SI8211571A8 - Postopek za pridobivanje derivatov 3,7-diazabiciklo (3,3,1) nonanov - Google Patents

Description

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT. Budapest,Madjarska

POSTUPAK ZA DOBIVANJE DERIVATA 3,7-DIAZABICIKLO (3,3,1) NONANA

Oblast tehnike

Pronalazak je lz oblasti sinteze heterocikličnih jedinjenja.

Tehnički problem

Pronalaskom se rešava tehnički problem postupka za dobivanje novih bicikličnih jedinjenja opSte formule:

gde:

2

R i R , svaki nezavisno,predstvaljaju C₁_galkil grupu, a · . 4

R je esterifikovana hidroksi grupa formule -GR , gde

R^ je benzihidril grupa ili fenil grupa koja po potrebi sadrži fenil ili trihalometil supstltuent ili jedan ili više halogenih supstituenata,ili

5

R predstavlja esterif ikovanu hidroksi grupu formule, -OCO-R , koja predstavlja

- 2 - (Ο_χ_, «aiKil)-karbonilokei jrupu,

- cinomoilckui grupu koja po želji Ima jedan halogen 111 jedan lil vl5e alkohol supotituenata,

- benzoiloksi jr upu koja l.-nu po želji ^^„4 alkil, fenil ili trlhalometli supetituent 111 jedan 111 v!8e ¢3.4 alkoksi supotituenata, Jočan 111 v!8e halo-oupetituenata 1/111 nltro aupstltuont,

- benzllollok3l grupu,

- ksanten-9-karbonilokel grupu,

- po želji supstituieaau naftolloksl grupu, 111 • aollokoi grupu izvedena Is peto-, ili Seeto-prstene heterociklične karboksllne kiseline koja po želji eadrži halo supetituent na prstanu, kao 1 stereoizomere 1 farmaeeutskl prlhvatljive klsele adlolone aoll ovih jedinjenja, Ovaj pronalazak se takodje odnosi na postupak d obl jan J a ovih novih jedinjenja, lova jedinjenja formule (1) su biol očki aktivna 1 lepoljavaju a

joka eatlritalčka dejstva. Nova jedinjenja su derivati 3,7-dlasobioiklo(3»3,l)nonana (blspldlna), koji je aupatltulaan u položaju 9·

Sinteza jednostovnih jedinjenja sa blspldlnaIda skeletom, bes supstituenata, lil sa keto grupom u položaju 9, opisana js od strane L.J.Anet i dr, u Austral,J,boi,Res,, 3A. 330(1950) 1

S.Chievarelli i dr, u Gaez.Chlm.ltal,, 8?»109(1957)» vidi Chem» Abotr,, 52»15519d. boz napomena o biološkim dejstvlaa dobljenih jodinjonja.

Konformacije 3-raetil-7-alkil-3,7-diazabiciklo(3»3p.)nonana 1 odgovarajučlh 9-on derivata, analizirane su ua osnovu BMB. apektara 1 dlpolnlh oomenato od utraao J.E.Douglasa 1 dr«, J.Org.Chom»,

- 3 33355(1968) · a aa osnoru masenog spektra od stran· P.C.fiuenits 1 dr,, J,Uoterooyollc Chem., 14*423(1977). Rolativnu konfiguraciju ugljenikovog atoma u položaju 9 lepltao jo P.Schelber 1 dr»,

Acta Chim.Acad.Sci.Hung., 102(3).297(1979). na 9-koto i 9-hidroltsi Jedin jonjima koja su bila asimetrično supstituisana u položajima 3 17· Hedjutim, u ovim publikacijama se izluzn o urno etruktirna iapltivanja.

Jedinjenja blapidina, koja nlou supstituisan? u položaju 9, saopštena su u DE-05 27 49,584 kao sredstva za CN5 stimulaoiju i protiv Parkinsonovo bolesti, a u DE-OS 27 26,571 kao antiaritmlSke eupetanoe· Preparati sa antiaritmiSkim d e ja tv ima, koji sadrže jedinjenja 9-neerupetltuieanih. bespidina, sa jedno sa sredatvima protiv antagonlatldkog dejstva kaloijuma, opisani eu u DB-OS 27 44,248.

Jedinjenja 9-keto i 9-nesupatituleanih bespldina su takodje objavljala u Belgljekom patentu Bo· 830,153 (vidi takodje DB-03 2< 28,792)· Od ovih jedinjenja 9-nesupstituisani derivati su se pokesali da poseda ju entiarltmidke efekte, zajedno sa terapeutskom iiriaom dejstva dvoetruko vedem nego kod Lldoealaa·

Derivati 9-supetituisanih 3,7-dlaeablolklo(3»3,l)nonaaa ili jedinjenja koja sadrže takve polovino, opisani su a u slededim publikaoljemat

Smiessan 1 dr·, J.Ked.Chenu, 12(1 ),186(1976)> vidi Chem«Abetx £4»43995e, opisuju netil etar 1 etil ester 9^ol jedinjenja« kao oupataaoe koje poseduju aaalgeslSaa dejstva· Derivati koji imaju oikloalkilen grupu ili metil 1 fenil grupu u položaju 9, opisani eu u DB-OS 26 58,550 ka^ sredstva aa CBS stimulaoiju 1 soalgesidna sredstva, ·' \ ώζ?

BelglJaki patent Bo. 667,08$ (vidi takodje DE-03 26 21,056) opiauje fs derivate č-amlnopenicilonoke klaellne aa antlvlralnlm 1 antibaktorljalnlm dejatvima, koji mogu da aadrže, lsmedju ostali: l«-forr<.ll-biepidin kao aupatituont u položaju 6. U pomenutlm jedinjenima blapidlnekl akolet nema eupotituenta u položaju 9·

Sodo je nadjono da ee nova jedinjenja opito formule (I) mogu dobiti la roapektivnih jedinjenja opite formule (11) r

/

B¹-»

Λ

H-H² /

(U)

2 u kojoj eu E i E deflniaanl gore, dobro p o znat in poatupdma eterifikaoiJe 111 eaterlflkaeije, a predatavljaju naročito» modna aatiaritmioka sredstva, Ova spotnaja ltnenadjuje poSto ovakvo dejstvo olje ranijo opaženo'kod več poznat ih jedinjenja 9-supetituiaanlh beapidlna.

