (60%).
Op. 250 °C (bomlás közben).
A sóból szokásos módon felszabadított bázis 88— 89 °C-on olvadó színtelen kristályos anyag. Az izomer szerkezetét bizonyító ’H—NMR adatokat már leközöltük [P. Scheiber, K. Nádor, Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 102, 297 (1979)], az izomer (dihidroklorid, illetve bázis) egységes voltát pedig vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal igazoltuk. (Adszorbens: Kieselgel 60; futtatóelegy: EtOH—25% vizes NH40H 9 : 1—7 : 3 közti arányban.)
Az «-izomer kristályosítása során nyert anyalúgokat egyesítjük, bepároljuk, majd az így kapott 18 g sót 50 cm3 vízben oldjuk. Az oldatot kálium-karbonáttal telítjük és a felszabadult bázist ötször 60 ml kloroformmal extraháljuk. A magnézium-szulfáton szárított kloroformos oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot petroléterből (fp. 120 °C) átkristályosítva a sztereokémiailag tiszta 3-metil-7-etil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-[j-ol-t kapunk, mely 98—99 °C-on olvadó színtelen kristályos anyag.
Termelés (négyszeri kristályosítás után) 2,7 g (30%).
A β-izomer egységes voltát vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal, a 9 β-hidroxil-csoport térhelyzetét ’H—NMR spektroszkópiai vizsgálattal, az a-izomernél megadott módon igazoljuk.
6. példa
Az előző példában leírt 3-metil-7-etil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-9a-ol felhasználásával az 1. példában leírt módszert követve az alábbi 9a-aril-oxi-származékokat állítottuk elő:
a) 3-metil-7-etil-9a-(3 '-trifluor-metil-fenoxi)-3,7-diazabiciklo [3.3.1 ]nonán-dihidroklor id.
Op. 160—161 °C (etanol-aceton-éter); termelés
62,5%.
b) 3-metil-7-etil-9a-(4'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-dihidroklorid.
Op. 139—141 °C (izopropil-alkohol-éter); termelés:
51,5%.
c) 3-metil-7-etil-9a-(3'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-dihidroklorid.
Op. 209—210 °C (etanol-aceton-éter); termelés:
76,9%.
d) 3-metiI-7-etil-9a-(2'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1] nonán-dihidroklorid.
Op. 241—242 °C (etanol-aceton-éter); termelés:
40%.
e) 3-metil-7-etil-9a-(4'-fenil-fcnoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1] nonán. A kapott bázis n-hexánból való átkristályosítás után 91—92 °C-on olvad; termelés: 35%.
7. példa
Az 5. példában leírt 3-metil-7-etil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]ηοηήη-9β-ο1 és 3-trifluormetil-fluor-benzol felhasználásával az 1. példában leírt reakciókörülmények között 3-metil-7-etil-9 β-(3 '-trifluor-metil-fenoxi)-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán bázist állítunk elő. Termelés: 34,5%. Fp. 121—122 °C 9 Pa nyomáson; 1,3605. A bázisból készített dihidroklorid-só izopropil-alkoholból átkristályosítva 163—164_°C-on olvadó színtelen kristályos vegyület.
8. példa g 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol-t ml vízmentes piridinben oldunk és az oldathoz 5— 10 ’C közötti hőmérsékleten keverés közben 30 perc alatt 11,24 g benzoil-kloridnak 50 ml vízmentes piridinnel készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet ezutái 3 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd a piridin nagy részét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml vízzel felvesszük, 20 ml tömény vizes sósavval megsavanyítjuk, és a nem-bázikus terméket háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. A vizes részt kálium-ka bonáttal meglúgosítjuk és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. A visszamaradó észtert n-hexánból kristályosítjuk át. Op. 100—102 °C; termelés: 42,5%.
A bázisból szokásos módon dihidrokloridot képezünk. A kapott 3,7-dimetil-9-benzoíl-oxi-3,7-diaza-biciklo[3.3. l]-nonán-dihidroklorid izopropil-alkoholból való átkristályosítás után 260 °C-on olvadó kristályos anyag.
9. példa
A 8. példában leírt módon 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol-ból savhalogenidekkel az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
a) 4-nitro-benzoil-kloriddal 80,6%-os termeléssel készült a 3,7-dimetil-9-(4'-nitro-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán. Glikol-dimetil-éterből átkristályosítva 150 °C-on olvad.