BloloSka dejstva-novih jedinjenja au lapitivana na sledeči načini

Prilikoa lapltlvanja antlarltmlčklh dejatava, pacovl au prvo tre tirani intravenozno aa 1 mg/kg akonltlna, kako bi ae provocira« poremečaj srČaaog ritma (Ked,Exp.(Boael) 10.93(1964))* pa je tatic davano jedinjenja koje ae la pl tu Je, lntravenosno 1 odredjlvana je potrebna dota da bi ae ritaa povratlo u 50% (ΒΒ^θ mg/kg)·

Akutne toksičnosti jedinjenja lepltlvane eu na ničevima pri lntravenoanoj aplikaciji i odredjene au dote koje proutrokuju emrtnoet u 50% (^50 mg/kg)· U oba testa, kao ref «rentno J edin Janje prlmenjen je lidocaln,

Beni tali farmakoloških lepi ti vanj a navedeni euu Tabeli le it * · ¹ · tabeli 1 dati au takodje terapenteki indeks kte 1 ednoe indeksa (t«repenteki Indeks novog jed.nj«nje|terkpettteki indeks Lidocaina)„

T.hela 1

Jedinjenje

terapeut.

indeks odnos indeksa

3,7-direotil-9-benaoilokai-3,7diasobiciklo(3,3,l)nonon 0,08

3-mctil~7-oUl-9/-(4 '-hlorobensoiloksi)-3,7-dlazabiciklo (3,3,l)nonon dihidrohlorld 0,6

9,0 C,0w9

26,0 0,023

3,7-diotil-9-(4'-hlorobonzoiloksi)-3,7-diazobiciklo(3,3,l)nonan dihidrohlorld hidrat 0,4

11,0 0,036

3»7-di-n-butil-9-(4 '-hlorobenzoilokci)-3,7-diazabiclklo(3,3,l)noncn ftunarat 0,25

3.7- dinetil-9~ienoksi-3»7-diazabiciklo(3,3,l)noncn fumarat 1,15

3.7- dimctil-9-(4*-hlcrofenckai)

3.7- diazabiciklo(3,3,l)nonon fumarat 0,9

5,0 0,050

39,0 0,029

52,0 0,017

3.7- dir.ctil-S-benzhidriloksi·

3.7- diczibic iklo(3,3,1)ncnun fucarat

3-®ctil-7-ctil-9$- (4*-hlorofvnok3l)-3,7-diazAbIciklo(3>3,l)n©nžn dihidrohlorld

3-fnetil-7~etil-9>-(2'-hi arofenok&i)-3,7-diacabiciklo(3,3,1)ncnan dihidrohlorld

3-nGtil-7~etil-9tf-(2',4'-dihlorobcn zoiloksi)-3,7-diasabiciklo(3,3,l)nonan dihidrolilori d

1,2 21,0 0,057

1,25 41,0 0,030

1,15 28,0 0,041

1,1 20,0 0,055

jedinjenjb	ed50	«50	terapeut· indeks	odnos indeksa
3-metil-7-etil-9*- C 4 *-f «nil- i benzoUoksl)-3»7«&l&zabiclklo- (3,3,l)n.onaa	i,2	19,5	• 0,061	6
3,7-diaetil-9-(ksantea-9 karbonilokai)-3,7-di«sabiciklo(3,3,l)nonaa	u,27	14,0	0,019	16
3,7-dimetil-9-(2'-naftoilokei)3»7-diazabiolklo(3«311 )nonan bia(metansulfonat)	0,11	17,0	0,006	58
3,7-dimetil-9-(3*?metoksi-4'e toksi-benzoiloksi )-3,7-diazabioiklo(3,3*1)nonaa	1,0	13,5	0,074	5
Lidooain	lu,0	28,5	0,351	1

Podaci iz tabele poka :-u ju da nova jedinjenja imaju 5 do 53 puta pogodnije terapeutsko dejstvo nego Lidooain· ulično dobri rezultati opaženi su 1 kada su lspitivana dejatve uklanjanja poremečaja za nova jedinjenja na zamorcima, koji su prethodno bili tretirani ea po 1 mg/kg oubain-a kako bi oe prouzrokovali poromočuji erčenog ritma« nova jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom nemaju dejstva blokiranja beta-reccptora, dok se njihova lokalna anaatetička dejstva približavaju istim kod Lidocuina« ba aspekta mehanizma deloven januročito jo pogodno ato novo jedinjenja tukedje pocoduju ontagoniatička dejstva protiv kalcijuma, AntugonictiČko dejstvo kalcijuma (p^) 3-metil-7-etil-93^(4*-hlorobeazoilokci)-3,7diacabiciklo(3,3»l)noasna dlhidrohlorida, jo približno isto kao i Terapramil-a, jedinjenja kojo se uapočno priincnjuje u terapiji (4,3>4,6„«a ρτχα eupstancu, a 4,58-4,7 «a drugu).

lepit Irana je takodje kako nora jedinjenja utiču na elektrofiziološke parametre ar ca. Kadjeno je da nora jedinjenja ima ju .abiritantna dejstva i povečavaju prag nadražaja, vreme proročjer.; a Impulsa 1 period refrakcije, tako da utiču na sistem za razvijanje .''•‘••j··*«· · · ' ’ nadražaja i provodjenja impulsa srca na načir: koji je naročite no1 · · S./. .;· kodaa ea staaoviŽta eliminisanja poremečaja ritma.

Γ·' ·.

Moguča torapeutska doza norih jedinjenja, kada se pri nesi ju ju u kliniČkom tretmanu, je oko 0,5*1 mg/kg, uz intravenozno davenje i oko 10 og/kg pri oralnoa uzimanju. Ovaj iznos aktivnog sredstva može se uzeti ili u Jodnostrukoj dozi ili u viSootrukim dozama u toku dana, premu torne kakav ce poremečaj tretira.

3-Metil-7-etil-9*-(4*-hlorobenzoiloksi)-3»7*diazabiciklo(3,3,l)noaan dihidrohlorid, eupatanca ea odnosom ρ.ο./Εβ^θί.ν, od 16,7* Sini se naroeito po go dnom za oralno uzimanje.

%

Ilova jedinjenja opjte formule (i) mogu se dobiti prem ovom pronalasku tako sto oe hidrokoilna grupa u položaju 9 jedinjenja opate formule (II), u kojoj su ΐΛ i definisani gore, esterifikuje ili oterlflkuje. Gdredjenije,

a) kada treba da ce dobije jedinjenje opšto formule (I), u komo je iP oterifikovuna hidrokoi grupa formulo -OR⁴, pusti no da reaguje jedinjenje opčte formulo (II), ili odgovarajuci 9-slk61ni metni alkoholat sa jedinjenjcm opite formule (III)

R⁴ - X (111) gde jo it⁴ definiaano goro, a i jo halogen, ili

b) kada treba da no dobijo jedinjenje opšto formulo (1), u komo je ϊΡ eoterifikovana hidroksi grapa formule -O-CU-R^, pusti se da reaguje jedinjonjo opnte formule (XI) sa karboksilnom kioeli noro opite formule (IV) (IV)

R⁵ - CCvli . do Jo -O-CG-K^ grupa definioann foro, ili t?n nc<:in, njervjn re«aktivnim derivatom, po želji, u priouEtvu sredstva za veziven je kiseline kao Sto je j&ialni.metal ili dru<ja substanca k o j ti katalizuje » runooeterifikaciju, i, ako so to želi, pojodini izomeri ee odvajaju iz dobljene supstance koja jo smola isomera, 1(111 se jedinjenje opite formule (I) , koje oo dobi ja kao sl obodno baza, konvertuje u far muc čute ki prlhvatljivu adicionu kiselu so, 111 se baza opito formule (1) oslobadja iz njene soli·

Od praznih supstancl opite formule (11), novi su derivati kod ko jih ou R¹ i R² isti i predstavi ja ju etil 111 n-butil grupu» Ova nova jodinjoeja eo mogu dobiti katolltičkom hidrogeaacljom odgovara Judih dorivata 9-ona,

Obzirom na polazno eupstanca opite fornaile (11), takodje je novo dobijanje >metil-7-etil-3,7-dl&zablolklo(3,3,l)nonon-9-ola, kao i razdvajanje 9-alfo-ol i 9-beta-ol isomera»

Premu postupku a) ovog pronalaoka jedinjenje opite formule (II) so etorifikuje so jedinjenjem opite formulo (Ill) na hidroksi grupi u položaju 9, teko da ae dobi je odgovara judi etar opite formule (I). Poželjno je da sc pre stvaranja etra 9-hidrokoi grupa poluzao supotanco konvertuje u odgovarajudi alkoholat alkalnog metala, kako bi se izb e gl a 3ir..ultana kvaternerizaci ja azotovih atoma u položajima 317.

Za stvaranjo alkoholata kao roaktaati se mogu upotrebiti alkalni metali ili njihovi hidridi 111 amidi, kao ato au kalijum, natrijum ili odgovarajudi hidridi 111 amidi» Hatrijum-hidrid je požeijan reoktant» Uva reakcija oe može voditi u aprotonskom.pot ‘ lomom raifcvarelu, Vao slo je dimetil formamid. Reakcija teie * 9 lako, a može ee dovostl do kraja laganim zugrovanjem emsSe.

Počoljno je da nastali alkoholati rea$uju baz iadva j&nja., direktno u reak c ion o j aredini u kojoj au nastali» η·/1ίιά:.-.~ opSte formulo (XIX)· Ovi poslednji reaktanti se obicno koristo u malom višku. Poželjao js da se kao sredstvo za eterifikovanje koristi fluoridni derivat, pošto je teže obaviti reakoiju ea drugim halo jedlajenjima opSts formulo (XXX)·

Alkoholati lako reaguju sa fluoro jedinjenjisa opito formule (XXI)« Reakoija obilno točo tokom 1-6 časova na 60-110°C«

Reakoiona smeša se tretira tako Što se, nakon razlaganja alkoholata sa alkoholom» u smešu doda vodeni raatvor kiseline kako bi se bazna aupstanca prevela u vodenu fazu, pa se is saeše ne-bazno supotance, kao Što je višak sredstva za eterifikovanjs opšto formule (XXX)» uklone ekstrakoijom sa rastvaraČoa koji se ne 90ša aa vodom. Nakon toga vodena faza se tretira oa basom da bi se oslobodilo diazabiciklSČno jedinjenje SpSte formule (X) is njegove soli» pa se ova slobodna baza ekstrahuje u odgovarajuči raatvarač. Ekstrakt se upari» a dobljeni produkt» ukoliko je tečan

- ·ι prečisti se destilaoijom u vakuumu, ili ako je čvrst» kristalizaol jom. Obično so dobija baza visoko čistoče» tako da se može prevesti u njenu kiselu adlcionu oo bez nekog posobnog prečiščavanja. Baze ae mogu prevosti u njihove kisele adicione soli» poŽoljno u dihidrohlorido, di^idrobromide ili fumarate, pootupoima koji su dobro poznati.

U tikladu sa postupkom b) ovog pronalaska.-jedin jen je opite formulo (II) Se acilujc na hidroksi‘grupi u položaju 9 da bi so • _ z dobio estar opšto for:nule (I). · X ;·

Kada ae kao srodatvo za acilovanjo upotrebi.slobodna karboke:

.,····

Ina kioelina opito formulo (IV), reakcija se'obavlja, požbjno je» . · ' ../-. -..^1 ii/ .

u pri3uotvu eredatva za dehidratciju i/ili u prisustvu srsdotva za aktiviranje kurboksiine grupe.

MedJutira, poželjnijo Je da cc m,at kao Sto jo anhidrid, k ali d ili C, - ali * eui funkcionulni derivat» utioni čutar, zedinjenja opSte formule (IV), kao sredstvo ca acilovanje»

Kada se kao srodotvo za aailovanje kori3ti '.ulid, poželjno ♦ je da to hude klorid» kiseline opSto formule (IV)» poželjno jo da se reakcija obavlja u pricustvu oredotva za vešivanjc kiseline.

e

Ukoliko je ras tv ar a5 u koae^eda rakoija bazna supstanca» kao Sto

- · · · »

Je piridinoka baza^viSak.raatvarača nože takodje da igra uloga ^sredstva za vezivanje kis el ine,. Por o d toga» kao reakciona sredina se može upotrebiti inertni'orjunaki rastvarač koji pogodno raatvara i polaani supatanoui; produkt» u koabinaoiji sa bilo kojia poznatim sredstvom zave »ivaajekiaol ine» kao Sto je triotii salu, Ukoliko se ne upotrebi sredstvo .za veziven je kis el in o u ovoj reakciji, preporučuje selOriSdea je aprotonskog organckog raotvaraČa kao reakcione sredine» n kome su i polazna supstanca i produkt dobro ra3tvorni, Ovakvi rastvoru·':! cu klorovani ugljovodonici» prvenstveno kloroform. Poželjno jo da se reakcija obavlja na sobnoj temperaturi ili uz slabo hladjenje, do J-10°C.