A szokásos módon készített dihidroklorid metanolból való átkristályosítás után, mint fél molekula kristályvizet tartalmazó só válik ki, mely 272 °C-on olvad.
b) 4-klór-fahéjsav-kloriddal készült 75,3%-os termeléssel a 3,7-dimetil-9-(4'-klór-cinnamoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán. Diizopropil-éterből átkrislályosítva 111—112 °C-on olvad.
c) 4-metoxi-fahéjsavkloriddal készült a 3,7-dimetil-9-(4'-metoxi-cinnamoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán 87,2%-os termeléssel. A kapott sűrű sárga olajat közvetlenül dihidroklorid sóvá alakítottuk át, mely alkoholból való átkristályosítás után 230 °C-on olvad bomlás közben.
d) 3,4,5-trimetoxi-fahéjsav-kloriddal, 61,5%-os termeléssel készült a 3,7-dimetil-9-(3'4'5'-trimetoxi-cinnamoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán, mely diizopropil-éterből kristályosítva 130 °C-on olvad. Szokásos módon készített dihidroklorid sója vizes alkoholból átkristályosítva 248 °C-on olvad bomlás közben.
7.
-6184960
10. példa g 3-metiI-7-etiI-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-9a-oIból 9,16 g benzoil-kloriddal a 8. példában leírt kísérleti körülmények között 3-metil-7-etil-9a-benzoil-oxi-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonánt állítunk elő, amely 1,2 kPa nyomásnál 175—178 °C-on forró olaj, ηθ= 1,5275. Termelés: 60,7%. A belőle készített és izopropil-alkoholból átkristályosított dihidroklorid-monohidrát 236— 237 °C-on olvadó kristályos anyag.
11. példa
A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával az előző példában leírt módon állítjuk elő az alábbi 3-metiI-7-etil-9a-aroil-oxi-3,7-diaza-biciklo[3.3.1 ]nonán származékokat:
a) 3-metil-7-etil-9a-(2 ',4 '-diklór-benzoil -oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-dihidroklorid. Op. 105—107 °C etanol-éter elegyből átkristályosítva; termelés' 48,1%.
b) 3-metil-7-etil-9a-(4'-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-dihidroklorid. Op. 140—142 °C etanol-éter elegyből átkristályosítva; termelés 48,2% A megfelelő monohidroklorid só 240—242 °C-on ol vad 2-propanolból átkristályosítva.
c) 3-metil-7-etil-9a-(4'-fenil-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán. Az 50%-os termeléssel kapható bázis Λ-hexánból átkristályosítva 91—92 °C-on olvadó színtelen kristályos anyag. Dihidroklorid sója etanol-éter elegyből való átkristályosítás után 183— 185 °C-on olvad.
12. példa
3-metil-7-etil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9 β-olból és 4-klór-benzoil-kloridból a 8. példában leírt kísérleti körülmények között állítottuk elő a 3-mctiI-7-etiI-93-(4'-kIór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonánt. A 70%-os termeléssel kapott bázis petroléterből (120 °C) kristályosítva 66—67 °C-on olvad.
A szokásos módon készített dihidroklorid-só izopropanolból átkristályosítva 175 °C-on olvadó színteler kristályos anyag.
13. példa
9,9 g 3,7-dietil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol-ból és 4-klór-benzoil-kloridból a 8. példa alapján eljárva 53,8%-os termeléssel 3,7-dietil-9-(4'-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-dihidroklorid-monohidrátot kapunk. Op. 116—120 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: l-etil-4-piperidonból paraformaldehidből és etil-aminból 68%-os kitermeléssel 3,7-dietil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-on-t kapunk. Fp. 87 °C/1,3 Pa.; n^ = 1,4935. 76 g, a fenti módon előállított terméket 300 ml vízmentes alkoholban oldjuk, és 0,6 g Adams-féle platina(IV)-oxid katalizátor jelenlétében 7 MPa induló nyomáson körülbelül 7 órán át hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és a szűrlet bepárlása után a maradékot heptánból kristályosítjuk át.
Kitermelés: 54 g (71%) 3,7-dietil-diaza-biciklo[3.3.1jnonán-9-ol, melynek olvadáspontja 61,5 °C.
14. példa
10,18 g 3,7-di-«-butil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-olból és 7,7 g 4-klór-benzoil-kloridból a 8. példa szerint eljárva állítjuk elő a 3,7-di-«-butil-9-(4'-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1jnonánt, amit fumársavas sóvá alakítunk át.
Termelés: 57,5%.
Op. 180—181 °C.
A kiindulási anyagot 3,7-di-n-butiI-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-onból (fp. 123 °C 7 Pa nyomáson, ηθ°= 1,4863) az előző példában leírt redukciós módszerrel állítjuk elő. A kapott 3,7-di-M-butil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol petroléterből (120 °C) való átkristályosítás és vákuum-szublimálás után 31—32 °C-on olvadó színtelen kristályos vegyület.
15. példa g 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-olból és 19,57 g xantén-9-karbonsav-kloridból a 8. példa szerint eljárva 58,3%-os termeléssel 3,7-dimetil-9-(xantén-9'-karbonil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonánt állítunk elő, mely «-hexánból kristályosítva 108 °C-on, az ebből készített fumarát pedig 191—193 °C-on olvad etanoléter elegyből történt átkristályosítás után.
16. példa
8,5 g 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol 100 ml kloroformos oldatához 20 °C alatti hőmérsékleten 13,3 g 2-naftoil-kloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül állni hagyjuk. A kloroformos oldatot ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml vízben felvesszük és 10 ml sósavval megsavanyítjuk, majd kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. A vizes részt kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és a felszabadult bázist háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék kristályos anyag, 2-butanonból átkristályosítva 76—78 °C-on olvad. A termelés 99%. A kapott 3,7-dimetil-9-(2'-naftoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-ból a szokásos módon készített di-metánszulfonsavas só etanolból való átkristályosítás után 212 °C-on olvad.
17. példa
3,7-Dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-olból a
16. példában leírt módon a következő vegyületeket állítottuk elő:
a) 3,7-dimetil-9-(4'-metil-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán (kitermelés 83%). Op.: 59—60 °C (vákuumszublimálás után). A kapott bázisból a szokásos módon készített dihidrobromid-só metanolból való átkristályosítás után 231—233 °C-on olvad.
b) 3,7-dimetil-9-(4'-etil-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán (kitermelés 90%). Op.: 62—63 °C (vákuumszublimálás után). Dihidrobromid sója, amelyet a bázisból szokásos módon készítettünk, etanol-7184960 ból való átkristályosítás után 233—234 °C-on olvad bomlás közben.
ej 3,7-dimetil-9-(4'-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán (kitermelés 93%), op.: 87—89 °C (vákuumszublimálás után). A bázisból készített dihidrobromid-só vizes acetonból való átkristályosítás után 260 °C-on olvad bomlás közben.
dj 3,7-dimetil-9-(2'-klór-4'-nitro-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán, (kitermelés 73%). Op.: 116— 117 °C acetonból való átkristályosítás után. A szokásos módon készített dihidrobromid-só víz-aceton elegyből átkristályosítva 237—238 °C-on olvad bomlás közben.
ej 3,7-dimetil-9-(3'-metoxi-4'-etoxi-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán, (kitermelés 93%). Op.: 72— 73 °C (vákuumszublimálás után). A bázisból szokásos módon készített dihidrobromid-só etanolból való átkristályosítás után 178—180 °C-on olvad bomlás közben.
f) 3,7-dimetil-9-(2'-furoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1jnonán (kitermelés 71,9%). Op.: 131—132 °C (acetonból átkristályosítva). A szokásos módon készített dihidrobromid-só metanolból való átkristályosítás után 239—241 °C-on olvad bomlás közben.
g) 3,7-dimetiI-9-(2'-klór-nikotinoiI-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán (kitermelés: 85%). Op.: 123—125 °C (metil-etil-ketonból átkristályosítva). A szokásos módon készített dihidrobromid-só vizes metanolból való átkristályosítás után 260 °C-on olvad bomlás közben.
h) 3,7-dimetil-9-(2'-tenoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán (kitermelés: 83%). Op.: 96—97 °C.
A szokásos módon készített dihidrobromid-só metanolból való átkristályosítás után 260—262 °C-on olvad bomlás közben.