Kada ae upotrebi kao sredstvo za acilovauje 0^^ allfaticni ester opSte formulo (IV)» poželjno je da ae sredstvo za aoil o vanje koristiti/ViSku i da se reakcija obavlja u prisustvu alkalno g ♦ · ?.* - »· metala ili/nekog drugog kat ol iz a tora za transesterifikaci ju.

iiao kajfeSlizcori aogu- sc upotrobiti alkalni ^gtali ili njihovi alkoholiki*, hidridi ili amidi. Pokazalo oe da^oferočito dober ^:?is‘.‘ -Z .

katalieato^^^na^^rAJ^U31* etično oe koristi u yoakciji 0,01 do C,1 mol.katalizatora» računat o po je dnom molu diazabiciklicnog JodinjcnJa»‘-k’eakoijo so vodi u vakuuau, na oko 80-100° C. Pod ovi

*·* ualovlma reakcija točo 1-24 časa·

Reakciona amcča sc zatira tretira na sledeči način: Vičak ractvurača se upari u vakuumu, pa, ukoliko je roakoija vodjona u prinuotvu katalizatora, oetatak aa tretira da bi so razložili tragovi katalizatora, £atia so ostatak pronučka sa vodenim rac tvorca kiseline, pa se no-bazne supatance uklone la smeSs ekstrakcijo·, a vodena kisela faza se zaalkaliSe 1 alobodaa baza opSte formule (Z) se Izdvoji Ib vodene smeSe ekstrakoljos« Ekstrakt oe tretira aa ved dobro poznat način, Slobodne baze opSte formule (I) oblčnd so debijaju visoko čist odo, tako da nema potrebo podvrgavatiih prečiščevanju pre stvaren ja soli· Baze su obično kristalno gott Čvrste supatance, koje oe mogu prečiščevati, ukoliko oe želi, rekristalizaoijoa· Ukoliko se želi, slobodne baze se mogu koaver? tovati u njihove Jdsele adiolono soli, poč oljno u dihidrohlorid·, dihidrobromide, dloetansulfonate itd·, postupoima koji vodvdsfe bro poznati, .

Bova jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se konvertovati u farmaceutske preparate postupoima koji su dobro poznati U ovoj delatnoati, koristedi konvencionalne farmaceutske nosače, razredji vače i/ili druge aditive·

Pronalazak oe objačnjavu u detaljima us pomoč slodočih i?riraora koje ne treba uhvatlti ograničenim.

Primer 1

Doda se 1,08 g natrijum-hidrida u rastvor 5,0 g 3,7^dimetil3,7-dihh..bicixiov3,3,l)nouon-9-ola u 5v ral auvog diraetilformSKoida pod atmosforoo azota. Kada predane spontano izdvajanje VodOhlka smeša se meša 3o minuta na 60 C, pa joj se zatim doda roben?,.la i to odjodnom, Gnoja so .drsi nekoliko čnoova ^r' ’ ·· Kada oe reakcija zavre i smeša se razblaži ea 10 ml EataaoJi^Sd .v»?, V·'. ·. A' ciljam da oc razori vi-jok natrijum-hidrida, pa cc c mo 5 a zakladi oa 7 xal hlorovodonične kiseline j upari u vakuumu, ttstatak »c rastvori u 5^ ml vode, pa se raatvor, ekAtraSau-je dva pota aa po 50 ni etra, aa ciljem da uklone no- uacu. Vcdcnoj lazi oo doda kalijum-karbanat, ave dok uc izdvaja uljceta -aa pat gg ca, koja so tri puta ekstrahuje sa po 50 ni diotiletra. ojedlne sa etarski ekstrakti| oauSe iznad nagnezijum-snlfata, prefiltriraju, filtrat upari₉ a elobodna baza» koja ao debija kao ostatak, so konvertuje u njen funarat* i>o so dobi ja u prinoau od 71,9$, obziren na basu·

Dobljeni 3t7*dinetil-9-feaoksi-3t7-dia«abioiklo(3i3,l)nonan fumsrat topi se na 1$$-197°C, posle rekristalizacijo iz sneSe etanola 1 diizoprepiletra« Baza je uljasta besbojna supatanoa, t.klj. 121-122°C/10 ?a, a|° » 1,5472.

Anino alkohol, koji se koristi kao polazna aipstanca, dobija ee iz 3_t7*dln0til»3f7«diazablciklo(3,3,l)nonan-9-ona, poznato supstenoe, katalitičkim hidregenovanjen* Jedinjenje 9-ol se topi na 130-131^0, posle rekristalizacije lz heksana,

Brlmer 2

Ekvivalent od 1 mola 3,7-dimotil-3,7-diazabiciklo(3,3»l)nonan9-ola reaguje sa ekvivalentom od 1,5 mola odgovara Jučeg aril fluorida, kao sto je opisano u Primeru 1, pri čemu ce dobi ja ju doneča, jedinjenja:

a) 3,7-dimetil-9-(4*-hlorofenoksi)-3,7-diazabiciklo(3,3|l)nonan fucarati Prinos: 51&» t.t.: 211°C (posle rekristalicacije iz metanola i diisopropiletra),

b) 3,7*diBOtil-9“(3*“trifluoroirrotil-fonokci)-3,7-cLiC£abiciklo» (3,3<l)nonon dihidrohlorid. Irinost 75»5#, t.t.:196°C (posle

- f.·??

ro kristalizacije is. n-butunola).

Primer 3

PuuUi ee da reaguje 10 g 3,7-dic}etil-3i7~di-z<'‘biciklo(3,3_Tl)nonun-9-ola ea 24,7 Z benzbidril bromida, kao Sto je opiccno u Irimeru 1· Produkt oe konvertuje u fumarat, so ce rastvori u metanolu, pa ee e tal oži sa motil e til kotonom. Dobijo so 3,7-diiaetll9-beazhidrilok3i-3,7-diaanbiciklo(3,3,l)nonan fumarat, u prinosu od 50% i sa t«t.: 200-201^0,

Primor 4

3,7*·

Pusti so da raagujo 18,3 3 3,7“dira®til-diazabiciklo(3,3_rl)“ nonan-9-ola oa 13,5 s benzilhlorida, tokom 4 Sasa na oobaoj teaper a turi, kao Sto je opiaan o u Primeru 1, Dobijo so 9 g (32,3%) 3»7-dimotil-9-bonziloksi-3,7-diasabiciklo(3,3,l)noaana_> T.klj*t _; 137·140°0/10 Pa» Slobodaa baza brso kriotaliSo nakon sta jan Ja, t.t.» 7O-75°O.

Baza se konvertuje u fumarat na dobro poznat način»,So ee topi na 145~146°C, posle kristalizacije iz etanola»

Primer 5

Pusti go da rešuje 10 g 3-oetil-7-etil-3,7-diazabiciklo(3,3,l)nonon-9-alfa-ola, u rustvoru koji so dobijo od 50 ml suvog dimetil formamida 1 8,93 G fluorobonzola, kao Sto je opisano u Primeru 1» Produkt ce prečisti vakuum deotilacijorc* Dobijo se 3-me t il-7- o t il- 9- slf a-f en okel- 3,7-dia zc bicikl o (3,3,1 )nonaa, u prinosu od 69,3%, 3a t.klj. :132-134°C/18 Pa, n|°- 1,5412,

Dihldroklorld gornje baze topi oe na 230-231°C, posle rekrictulizoci je iz cmeSe izoprop:r.cla i metiletil ketoaa,- .

iolazna supstcnca u gorojoj reakciji, 3-n»til-7“StlX*3,7· diazabiciklo(3,3,l)nonan-9-ol, dobija ce na sledeči načini ' •7-^?·»^;·· ···

Prvo oe pri premi 3-n»til-7-otil~3»7-diti2abiciklo(3,’$fl)nonan* · ^x \ ·· -.Hi'

9-οη iz l-Eetil-4-i’iporidon«, paraforaaldehida 1 etiluains., prooa pootupku koji prcdlažu J.E.Uou^IclSS d 61. , P-g^.ChOin. ,31,355(1966

Jedinjenjo ee dobijo u prinosu od. 92,3.5/» sa t.fcij.:96~97°C/3 Pa, n|° - 1,4971.

Rastvori oe 18,2 g 3-fl»til-7-etil-3,7-diazabiciklo(3,3,l)nonon-9-ona a 190 al etanola, pa se roatvor hidrogenujc oko 4 časa pri pola snom pritisku od 4 Mva, u prisustvu 1 g kat alisa tora platina(I7)oksida, Reakciona smej a sadrži dva mogu <5 a izomera u odnosu 90(50, Ieomer kod koga je hidroksi grupa u položaju 9 aa etrane B*etil grupo označen je kao alfa-izoaer, dok je ona j kod koga je hidrokai grupa u položaju 9 sa strane R-aetil grupe, označen kao beta-izoaer«

Izoaerna smeSa se tretira sa alkohilnim rastvorom hlorovodonične kiselina u izopropanolu kao modijumu. Alfa-izoaer koji eo toložl kao dihidrohlorld, razdvoji se dvostrukom rekristalizaoijom iz izopropsnola* So, mase 7 >7 e* dobi ja se u prinoeu od 60%, sa t*t«( 250°C (uz razlaganje)·

Baza koja se oslobadja iz ove soli je bezbojna kristalna □upat in ca, koja se topi na 8O-89°C· Podaci iz li&R spektra dokazuju struktura izoaera koju ou saopatili P.echeihor i K.IiSndor u Act3 Ckim.Acad.oci.uung., 102.297(1979). Kada se podvrgao tankoolojnoj kromatografiji na silikagelu 60, kao adsorbentu, kori oteči smeču etanola 1 29% vodenog amonijaka u donosu 9:1, kao rastvarač, dokazano je da jc jedinjenje uniformno.

iCOČnoat koja preootaao prilikom rekrist alizucije alfa-izomer; sc sakupi, upari, a nastala do, auue 18 g, se rau tvori u 50 al vode» Rastvor se zasiti sa kalijum-karbonatom, a oo lobod jen a bazo se ekstrahuje pot puta aa po 6u ml hi or of or ma. sjedine o e hlorofo eni rastvori, osuSe iznad ma^iezijum-sulfatu, profiltriraju, pa rc filtrat upari.Octatak co kristaliSo la potrolotra (t.klj.: 12O°C) dajuči etoreohemijski Čiet 3-metil-7-etil-3»7-<iiazabiciklo(3,3,l)nonan-9-bota-ol, kao bezbojnu kriatolnu oipatancu, koja so topi na 9S-99°C· Prinos je 30% (2,7 g), nakan če tiri faze «kristalizacije.

Čistoča beta-izomera je dokazana tankoslojnom kromatografijo», a stemi položaj 9-beta-hidrokai grupo je potrdjen HMH φ oktroskopi jom, kao Sto je gore opisano, u vezi sa alfarizomeroo,

Primer 6

Kao Sto jo opisano u Primeru 3, dobi ja ae 3-matil-7-etll-3»7“ diasabiciklo(3,3,l)aonen-9-alfa-ol, pa so konvartdje u sledeče 9-alfa-ariloksi derivate, prema postupka Iz Primora le

a) 3-me til-7-e til-9-alfa-(3 ^r-trifluorom>til-f enoksi)-3,7-diaBabi¢iklo(3, 3,l)nonaa dihidrohlorid, t.t·: 16O-161°C (iz etanola, acetona i etra), prinos: 62,55«.

b) 3-aetil-7-otil-9-alfa-(4'-alorofenokai)-3,7-diazabiciklo(3.3.1) nonan dihidrohlorid, t.t.:139-141°C (iz izopropanola i otra), prinos: 51 »5 /»·

o) 3-metil-7-otil-9-aifa-(3*-hloro£enokoi)-3,7-diazabioiklo(3.3.1) nona dihidrohlorid, t.t.: 209-210°G (iz otaaola, acetona i etra), prinos: 76,9Λ.

d) 3-metil-7-otil-9-ali’a~(2*-hlorofonoi.si)-3,7-diazabiciklo(3.3.1) nonon dihidrohlorid, t.t.: 241-242°0 (iz etanola, acetona i otra), prinos i 4ϋ>ό.

e) 3-metil-7-otil-9-aifa-(4'-feniliunokoi)-3»7-diazabi0iklo(3.3.1) nonan, t.t.: 91-92°C (posle rekrietalisaci jB^B n-hekaana), prino3: 3 5/λ ·>’·.·· ’· · * ^^»7 >.»··»«>* t? ''' Z* ··!? /'.· .·

·.’ r-<^ Λ · . ’ ·

Primer 7

Pripremi ee 3-i»til-7-etil’3,7-diazabiciklo(3,3,l)aonan-9betarol, .kao u Primeru 5» pa ©e pasti da reaguje s a 3-irifluoro• » metil-fluorobeazolom, kao Što je opisano u Primeru 1, pri cerm se dobi je 3-metil-7-etil-9-beta-(3'-triiluoiOinetil-'fenoksi)-3,7diazabioiklo(3,3»l)aonan3ka baza, oa prinosom 34,5*, t.tklj.: 121-122°C/9 Pa, η|θ a 1,3605· bo, dihidrohlorid je bezbojna kristalna supstanca, koja se topi na 163*164°C, posle rokristalizaoijo iz izopropaaola, £TlW-Q

H as tvori ee 10 g 3,7~dimetil-3,7«diazablolklo(3,3,l)nonan9-ola u 50 ml suvog piridina, pa se doda rastvor 11,24 g benzoil klorida u 50 ml suvog.piridina, i to u kapiaa, tokom 30 minuta, a rastvor se »sla i temperatura mu ee održava na 5-10°C« Posle to« ga reakoioaa ameSa se meša 3 časa na eobnoj temperaturi, a večina piridina s$ iadestiliSe u vakuumu« Ostatak ae tretlra sa 50 zal vode, smeš a sa za kiseli sa 20 ml koncentrovanog voden og rastvora hlorovodonične kiseline, pa se smeaa tri puta ekstrahuje sa po 50 ml etra, sa ciljem da se uklone o up stance koje nisu biee. Vodena losa se zasikal13e sa kalijum-karbonatom, pa ekstrahuje tri puta sa po 50 ml kloroforma. j od in o so hloro formul rac, tvori, Q3u5o iznad madeži jum-aulfat a, profiltriraju i filtrat up uri. Ostatak oe kri stal 13 e iz n-heksuna. hobije se 3,7-diae til-9benzoiloksi-3,7-diazabiciklo(3,3,l)nonan, u prinosu od 42,5z> i aa_;-t»t.s 100-102°C.

·.·. .Baza se konvertujc u ujcu dihidrohlorid nu uobičujon način. Kristalna so se topi na 26O°C, nakon rekristalizaciJe iz izopropanola.

* 17

Primer 9 lucfci cc da roagujc 3,7-di’.r.otil-3,7-dluz.ibiclklo(3,3,l):icnan9-ol oa odgovšrajučlm acll hal id ima, kao ato jo opisano u. Priraoru 8, pa oe dobiju sledeča Jedinjenja:

a) Kada oe kao reaktant koristi 4-nitrobonzil hlorid, dobijo se

3.7- diKotil-S-(4*^,-nitrobenzoiloksi)-3,7-diaeabioiklo(3,3,l)· nonaa, u prinosu od 80,6%, Produkt se topi na 150°0, posle rokriotalizaoije iz glikola. i dire til etra,

Kihidrohlorid gornjeg jedinjenja izdvaja se kao hooihidrat po« slo re kri st alizaoije iz metanola, t.t»x 272°C.

b) kada so kao reaktant koristi 4-hlorocinamoil hlorid dobijo SO

3.7- dimetil-9-(4'-hlorocinaooilokai)-3,7-diazabioiklo(3,3,l)~ noaan, u prinosu od 75,3/»· Produkt se topi na 111-112°C, posle rekristalisacijo iz dllzopropilotra.

c) Kada oe kao r o akt ant koristi 4-*xoetokoicinamoil hlorid/ dobijo 80 3_t7-diffietil-9~(4^z~aetokoi-cinaEioiloksi)-3»7^wdia8abioiklo(3i5fl)« noaan, u prinosu od 87,2^. Uaotalo gusto. Zuto ulje se direktno konvertuje u dihidrohloi'id. co oe topi na 230°C, uz razlaganje, posle rekriotalizacije iz alkohola,

d) Kodu ce kao roaktant kori uti 3»4,5-ti'imiitoksi-oinamoil hlorid, dobijo so 3»7-diwetil-9-(3',4'»5'-trimetokai-oiaaEoilok8i)3.7- diazabiciklo(3>3»l)noaan, u prinosu od 61,5 Produkt se . topi na 130°C, posle kristalizacije iz dllzopropilotra, Kihi or id bazo oo topi na 248°C, uz razlaganje, nakon rekriotalizaci je is vodenog ractvoru alkohola.

Primor 10 'S..

S: Λ ^: .· '****', »/ ·· *

Pusti oe da roaguje 6 g 3“Ciotil-7“otil-3,7«djAfcabioiklo(3»3»*/ nonan-9-ulfa-ola ca 9,16 g benzoil klorida, kao §to je opisano U

Primeru β, pa ee dobijo 3-a»tll-7-etil-9-alfs-tenzoiloksi-3,7diazabiciklo(3,3,l)nona, u prinosu od 6v,7%. Uljasti produkt ključa na 175-178°C/1,2 kPa, n*⁰ » 1,5275. Dihidrohlorid ionokidrat slobodne baze 'se topi na 236-237°C, n&kon rekristalizaoije iz izopropanola.

Primer 11

Sledeči derivati 3-motil-7-otil-9-alfa-arilokGi-3,7-dluzabiciklo(3,3,l)nonana ee do bi j a ju is odgovarajučik polaznih σι p stanci u skladu sa postttpoima ie prot hodnik primorat

a) >aetil-7*etil-9-alf2k-(2*,4*“dihloro7benaoiloksi)-3»7-diaeabioiklo(3»3|l)aonan dihidrohlorid, t.t,: 1O5-1O7°C (poelc rekristalizaoije iz smeže etanola i etra), prinost 48,1%.

b) J-motil-7-Otil-9-alfa“(4*^,-’hloro~benzolloksi)-3,7-diazabiciklo(3.3.1) nonaa dihidrohlorid, t.t.: 14O-142°C (posle rokrlatalizacijo iz smeš e etanola i etra), prinost 40,2%,

c) >a3til«r7-etil-9-alia-(4'-fonil-benzoiloksi)-3,7-diazabioiklo(3.3.1) nonaa,t.t.: 91-92°C (posle rekristalizaoi je iz n-keksana), prinost 50%. Dihidrohlorid oo topi na 163-185°C, pošlo re* kristalizacijo iz sme*c etanola i etra,

Primer 12

Pusti oo da reaguje 3-raetil-7-ctil-3,7-diasabiciklo(3,3,l)nonaa-9-beta-ol sa 4-hloro-bcnsoil kloridom, kao 3to je opioano Ui Primeru 8, pa se dobi je 3-a:otil-7-etil-9-bota-(4 *-fcloro-ben zoilI./· * .oJESi)-3,7-diasabiciklo(3,3,l)nonQn, u prinosu 70.·· SazG sc topi AS $6-67°C» posle kristalizacijo iz petroleumetra (t.klj,:12u°C),

Dihidrohlorid gornje baze, priprmljon na uobioaj<x način, je 'bezbojna kristalna supstaaca koja se topi na 175°C, posle rekri; stalizacije iz izopropanola.

Primer 13

I

Pusti se da rsagujo 9,9 S 3,7-dietil-3,7-diaza’oiciklo(3.3,l )¾ nonan-5-ola sa 4-hlorobonzoil kloridom, kao uto jc opisano u irimora 8, pa se dobijo 3,7“diotil-S-(4^/-hlorobcazoilok3i)->3,7· diazabiciklo(3,3»l)nonaa dihidrolilorid monohidrat, u prinosu 53,65, aa t.t,: 116-12O°C.

Pol a zna sipat unča ee možo pripremiti na sledeči načini

Pusti so da roagujo l-otil-4-piporidon aa paraformaldohidoa 1 otilamino», dajuči 3,7-dietil-3,7-diazabioiklo(3,3,l)aGnan-9-oa, .u prinosu od 68% 1 aa t.klj.: 87°C/1,3 Pa, n|° » 1,4935« Baatvori ae 49 e dobljene supstanoo u 300 ul auvog·alkohola, doda ee 0,6' g platina(IV) oksida (Adamsov katalizator), pa se arneša hidrogonuje poč^ pola zala pritiskom od 7 *?a, tokom oko 7 č asova, Katalizator eo profiltrlra, filtrat upari, a ostatak rekrlstaliSe la heptana» Dobijo so 54 g 3,7^wdietii-3,7-diazabioifclo(3,3»l)a«iatt&-9-ola prinoa 71%, i t.t.i 6l,5°C.

Pusti oo da reogujo 10,10 g 3,7-di-n-butil-3,7-diazabiciklfr* (3,3,l)nonan-9-ola sa 7,7 g 4-kloro-benzoil hi or Ida, kao Sto je opisano u Primora Θ, pa so dobijo 3,7-dl-n-butil-9-(4'-hlorofi bnz-iloksl)-3,7-diazabiciklo(3,3,l)nonaa, koji ee zatim konvertuje u fuuarat. Oo, ko ja so topi na 18v-16'i⁰C, dobi ja so u prinosu od 57,55.

Polazna uapstaacu oo dobija iz 3,7-dl-n-butil-3,7-diazabiciklo(3,3,l)nonan-9-ona (t.klj.: 123°C/7 Pa, η|θ « 1,4863) katolitičkoii 1'odukcijom, kojn je opisana u Primežu lj, Dobljeni 3,7di-n-butil“3,7“diuzabiciklo(3,3,l)nonan-9-ol ee..rekristaliče is petroloum etra (t.klj,: 120°ΰ), a zatim podviga· sublimaciji u

';.·ί ? :-'''-i'-o'-·. ···-'rt ” ·ι z:<'-ζ····. ·* .. ’ · *
’ '
	— — ~ ~ -
vakuumu. Pez bo jnn,	kristalna sipat®ca so topi na 31-32°C

Pusti ββ da reaguje 10 g 3»7-di2*etil-3,7-diaz abioiklo(3,^l)·· nonsm-9-ola sa 19,57 g ksanten-9-karbonil-hloride, lao $to jq opfc‘ · ' “ s os o u Primeru 8, pa ce dobijo 3,7“diraotil-9-(kaanten-9^z-karbonil— Oksi)-3,7-diazabioiklo(3,3,31)noaan, u prinoeu od 58>X$» Slobodna baza so topi na 108°C, posle rekristalizaci jo iz n-helsana, a respektivni furnirat sa topi na 191-193%, posla rekristalizaci jo · iz smoge etanola i etra« črlnre 16

Doda se 13,3 8 2-naftoil hlorida u rastor koji sadrži 8,5 g

3,7-dimetil-3,7-diazabioiklo(3,3,l)noaen-9-ola 1 100 ml kloroforma, na temperaturi ispod 20°C, pa se pusti da roakoiona omeg a stoji na aobnoj temperaturi jedan Čas» žUoroformi rastvor so upari u vakuumu, a ostatak trotira sa 100 nlvode. Vodeni sloj so zakiaoli sa 10 ml hlorovodonieno kiseline, pa ekstrahuje dva puta sa po 50 ml etra, Vodena faza se učini elkalnom dodatkom kalljurn-karbonata, a oslobodjena baza eo tri puta ekatrahujo sa po 50 kloroforma· j edine so hlorofoinuni oi^rokti, ocuSo iznad cagnozijumraulfat a, profiltriraju, pa 00 filtrat upari, iuds talni ostatak so topi na 76-78%, posle rekriai/ai izučijo iz 2-butaaoaa, irinos 99, j. Dobi Joni 3»7-diaetil-9-(2^z-naftoiloksi)-3,7-diazabiciklo(3,3,l)-nonan so konvertuje u njegov di(not®sulfonat), na uobičajon način·

So so topi na 212°C, po3le rekriatalizacije iz etanola.

Primer 17

Pusti se da reaguje 3,7-dir«ietil-3,7-diazubiciklo(3,3,l)-aonan9-ol sa odgovazajučim arodatviraa za acilovanje, kao sto jo opisano u Primoiu 16, pa 00 dobiju sledeča jedinjenja:

'··

g) 3,7-dimotil-9-(4*-metil-benzoilokei)-3,7-diazabicikic(3,3_>l)nonan, u prinoou 63%, t.t. J 5S-G-°C (posle sublimacije u vakuusc. Dlhidrobraoid, koji ee pripronia na uobičajen . ačin, topi no na 231-233°C, posle rokristalizacije is motanola,

b) 3-7-dimatil-9-(4*-etil-beneoilokai)-3,7-diazabioiklo(3,3»l)nonan, u prinosu 90%, t.t.i 62-63°C (poele sublimacije u vakuumu)« Dlhidrobromid, koji ae priprema na uobičajen način, so topi na 233-234°C, uz razlaganje, posle rekristallzaoije is etanola,

s) 3»7-dimetil-9-(4'-hloro-beaxoilokai)-3,7-diax*bi$iklo(3r3»l)· nonan, A prinosu od 93%, t.t.« 87-89°C (posl· sublimacijo u vakuumu)· Dlhidrobromid, koji se pripreaa na uobičajen način, eo topi na 26G°C, uz razlaganje, posle rekrietallsaolje is vodenog ras tvora acetona.

d) 3,7-dimotil-9-(2 '-hloro-4*-nitro-beazoiloksi)*3,7-diacabioiklo(3,3,l)nonan, u prinosu od 73%, t.t·« 116-H7°O (podlo rekrietalizacije la acetona). Dihidrobromid, koji so priprema ha uobičajen način, topi se na 237-238°C, us razlaganje, pošlo rekri otallzacije iz vodonog rastvora acetona«

e) 3,7-dim©til-9-(3*-metoksi-4*-etoksi-bonzoiloksi)-3,7-diazabiciklo(3,3,l)nonan, u prinosu od 93%, t.t·« 72-73°C (pošlo sublimacije u vakuumu). Dlhidrobromid, koji se pripreaa na uobicajea način, oo topi na 178-18o°C, uz raslaganje, posle rckriotalizacijo ir. etanola,

f) 3,7-diraetil-9-(2'-furoilokai)-3,7-diazabiclklo(3,3>l)nonan, u prinoou od 71,9%, t.t.i 131-132°C (posle rekristalizaclje Iz aootona). Dlhidrobromid, xoji ae pri premena uobičajen način, ao topi na 239-241°C, uz razlaganje, posle rekristalizadje iz metaiola.

· · ‘'••'v'*·'* ' ' ’ · ' ,' ' ' · c) 3,7-dimctil-9-(2*-hlcro-nikotinoilokoi)-3,7-dii.^,.zabioiklo(3,3,l)nor.sn, u prinosu od 85%, t.t.: 123-125°C (posle rokristalizsc» Je iz metiletil ketona). Dihidrobroraid, koji se pripreme na uobičajen način, topi se na 2$0°C, uz razlaganje, posle rekrist .lizačije iz vodenog rastvora metanola.

h) 3,7*dlaetil-9-(2'-tehoilok3i)-3,7-diuzabiciklo(3,3,l)-aonan, u prinoou od 83%, t.t.: 96-97°O. Dihidrobromid, koji aa priprona na uobiSajen način, oe topi na 26O-262°C, us razlaganje, po el e rekriataliaocijo iz metanola«

Primer 18

Doda ee u malin komodima 0,3 e natrijuaa cmcSi od 8 g 3,7* dimetil*3,7rdiazabioiklo(3,3,l)nonan-9-ola i 22 g (višak od 185%) etiletora fenilsirčetne kiseline· Roakciona sr,a2& »o drži na vodoaoa kupa tilu, zagrejanoa na 90°C, 6 Čačo να, pod vakuumom od 2 kPa, Pritisak so zatim podesi na atmoaferki, reakoiona smeša razblaži sa 50 ml etra> pa sa bazne supstaica ekstrahuju dva puta aa po 75 ni 10% vodenog rastvora hlorovodonična kiselina« djedine se vodene faze, ucine alkalnim dodatkom kalijum-karbonata, a produkt, koji se izdvaja kao ulje, tri puta se ekstrahuje ea po 50 ml hloroforma. Sjedino ec hloroformni ekstrakti, oeašo iznad nagneaijum-culftta, pro/iltriraju, rc.:ivar-č upari .u vakuumu, u ojIutak izdeotiliše u vakuumu«

Dobijo so 3,7-diaetil-9-fenilac,toi.si-3,7-diazabiniklo(3,3,1) nonon u prinosu od 88,5%, t,klj.: 168°C/2O Pa, n^° = 1,5310. Dihidrobromid, keji cc priprema n- uubič-ju: način, ce topi no 230°C_t posle rekristaiizcci je iz ip.otunolu, \'^r'>. ·.· ·.< £? ;

Primor 19

Pusti se da reaguje 3_r7-diTnetil-3r7-diaiabicik.lo(3,3,l)nonan9-ol sa 100£ viškom odgovoraJudog C3tra karbofcailne kioeliro, kao Sto jo opisano u Primeru. 10, pa ue dobi ju oledeča jedinjenja:

a) 3,7-dimetil-9*benzoiloksi-3»7-diazabioiklo(3>3«l)aonan, u prinosu od $7i&£» t«t»: 119°C (posle kristalizacije iz diisopropiletra)· Fum&rat se topi na 205°C, posle rekriataliaacijo iz saeSe notanola i etmola·

b) 3,7-din;otil-9-aikotiaoilokai-3,7-diazabioiklo(3,3|l)uoaaa sa . t.klj.i 103°C/140 Pa, i t»tu 7O-75°C. 'irihidrobromid, koji co priprema na uobičajen način, se topi na 262*0, posle rekriataiizacijo is metanola«

Ρ-1571/82

24:

Claims (4)

1. Patentni zahtevi t

   1. Postupak za dobivanje derivata 3,7-diazabiciklo(3,3,l)nonana opšte formule:

   • u kojoj:

   1 2

   R IR svaki nezavisno predatavljaju C^^alkll grupu;

   3 4

   R predstavlja esterifikovanu hidroksi grupu formule -OR , gde

   R je fenil,hlorofenil ili benzhidril grupa, ili

   3 5

   R predstavlja esterifikovanu hidroksi grupu formule -O-CO-R , gde

   R⁵ je fenil.-C^_₅alkil, 2-fenilvinil po izboru supstituisana * sa halogenom ili sa jednom ili više C^^^alkoksi grupa;

   fenil koja može biti supstituisanasa C^_^alkil:grupom, fenil ili trihalometil grupom, ili jednom ili više C₁_^alkoksi grupa,halogenom i/ili sa nitro grupom; difenilhidroksimetil; ksanten-9-ilihaftil grupa koja je po izboru supstituisana ili je heterociklični prsten takč kao pirldil,furil ili tienil, njihovih stereoizomera ili farmacuetski prihvat-ljivih soli sa kiselinama, naznačen time, što u prvoj varijanti za·dobivanje jedinjenja opšte formule (I), gde je R esterlfikovana hidroksi grupa formule -OR*, reaguje jedinjenje opšte formule (II):

   25:

   (II)

   1 2 gde su R i R kao Sto je napred definisano, ili odgovarajuči alkoholat alkalnog metala , sa jedinjenjem opšte formule (III):

   R⁴ - X (III) gde R je kao što je definisano napred, a X je halogen u polarnom ♦

   aprotičnom rastvaraču,takvom kao što je dimetil formamid, u prisustvu .jake baze na temperaturi izmedju sobne i 100°C, ili u drugoj varijanti,za dobivanje jedinjenja opšte formule (I),

   3 5 gde R-. je esterifikovana hidroksi grupe opšte formule -O-CO-R , reaguje jedinjenje opšte formule (II),sa karboksiloom kiselinom oošte formule (IV)

   R⁵ - COOH (IV)

   V gde je R⁵ kao što je definisano napred ili sa njenim reaktivnim derivatom,opšte formule (V):

   R⁵-CO-Z (V) gde Z je halogen ili Cj^alkoksi grupu u organskem rastvraču takvom kao što je hloroform ili piridin u prisustvu sredstva za vezivenje kiseline,takvog kao što je piridin,trietilamin ili višak polazanog jedinjenja formule (II) i katallzatora takvog kao što je alaklni metal ili alkoholat alkalnog metala, i ako se Seli vrši se razdvajanje pojedinih izomera i/ili dobiveno jedinjenje opšte formule (I) koje je slobodna baza se prevodi u svoju farmaceutski prihvatljivu adiclonu so kiseline, ili se baza opšte formule (I) oslobadja iz svoje soli.

   26.
2. 2. Postupak prema prvoj varijanti zahteva 1,naznačen time, što se kao reaktant koristi jedinjenje opšte formule (III), gde

   X je atom fluora.
3. 3. Postupak prema drugoj varijanti iz zahteva 1, nazanečen time, Sto se kao reaktivni derivat karboksilne kiseline, opšte formule (IV) koristi halogenid kiseline.
4. 4. Postupak prema drugoj varijanti iz zahteva 1, naznačen time, što se kao reaktivni derivat karboksilne kiseline opšte formule