/) 3,7-dimetil-9-(3'-trifluor-metil-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-dihidrobrornid. Op.: 238—240 °C (bomlás közben), etanolból átkristályositva; kitermelés : 67,4%.
j) 3,7-dimetil-9-(6'-klór-2'-naftoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-dihidroklorid. Op.: 198—200 °C (bomlás közben), izo-propil-alkoholból átkristályosítva ; kitermelés: 64,4%.
18. példa g 3,7-dimetiI-3,7-diaza-bícikIo[3.3.1]nonán-9-oI és g (185% felesleg) fenil-ecetsav-etil-észter elegyéhez 0,3 g fém-nátriumot adunk apró forgácsok alakjában, majd a reakcióelegyet 90 °C-os vízfürdőn 2 kPa nyomáson tartjuk 6 órán keresztül. A vákuum megszüntetése után az elegyet 50 ml éterben oldjuk és a bázikus terméket kétszer 75 ml 10%-os vizes sósav-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes részeket kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és az olajosán elváló bázist háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos részeket magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot vákuumban desztilláljuk.
Az így nyert 3,7-dimetiI-9-(feniI-acetoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán 168 °C-on forr 20 Pa nyomáson, np =1,5310; a termelés 88,5%. A bázisból a szokásos módon készített dihidrobromid-só metanolból átkristályosítva 230 °C-on olvad.
19. példa
A 18. példában leírt módon 3,7-dimetiI-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol és 100% feleslegben alkalmazott karbonsav-észterek alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
aj 3,7-dimetiI-9-benziloil-oxi-3,7-diaza-biciklo[3.3.1 ]nonán. Op.: 119 ’C (diizopropil-éterből kristályosítva) ; kitermelés 57,8%. A bázisból készített fumársavas só metanol-etanol elegyből való átkristályosítás után 205 °C-on olvad.
bj 3,7-dimetil-9-nikotinoil-oxi-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán. Fp. 183 °C/140 Pa. Op.: 70—75 °C. A szokásos módon elkészített trihidrobromid-só metanolból átkristályosítva 262 °C-on olvad.
20. példa
3,68 g 3-metil-7-etil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9a-ol és 8,52 g (150% felesleg) 4-kIór-benzoesav-metil-észtcr elegyéhez 0,1 g fémnátriumot adunk apró forgácsok alakjában, majd a reakcióelegyet 90 °C-os vízfürdőn 2 kPa nyomáson tartjuk 6 órán keresztül. A vákuum megszüntetése után a reakcióelegyhez kevés alkoholt adunk az esetleges elreagálatlan nátrium elbontására, majd 50 ml 10%-os vizes sósav-oldattal kezeljük. Az elreagálatlan 4-klór-benzoesav-metil-észtert kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. A vizes részt kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és az olajosán elváló bázist háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban ledesztiiláljuk. A maradék halványsárga olaj 5,0 g. A kitermelés 77,5%. A kapott 3-metiI-7-etiI-9a-(4'-kIór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-ból a szokásos módon készített dihidroklorid só izopropil-alkoholból való átkristályosltás után 140—142 °C között olvad.

Claims (13)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás új (I) általános képletű vegyületek, és sztereoizomerjeik, valamint gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — az (I) általános képletben
    R1 és R2 1—6 szénatomos, azonos vagy különböző alkilcsoportot, és
    R* egy —O—R4 általános képletű éterezett, vagy egy —O—COR5 általános képletű észterezett hidroxil-csoportot jelent, ahol
    R4 benzil-, benzhidril-, vagy olyan fenil-csoportot jelenthet, mely adott esetben fenil-, vagy tribalogén-metil-csoporttal, vagy egy vagy több halogén-atommal helyettesített, és ahol az —O—C—R5-csoport az alkil-részben 1—4 szénI o
    atomot tartalmazó fenil-alkil-karbonil-oxi-csoportot, cinnamoil-oxi-csoportot, mely adott esetben halogénatommal, vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, benzoil-oxi-csoportot, mely adott esetben 1—4 szénatomos alkil-csoporttal, vagy fenil-csoporttal, vagy
    -8184960 trihalogén-metil-csoporttal, vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal — melyek azonosak vagy különbözők lehetnek —, vagy egy vagy több halogén-atommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített, benziloil-oxi-csoportot, xantén-9-karbonil-oxi-csoportot, adott esetben halogén-atommal szubsztituált naftoil-oxicsoportot vagy
    5—6 tagú, egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterogyűrűs karbonsavból leszármaztatható 10 acil-oxi-csoportot, mely adott esetben a gyűrűn halogén-atommal helyettesített —jelent, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — e képletben R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott —
    a) az R3 helyén egy —OR4 általános képletű éterezett hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, adott esetben a (II) általános képletű vegyület 9-helyzetű hidroxil-csoportjának alkáIifém-alkoholáttá alakítása után egy (III) általános képletű vegyülettel — e képletben R4 jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező, és X jelentése halogén-atom — reagáltatunk, vagy
    b) az R3 helyén egy —O—CO—R5 általános képletű észterezett hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános 25 képletű vegyületek előállítása esetén, egy (IV) általános képletű karbonsavval — e képletben —O—CO—R5csoport jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező —, vagy annak acilezésre képes származékával, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, vagy alkálifém, vagy átészterezést elősegítő más katalizátor jelenlétében reagáltatunk, és az a) vagy b) eljárás bármelyike szerint kapott (I) általános képletű terméket, vagy sztereoizomerjeit kinyerjük, és kívánt esetben gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reagensként X helyén fluor-atomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet — ahol R4 és X a tárgyi körben megadott jelentésű — alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyület — ahol az —O—CO—R5 csoport jelentése a tárgyi körben megadott — acilezésre képes származékaként savhalogenidet alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezzük.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti bj eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyület — ahol az —O—CO—R5 csoport jelentése a tárgyi körben megadott — acilezésre képes származékaként a sav 1—5 szénatomos alkanollal alkotott észterét alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti bj, vagy az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót átészterezést elősegítő katalizátor jelenlétében végezzük.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3,7-dimetil-9-fenoxi-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]no5 nán és fumarátja előállítására, azzal jellemezve, hogy
    3,7-dimetiI-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-oIt alkálifémmel, vagy annak hidridjével, majd fluor-benzollal reagáltatunk, és a kapott bázist kívánt esetben fumársavas sóvá alakítjuk,
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3,7-dimetil-9-(4'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1] nonán és fumarátja előállítására, azzaljellemezve, hogy a 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-olt alkálifémmel vagy annak hidridjével, majd l-fluor-415 -klór-benzollal reagáltatjuk, és a kapott bázist kívánt esetben fumársavas sóvá alakítjuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti aj eljárás foganatosítási módja 3-metil-7-etil-9a-(4'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán és dihidrokloridja előállítására, azzal
    20 jellemezve, hogy 3-metil-7-etil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1jnonán-9a-olt alkálifémmel vagy annak hidridjével, majd l-fluor-4-klór-benzollaI reagáltatunk és a kapott bázist kívánt esetben dihidroklorid sóvá alakítjuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti bj eljárás foganatosítási módja 3,7-dimetil-9-benzoil-oxi-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-olt benzoil-kloriddal reagáltatunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti bj eljárás foganatosítási 30 módja 3-metil-7-etil-9a-(4'-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán és dihidrokloridja előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-metil-7-etil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1] nonán-9«-olt 4-klór-benzoil-kloriddal reagáltatunk és a kapott bázist kívánt esetben dihidroklorid
    35 sóvá alakítjuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti bj eljárás foganatosítási módja 3,7-dimetil-9-(xantén-9 ’-karboniI-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán és fumarátja előállítására, azzal jel40 lemezve, hogy 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-olt xantén-9-karbonsavklöriddaI reagáltatunk, és a kapott bázist kívánt esetben fumársavas sóvá alakítjuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti bj eljárás foganatosítási módja 3,7-dimetil-9-(2'-naftoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo45 [3.3.1]nonán és di-metánszulfonátja előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-olt 2-naftoil-kloriddal reagáltatunk és a kapott bázist kívánt esetben di-metánszulfonsavas sóvá alakítjuk.
    50 14. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket — ahol R1, R2 és R3 az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — vagy sztereoizomerjeiket vagy gyógyászatilag elviselhető sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve,
    55 hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények előállításánál általánosan használt vivő ésjv&gy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU812112A 1981-07-20 1981-07-20 Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane HU184960B (en)

Priority Applications (41)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU812112A HU184960B (en) 1981-07-20 1981-07-20 Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane
ZA824809A ZA824809B (en) 1981-07-20 1982-07-06 New bicyclic compounds and a process for the preparation thereof
IL66277A IL66277A (en) 1981-07-20 1982-07-08 3,7-dialkyl-3,7-diazabicyclo(3.3.1)nonan-9-ol derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CA000407149A CA1254208A (en) 1981-07-20 1982-07-13 3,7-diazabicyclo¬3.3.1|nonanes and preparation thereof
AT0272382A AT379809B (de) 1981-07-20 1982-07-13 Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-diazabicyclo/3,3,1/ nonanderivaten, deren stereoisomeren und physiologisch vertraeglichen saeureadditionssalzen
CH4315/82A CH653032A5 (de) 1981-07-20 1982-07-15 Bicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
FI822526A FI71320C (fi) 1981-07-20 1982-07-15 Foerfarande foer framstaellning av nya antiarytmiska etrar ochestrar av 3,7-diazabicyklo/3.3.1/nonan-9-oler
GR68779A GR76874B (hu) 1981-07-20 1982-07-15
PT75265A PT75265B (en) 1981-07-20 1982-07-16 Process for the preparation of diazabicyclicononanes substituted and pharmaceutical composition containing them
US06/398,801 US4451473A (en) 1981-07-20 1982-07-16 3,7-Diazabicyclo [3.3.1] nonanes having anti-arrhythmic activity
DD82241725A DD202575A5 (de) 1981-07-20 1982-07-16 Verfahren zur herstellung neuer bicyclischer verbindungen
DK319982A DK160875C (da) 1981-07-20 1982-07-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,7-diazabicyklooe3.3.1aa-nonanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
AU86176/82A AU552770B2 (en) 1981-07-20 1982-07-19 Diazabicyclo nonawe
SU823465423A SU1222197A3 (ru) 1981-07-20 1982-07-19 Способ получени бициклических соединений или стереоизомеров этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами
GB08220818A GB2102801B (en) 1981-07-20 1982-07-19 New bicyclic compounds of the general formula (i)
DE3226921A DE3226921C2 (de) 1981-07-20 1982-07-19 Neue 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
SI8211571A SI8211571A8 (sl) 1981-07-20 1982-07-19 Postopek za pridobivanje derivatov 3,7-diazabiciklo (3,3,1) nonanov
ES514126A ES514126A0 (es) 1981-07-20 1982-07-19 "un procedimiento para la preparacion de un nuevo compuesto biciclico".
NL8202908A NL8202908A (nl) 1981-07-20 1982-07-19 Nieuwe bicyclische verbindingen en werkwijze voor het bereiden daarvan.
NO822485A NO157421C (no) 1981-07-20 1982-07-19 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,7-diazabicyclo-(3.3.1)-nonan-derivater.
IT22448/82A IT1190920B (it) 1981-07-20 1982-07-19 Composti biciclici e procedimento per la loro preparazione
JP57125600A JPS5849383A (ja) 1981-07-20 1982-07-19 ３，７―ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン誘導体、その製法および抗不整脈剤組成物
YU157182A YU45867B (sh) 1981-07-20 1982-07-19 Postupak za dobijanje derivata 3,7-diazabiciklo (3,3,1) nonana
FR8212572A FR2510575B1 (fr) 1981-07-20 1982-07-19 Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant
PH27586A PH18502A (en) 1981-07-20 1982-07-19 New bicyclic compounds and a process for the preparation thereof
CS825520A CS235302B2 (en) 1981-07-20 1982-07-19 Method of bicyclic compounds production
MX193658A MX159288A (es) 1981-07-20 1982-07-19 Procedimiento para la preparacion de derivados de 3,7-diazabisiclo(3,3-1)nonano
SE8204393A SE450704B (sv) 1981-07-20 1982-07-19 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav
AR290016A AR230447A1 (es) 1981-07-20 1982-07-19 Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados sustituidos de 3,7-diazabiciclo-3,3,1-nonano,y procedimiento para la preparacion de las sustancias iniciales para dicho procedimiento
IN832/CAL/82A IN155994B (hu) 1981-07-20 1982-07-20
BE0/208636A BE893891A (fr) 1981-07-20 1982-07-20 Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant
PL1982244329A PL135814B1 (en) 1981-07-20 1982-07-20 Process for preparing novel bocyclic compounds
PL1982237566A PL135878B1 (en) 1981-07-20 1982-07-20 Process for preparing novel bicyclic compounds
ES520567A ES8404354A1 (es) 1981-07-20 1983-03-14 Un procedimiento para la preparacion de un nuevo compuesto biciclico.
CS831747A CS235316B2 (cs) 1981-07-20 1983-03-14 Způsob výroby bicyklických sloučenin
SU833646755A SU1272990A3 (ru) 1981-07-20 1983-09-22 Способ получени производных диазабицикло /3,3,1/ нонана или их солей
IN369/MAS/84A IN160649B (hu) 1981-07-20 1984-05-21
AT334984A AT379810B (de) 1981-07-20 1984-10-19 Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-diazabicyclo (3,3,1) nonanderivaten, deren stereoisomeren und physiologisch vertraeglichen saeureadditionssalzen
HR920785A HRP920785A2 (en) 1981-07-20 1992-10-01 New bicyclic compounds and a process for the preparation thereof
LV930040A LV5258A3 (lv) 1981-07-20 1993-01-18 Diazabiciklo(3,3,1)nonana atvasinajumu vai to saju iegusanas panemiens
LV930048A LV5259A3 (lv) 1981-07-20 1993-01-18 Biciklisko savienojumu vai so savienojumu stereoizomeru vai to farmaceitiski pienemamu saju ar skabem iegusanas panemiens

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU812112A HU184960B (en) 1981-07-20 1981-07-20 Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184960B true HU184960B (en) 1984-11-28

Family

ID=10957812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812112A HU184960B (en) 1981-07-20 1981-07-20 Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4451473A (hu)
JP (1) JPS5849383A (hu)
AR (1) AR230447A1 (hu)
AT (1) AT379809B (hu)
AU (1) AU552770B2 (hu)
BE (1) BE893891A (hu)
CA (1) CA1254208A (hu)
CH (1) CH653032A5 (hu)
CS (1) CS235302B2 (hu)
DD (1) DD202575A5 (hu)
DE (1) DE3226921C2 (hu)
DK (1) DK160875C (hu)
ES (2) ES514126A0 (hu)
FI (1) FI71320C (hu)
FR (1) FR2510575B1 (hu)
GB (1) GB2102801B (hu)
GR (1) GR76874B (hu)
HU (1) HU184960B (hu)
IL (1) IL66277A (hu)
IN (1) IN155994B (hu)
IT (1) IT1190920B (hu)
MX (1) MX159288A (hu)
NL (1) NL8202908A (hu)
NO (1) NO157421C (hu)
PH (1) PH18502A (hu)
PL (2) PL135878B1 (hu)
PT (1) PT75265B (hu)
SE (1) SE450704B (hu)
SU (2) SU1222197A3 (hu)
YU (1) YU45867B (hu)
ZA (1) ZA824809B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5036153A (en) * 1989-05-11 1991-07-30 Braish Tamim F Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates
GB9726630D0 (en) 1997-12-18 1998-02-18 Glaxo Group Ltd Kv2.1 Antagonists
JP2003516988A (ja) 1999-12-14 2003-05-20 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ヘテロアリール−ジアザビシクロアルカン類
PL1731518T3 (pl) 2004-03-31 2014-11-28 Nippon Soda Co Cykliczny związek aminowy oraz środek zwalczający szkodniki
PL1947098T3 (pl) 2005-10-06 2012-03-30 Nippon Soda Co Cykliczne związki aminowe i środek do zwalczania szkodników
UA86328C2 (uk) * 2005-10-06 2009-04-10 Ниппон Сода Ко., Лтд. Циклічні амінові сполуки, засіб для боротьби зі шкідниками
AR066148A1 (es) * 2007-04-27 2009-07-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados puenteados de ciclohexeno bloqueadores del canal de calcio

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3078272A (en) * 1963-02-19 N-aza-bicyclo-alkylene-imino
DE2428792A1 (de) * 1974-06-14 1976-01-02 Knoll Ag Neue antiarrhythmika
DE2726571A1 (de) * 1977-06-13 1978-12-21 Basf Ag Neue bispidinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0352465B2 (hu) 1991-08-12
DK160875C (da) 1991-10-14
YU45867B (sh) 1992-09-07
FI822526L (fi) 1983-01-21
IL66277A0 (en) 1982-11-30
PL135878B1 (en) 1985-12-31
CS235302B2 (en) 1985-05-15
ES8401972A1 (es) 1984-01-01
PH18502A (en) 1985-08-02
SE8204393D0 (sv) 1982-07-19
PL135814B1 (en) 1985-12-31
NO157421B (no) 1987-12-07
DE3226921C2 (de) 1994-03-10
SU1222197A3 (ru) 1986-03-30
DK319982A (da) 1983-01-21
DK160875B (da) 1991-04-29
DD202575A5 (de) 1983-09-21
ATA272382A (de) 1985-07-15
PL244329A1 (en) 1984-05-07
FI822526A0 (fi) 1982-07-15
AU552770B2 (en) 1986-06-19
IT8222448A1 (it) 1984-01-19
BE893891A (fr) 1983-01-20
ES514126A0 (es) 1984-01-01
AR230447A1 (es) 1984-04-30
FR2510575A1 (fr) 1983-02-04
GR76874B (hu) 1984-09-04
ZA824809B (en) 1983-04-27
FI71320B (fi) 1986-09-09
FR2510575B1 (fr) 1986-02-07
FI71320C (fi) 1986-12-19
CH653032A5 (de) 1985-12-13
DE3226921A1 (de) 1983-02-10
YU157182A (en) 1986-10-31
NO822485L (no) 1983-01-21
JPS5849383A (ja) 1983-03-23
ES520567A0 (es) 1984-05-01
US4451473A (en) 1984-05-29
AT379809B (de) 1986-03-10
IT1190920B (it) 1988-02-24
PT75265B (en) 1984-07-02
GB2102801B (en) 1985-03-27
CA1254208A (en) 1989-05-16
IN155994B (hu) 1985-04-20
AU8617682A (en) 1983-01-27
MX159288A (es) 1989-05-12
NL8202908A (nl) 1983-02-16
PL237566A1 (en) 1984-03-12
GB2102801A (en) 1983-02-09
IT8222448A0 (it) 1982-07-19
NO157421C (no) 1988-03-16
IL66277A (en) 1985-08-30
PT75265A (en) 1982-08-01
SU1272990A3 (ru) 1986-11-23
SE8204393L (sv) 1983-01-21
SE450704B (sv) 1987-07-20
ES8404354A1 (es) 1984-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3420851A (en) Novel dibenzoxepines
US3470188A (en) 9-cycloalkyl-lower alkyl-piperidylidene derivatives of xanthenes and thioxanthenes
US3120540A (en) Bis (polymethyl)-4-piperidinol alkanoates
CH695216A5 (de) Verfahren zur Herstellung eines nicht hydratisierten Salzes eines Piperidinderivats und eine so erhältliche neue kristalline Form eines solchen Salzes.
US4277476A (en) Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation
HU184960B (en) Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane
US5075317A (en) Spirofurane derivatives
Polívka et al. Heterocyclic ethers derived from 6, 11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ols and 4, 9-dihydrothieno [2, 3-c]-2-benzothiepin-4-ol; A new series of potential antidepressants and antihistamine agents
US4260612A (en) Antiallergic nitrogen bridge-head compounds
JPH0441149B2 (hu)
US4052404A (en) Indolo (2,3-α)quinolizines
US3998965A (en) 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butanoic acid esters
HU194846B (en) Process for the production of derivatives of piperidine
US4814330A (en) 3-phenyl-1-propanones, process of preparing thereof and method of treating arrhythmias
US2986562A (en) Reserpic and deserpidic acid lactone dienes
EP0165592A2 (en) Antitumor agents
US3583996A (en) Process for the preparation of certain alkaloid alcohol esters of tropic acid
US4719208A (en) 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(4,5-B)indole derivatives, their preparation, intermediate compounds, and their application in therapeutics
US4035497A (en) Butanoic and butenoic acid morpholides
US3466290A (en) 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers
JPS5936973B2 (ja) ビシクロアルキル誘導体
US3557100A (en) Certain decahydro and dodecahydro-5h-pyrido(1,2-a) - 1,6 - naphthyridine - 5 - ones,the corresponding - 5 - ols and derivatives thereof
US3546228A (en) Substituted 9,10-dihydrospiro(cyclopropane-1,10-anthracene) derivatives
JPS62249984A (ja) Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用
HU190511B (en) Process for preparing new azabicyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee