ITMI961732A1 - Uso di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico nel trattamento di tossicodipendenze e in particolare dell'alcoolismo - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
"Uso di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico nel trattamento di tossicodipendenze, ed in particolare dell'alcoolismo"
Campo dell'invenzione
La presente invenzione riguarda l'impiego di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico. indicato nel presente testo con la sigla GHB, nel trattamento di tossicodipendenze, quali l'etilismo, e più in particolare nella riduzione del desiderio e dell'abitudine ad assumere bevande alcooliche da parte di alcoolisti cronici, e nella sindrome di astinenza da alcool.
Problema tecnico
I sali dell'acido 4-idrossibutirrico, fra cui il sale sodico, si sono rivelati efficaci sia nel trattamento della sindrome da astinenza da alcool, che nel ridurre il desiderio e la dedizione all'alcool in pazienti alcoolizzati [EP-A-344 .704], e sono vantaggiosi in quanto non presentano gli inconvenienti del Disulfirara (Antabuse®), un farmaco che provoca vari effetti indesiderati, fra cui la "sindrome da acetaldeide", che ha conseguenze potenzialmente fatali.
Il sale sodico del GH8 è assorbito molto velocemente dal tratto gastroenterico, e raggiunge un picco massimo di concentrazione già circa 35-40 minuti dopo la somministrazione. Tuttavia, esso presenta una emivita di circa 20-25 minuti, essendo la sua eliminazione dall'organismo piuttosto veloce [EP-A-635·265]· A causa di ciò, il sale sodico del GHB deve essere somministrato più volte al giorno, in particolare almeno 4 volte per poter assicurare una copertura farmacologica soddisfaciente in pazienti che mostrano uno spiccato desiderio di bere ("craving") , specialmente nel primo periodo di trattamento.
E' quindi sentita l'esigenza di disporre di nuovi farmaci attivi nel trattamento dell'etilismo, che siano in grado di migliorare gli aspetti di farmacocinetica del sodio gamma-idrossibutirrato. Tecnica anteriore
Il brevetto statunitense USP 4.195-096 descrive N-clorobenzil, N-fluorobenzil ed N-alchilammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico utili come fungicidi per piante.
USP 3.940.258 descrive l'uso come erbicidi acquatici di N-fenilalchilammidi ed in particolare N-benzilammidi del GBH eventualmente sostituite al fenile con gruppi metile o alogeni, utili anche come addensanti per lubrificanti e vernici.
Sono note N-alchilenbenzossazino ammidi del GHB dotate di attività anti-MAO [J. Heterocyclic. Chem., 1983. 20(1), 139-4 ]-Ammidi dell'acido GHB dotate di attività antiinfiammatoria e/o antiallergica sono N-alchilenbenzenammidi del GHB sostituite sull'anello benzenico con residui alchilenici, alchenilici. e alchilenossilici contenenti gruppi idrossilici [Chemical Abstract, Voi. 112, 1990: CA 112: 55263z. relativo a JP 01.121.255 {89■121.255)]< ed una N-alchilencicloalchilammide dell'acido GHB descritta in Chemical Abstract, Voi. 118, CA 118: 1011592. relativo a Eur. J. Med. Chem., 1992. 27(6). 595-610. I brevetti statunitensi USP 2.773.062 e USP 2.849-455 descrivono Ν-α-etilpiperonil eteri di N-benzil . N-furfuril ed N-tetraidrofurfuril ammidi del GHB dotate di attività insetticida. Non è stata riportata alcuna attività biologica per gli 0-acil derivati di ammidi del GHB, fra i quali ricordiamo gli esteri benzoilici di N-benzilammidi di GHB, utili come componenti di materiali termosensibili di rivestimento [Chemical Abstract: CA 116: 140229; estratto banca dati relativo a JP 3240588].
Alle ammidi del GHB eterificate con gruppi imidazochinolinonici sono state attribuite attività farmacologiche, ad esempio attività antiaggregante piastrinica, antiinf iammatoria e/o antitrombotica [Drug. Des. Discovery. 1995. 12(3). 249~58].
Sono state descritte l' attività antagonista del recettore della carbostirilossitocina e l'utilità come agenti vasodilatotori ed antiipertensivi di carbostiril N-benzilammidi del GHB [Chemical Abstract: CA 122:105695. relativo a USP 957491]. e l'attività antivirale di eteri alogenofenilici di una ammide alchilenpirimidin nucleosidlca del GHB [Chemical Abstract, Voi. 110, 1989, CA :110: 135655c, relativo a EP-A-257.378].
Sono state inoltre riportate le proprietà di stimolazione della crescita corporea di fenossamidi. fra cui l'N-benzilammide di un etere clorofenilico del GHB. ed il loro uso come additivi per alimenti animali [Chemical Abstract, Voi. 1θ4, 1986, pag. 607. CA: 104:l86l47x, relativo a DD 161.247]·
Sommario
La Richiedente ha ora inaspettatamente trovato che ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico (GHB) manifestano una attività neurofarmacologica qualitativamente simile o addirittura superiore a quella di GHB, rispetto al quale sono in grado di presentare effetti eccitatori a dosi inferiori e/o di maggior durata, e che dette ammidi sono pertanto utili nel trattamento delle tossicodipendenze, quali l'etilismo.
Un aspetto della presente invenzione è pertanto rappresentato dall'impiego di ammidi di formula (I)
Q
R2O-{CH2)3-CO-NI-[CT1T2]n-R1 (I)
dove è un gruppo aromatico mono- o poli- ciclico, contenente uno o più anelli aromatici carbociclici, eterociclici o loro miscele, aventi da 5 a 7 atomi per anello, detti anelli essendo eventualmente sostituiti con uno o più gruppi scelti fra alchile C1-C8. alcossile C1-C8 ed alogeno, dove i gruppi alchile e alcossile possono a loro volta contenere o essere sostituiti con uno o più doppi o tripli legami, o con uno o più gruppi alogeno; oppure R1 è alchile, lineare o ramificato, avente preferibilmente da 1 a 6 atomi di carbonio, o cicloalchile avente 5 o a 6 atomi di carbonio in anello;
R2 è scelto fra H; alchile lineare o ramificato, avente tipicamente da 1 a 20 atomi di carbonio; alchile lineare o ramificato sostituito con uno o più doppi o tripli legami, oppure con uno o più gruppi aromatici, avente tipicamente da 1 a 20 atomi di carbonoio; cicloalchile avente 5 o 6 atomi di carbonio in anello; acile, avente tipicamente da 1 a 20 atomi di carbonio (dove acile è ad esempio alchilcarbonile, lineare o ramificato, o arilcarbonile, in cui arile è un gruppo aromatico, carbociclico o eterociclico, mono o policiclico); e gruppo aromatico, carbociclico o eterociclico, mono o policiclico;
Q è scelto fra H e alchile, lineare o ramificato, avente da 1 a 6 atomi di carbonio;
n è un numero intero variabile da 1 a 4;
T1 e T2, ognuno indipendentemente, sono scelti fra H e alchile, lineare o ramificato, avente da 1 a 6 atomi di carbonio, nel trattamento di tossicodipendenze.
Le suddette ammidi sono ad esempio utili nel trattamento dell’etilismo, e più in particolare nella riduzione del consumo volontario di alcool etilico in pazienti alcoolizzati e nel trattamento della sindrome da astinenza da alcool.
Le suddette ammidi sono inoltre utili nel trattamento delle crisi di astinenza da farmaci che creano tossicodipendenza, quali eroina, morfina, cocaina, e le sostanze psicoattive che creano lo stato di astinenza con gli stessi meccanismi biochimici responsabili delle crisi di astinenza da alcool.
A conoscenza della Richiedente, non sono state mai descritte composizioni farmaceutiche contenenti una dose terapeuticamente efficace di almeno una ammide di formula (I) in cui R1, Q, T1 . T2 ed n sono definiti come sopra, ed R2 è scelto fra H, alchile lineare o ramificato, avente tipicamente da 1 a 20 atomi di carbonio; alchile lineare o ramificato, sostituito con uno o più doppi o tripli legami o con uno o più gruppi aromatici, avente tipicamente da 1 a 20 atomi di carbonio; acile, tipicamente C1-C20 (ad esempio alchilcarbonile C1-C20, lineare o ramificato), in combinazione con uno o più eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili.
A conoscenza della Richiedente non risultano descritte, e rappresentano pertanto ulteriori aspetti della presente invenzione, le seguenti ammidi, le composizioni farmaceutiche che le contengono, ed il relativo procedimento di preparazione: a) ammidi di formula (I) in cui R1 , Q, , T2 ed n sono definiti come sopra per la formula (I), ed R2 è scelto fra alchile, tipicamente C1-C20, lineare o ramificato; alchile lineare o ramificato, tipicamente C1-C20, sostituito con uno o più doppi o tripli legami o con uno o più gruppi aromatici. o cicloalchile avente 5 o 6 atomi in anello;
b) ammidi di formula (I) in cui R1 è eterociclo aromatico, Q, T1, T2 ed n sono definiti come sopra per la formula (I), ed R2 è come sopra definito per la formula (I), purché diverso da aromatico, e più in particolare R2 è H.
c) ammidi di formula (I) in cui R2 è HCO- o alchilcarbonile (tipicamente C1-C20), lineare o ramificato, ed R1, Q, T1 , T2 ed n sono definiti come sopra per la formula (I).
d) ammidi di formula (I) in cui Q è alchile C1-C6, ed R1, R2. Tp T2 ed n sono definiti come sopra per la formula (I).
Ulteriori aspetti della presente invenzione sono rappresentati dai singoli composti di seguito elencati. indicati più avanti nel presente testo come composti 2). 3). 7). 8), 9). 10), 11), 12), 13). 14), 15). e 16), (e relativi composizioni farmaceutiche e procedimento di preparazione), che a conoscenza della Richiedente non risultano descritte nella tecnica nota [i composti 7). 10), 11), 12), 13) 14) e 15) appartengono alle ammidi del gruppo a); il composto 9) al gruppo b). il composto 3) al gruppo c) ed il composto 16) al gruppo d)].
La Richiedente ha inoltre trovato che le ammidi di formula (I) in cui R2 è alchile, tipicamente alchile C1-C3. quale metile, etile e propile, possono essere convenientemente preparate attraverso i seguenti passaggi:
a) si tratta il gamma-butirrolattone con un alcool di formula
2
dove R2 è alchile (preferibilmente C1-C3). in presenza di un ortoformiato di formula (IV)
dove R2 è come sopra definito per l'alcool di formula (III), in presenza di un catalizzatore acido, e si ottiene l'estere di formula (V)
R2O-<CH2)3-COOR2 (V)
in cui R2 è come sopra definito per l'alcool di formula (III); b) si tratta l'estere di formula (V) ottenuto dal passaggio precedente con una ammina di formula (VI)
Q
H-NI-[CT1T2]n-R1 (VI)
dove R1 Q, T1 T2 ed n sono come sopra definiti per la formula (I), in presenza di un alogenuro di ammonio.
Descrizione dettagliata
Nel presente testo sono state utilizzate le seguenti abbreviazioni: "C1-C20", C1-C8". "C1-C6", "C1-C3" e "C1-C2", che indicano che il gruppo a cui si riferiscono ha rispettivamente da 1 a 20. da 1 a 8, da l a ó, da l a 3 o da l a 2 atomi di carbonio.
Quando Q. e/o T2 sono alchile. essi hanno tipicamente da 1 a 3 atomi di carbonio, e sono tipicamente metile. Inoltre, n varia preferibilmente tipicamente da 1 a 2, ed è tipicamente 1.
Esempi tipici di amoidi utili nel trattamento dell'etilismo secondo la presente invenzione sono i composti di formula (I) in cui Q è H, T1=T2=H ed n è 1, aventi cioè formula (I)A
R2O-(CH2)3-CO-NH-CH2-R1 (I)A
in cui R1 ed R2 sono come sopra definiti per la formula (I).
Nel presente testo, i gruppi aromatici presenti nei sostituenti R1 o R2 sono tipicamente rappresentati da un gruppo fenile o un eterociclo aromatico avente 5 0 6 atomi in anello, e contenente da 1 a 4 eteroatomi scelti fra N, 0 ed S, eventualmente sostituito o fuso con un altro gruppo fenile o con un altro eterociclo aromatico, ogni fenile 0 eterociclo aromatico essendo a sua volta eventualmente sostituito con da 1 a 3 sostituenti come sopra definiti per R1 (alchile C1 -C8, alcossile C1 -C8. alchile C1-C8 sostituito con uno o più gruppi alogeno, o alogeno) .
L'eterociclo aromatico è tipicamente legato all'azoto ammidico mediante uno dei suoi atomi di carbonio, ed è ad esempio piridile. tiofenile, furanile.
I sostituenti dell’aromatico sono ad esempio gruppi alchilici aventi da 1 a 3 atomi di carbonio (C1-C3). quali metile, etile, propile: gruppi alcossilici C1-C3. quali metossile, etossile; gruppi alchile C1-C3 sostituiti con da 1 a 3 alogeni , quali trifluorometile, e alogeni, tipicamente cloro.
R1 è preferibilmente aromatico come sopra definito, e più in particolare fenile, fenile sostituito come sopra specificato per R1, naftile, o eterociclo aromatico contenente 1 eteroatomo, in particolare fenile, 1-naftile, 4-metilfenile, 4-metossifenile.
3 ,5-dimetossifenile , 4-clorofenile . 4-trifluorometile , 3~ piridile. 2-tiofenile.
Secondo altre forme di realizzazione della presente invenzione R1 è un gruppo alchilico C1-C6 (cioè avente da 1 a 6 atomi di carbonio), preferibilmente C1-C3, quale metile, etile, n-propile. Nel presente i gruppi alchilici lineari o ramificati sono tipicamente gruppi alchilici non sostituiti.
Quando R2 è acile. può essere ad esempio alchilcarbonile C1-C20 (alchile-CO- ) o arilcarbonile Ar-CO- C1-C20, dove Ar è un aromatico come sopra definito per R1, ad esempio fenile).
Secondo forme di realizzazione tipiche della presente invenzione è H, alchile C1-C6, in particolare saturo e non sostituito, ad esempio metile, etile, n-propile; alchilcarbonile avente da 1 a 6 atomi di carbonio, ad esempio acetile. etilcarbonile . Secondo una modalità di realizzazione preferita della presente invenzione, R2 è alchile (tipicamente saturo, non sostituito) avente da 1 a 3 atomi di carbonio, più preferibilmente metile. Secondo una ulteriore forma di realizzazione preferita della presente invenzione, R2 è alchile C1-C3 sostituito con da 1 a 3 gruppi aromatici, tipicamente fenile, ed è scelto più preferibilmente fra -CH2Ph, -CH(Ph)2 e -C(Ph)3 [Ph = fenile]. Forme tipiche di realizzazione della presente invenzione sono rappresentate dalle ammidi di formula (I), e più in particolare (I)A, in cui R1 è fenile o fenile sostituito con almeno un gruppo scelto fra alchile C1-C3, trialogenoalchile C1-C3 e alogeno, ed R2 è H o alchile C1-C3, tipicamente son sostituito.
La Richiedente ha inoltre inaspettatamente trovato che la presenza di un sostituente, in particolare un alchile C1-C2, sull'ossidrile dello scheletro gamma-idrossibutirrico, è in grado di aumentarne potenza e/o durata di azione, tale effetto essendo più rimarcato quando tale sostituente è un gruppo metile, e che in ammidi in cui R1 è fenile, la potenza e/o durata di azione risultano aumentate in presenza di almeno un sostituente sull'anello aromatico. Potenza e durata di azione risultano inoltre maggiormente incrementate nei composti caratterizzati dalla presenza di sostituenti diversi da H sia sull'ossidrile che sull'anello benzenico.
Sono pertanto da considerarsi preferite le ammidi di formula (I), e più in particolare di formula {I)A, in cui R2 è alchile C1-C2, più preferibilmente metile, e fra queste, quelle di formula (I) o (I)A in cui R1 è fenile o fenile sostituito con almeno un sostituente scelto fra alchile (C1-C3), trialogenoalchile C1-C3 e alogeno. Tipicamente, il fenile è sostituito con un sostituente in posizione para, in particolare con un alchile (quale metile) o un alogeno (quale cloro), più preferibilmente un alchile (metile).
Esempi particolari di ammidi utili per lo scopo della presente invenzione sono le ammidi di formula (I) corrispondenti ai composti 1)—18) come definiti nella TABELLA 1 riportata più avanti nel presente testo.
In base a quanto sopra riportato, fra i singoli composti sopra elencati, sono da considerare preferite le ammidi di formula (I)A [composti 1)—15)]· e fra queste in particolare quelle in cui R1 è scelto fra fenile, 4-metilfenile e 4-clorofenile, ed R2 è scelto fra H, metile, etile, n-propile. come i composti 5). 7). 10), 11). 12) e 13) sopra riportati.
Sono da considerare ulteriormente preferite le ammidi in cui R1 è un fenile sostituito ed R2 è metile, come i composti 7) e 11), e fra queste, è ulteriormente preferito il composto 7)·
Le ammide di formula (I), fra le quali varie sono composti noti, possono essere preparate secondo i metodi illustrati nella presente domanda, o anche con metodi diversi, noti in letteratura.
Ad esempio, la preparazione delle ammidi di formula (I) in cui R2 è H, aventi di formula (I)B
dove R1, Q, T1 , T2 ed n sono come definiti per la formula (I) nel Sommario o altrove nel presente testo, avviene facendo reagire il gamma-butirrolattone con la corrispondente ammina di formula (II)
dove R1, Q. T1, T2 ed n sono come sopra definiti.
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione il procedimento sopra illustrato, per la preparazione delle ammidi di formula (I) in cui R1 è un eterociclo aromatico. R2 è H, e Q, T1, T2 ed n sono definiti come per la formula (I) nel Sommario o altrove nel presente testo.
In condizioni tipiche di realizzazione, la reazione è condotta mettendo a contatto i reagenti in assenza di solvente, in genere in quantità circa equimolecolari . Le temperature sono generalmente comprese fra 100° e 200°C, preferibilmente fra 130°C e l60°C. In genere, quando l'ammina di formula (II) è liquida o solida o comunque poco volatile (ad esempio quando è eterociclo aromatico), si opera a pressione atmosferica, con tempi di reazione di circa 8-16 ore; quando l'ammina è volatile o gassosa, come nel caso della etilammina. si opera preferibilmente a pressione superiore all’atmosferica, ad esempio in bomba, con tempi di reazione di circa 1-5 ore.
Le ammidi di formula (I) in cui R2 è un residuo acilico sono convenientemente ottenute trattando le corripondenti ammidi di formula (I) in cui R2 è H [R1, Q, , T2 ed n essendo come definiti per la formula (I) nel Sommario o altrove nel presene testo] con il corrispondente alogenuro acilico di formula (VII) R2Hal. dove R2 è acile (ad esempio alchilcarbonile), ed Hal è alogeno, tipicamente cloro, in presenza di una base quale accettare dell' acido aìogenidrico che si forma.
Il precedimento appena illustrato costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione in particolare per le ammidi di formula (I) in cui R2 è alchilcarbonile o H-CO, ed R1, Q, T1, T2 ed n sono definiti come per la formula (I) nel Sommario 0 altrove nel presente testo.
Generalmente, l'acilazione è condotta in un solvente organico inerte (ad esempio un etere quale tetraidrofurano; un solvente alogenato quale cloruro di metilene, un solvente aromatico, quale toluene); la base è tipicamente una ammina terziaria, quale piridina, in eccesso stechiometrico rispetto all 'alogenuro acilico; la temperatura di reazione è generalmente compresa fra -20° e 20°C, preferibilmente fra circa 0° e 5°C.
Nella sintesi sopra illustrata delle ammidi di formula (I) in cui R2 è alchile. in particoalre metile, etile o propile, il passaggio a) è tipicamente condotto facendo reagire il gammabutirrolattone con l'ortoformiato corrispondente di formula HC(OR2)3, generalmente in quantità di 1,5-2 moli per mole rispetto al gamma-butirrolattone, utilizzando l'alcool di formula (III) R2OH come solvente, se liquido.
Il catalizzatore acido è tipicamente un acido inorganico (ad esempio acido cloridrico, acido solforico), generalmente in quantità di 0,05-0,5 equivalenti rispetto al gammabutirrolattone, ad esempio 0,1 equivalenti di acido solforico. La temperatura di reazione è generalmente compresa fra 30°C e 100°C circa, preferibilmente fra 50°C e 80°C circa.
L'estere di formula (V) è tipicamente isolato dalla miscela di reazione per estrazione con solvente organico (es. acetato di etile) , seguito da distillazione a pressione ridotta per eliminare i prodotti non reagiti.
Il passaggio b) è effettuato mettendo a contatto l'estere di formula (V) con l'ammina di formula (VI), in presenza del catalizzatore, costituito dal sale di ammonio, operando generalmente in assenza di solvente, ad una temperatura generalmente compresa fra 100° e 200°C circa, preferibilmente di circa 160°/170°C; preferibilmente si opera in bomba, a pressione compresa fra quella atmosferica e quella autogena.
L'alogenuro d'ammonio è utilizzato in quantità ad esempio compresa fra 0,01 e 0,1 equivalenti rispetto al substrato (estere o ammina), e tipicamente è NH4Cl.
Nelle varie sintesi sopra riportate, le ammidi di formula (I) o gli eventuali intermedi sono isolati secondo tecniche convenzionali, e purificati ad esempio mediante cromatografia su silice o Florisil, eventualmente seguita da cristallizzazione, come ad esempio riportato negli esempi sperimentali.
Le ammidi di formula (I) possono essere somministrate in terapia umana per via orale e per via parenterale, formulandole come composizioni farmaceutiche convenzionali in combinazione con eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili.
La scelta degli eccipienti dipende non solo dalle caratteristiche chimiche e fisiche del principio attivo, ma anche dal tipo di composizione desiderata, e dalla posologia richiesta,
Le composizioni secondo la presente invenzione contengono ad esempio dal 12,5% al 50% in peso circa di una ammide dell'acido gamma-idrossibutirrico .
Per gli scopi della presente invenzione, le ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico di formula (I) possono essere ad esempio somministrate all'uomo a dosaggi approssimativamente compresi fra 5 mg e 50 mg/Kg/die (mg per kg di peso corporeo al giorno), ma anche a dosaggi diversi da questi, in particoalre inferiori, in relazione alla potenza della singola ammide, e/o alle condizioni del paziente.
Ad esempio, composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale o parenterale possono essere in forma solida, quali polveri, granuli, compresse, eventualmente effervescenti, bustine, capsule rigide o molli, pillole, oppure in forma liquida, come soluzioni, sospensioni o emulsioni, da somministrare ad esempio per via orale (ad esempio gocce o sciroppi), o da iniettare, ad esempio soluzioni o composizioni in forma di vials.
In composizioni solide (es. compresse), ammidi di formula (I) solide possono essere miscelate con eccipienti solidi, quali silice, magnesio stearato o altri eccipienti per compresse (agenti lubrificanti, disgreganti etc.).
In composizioni liquide, si possono utilizzare come solventi e/o diluenti miscele di acqua (es. acqua per preparazioni iniettabili) e solventi organici, quali dimetilformammide e dimetisolfossido , in concentrazione compresa fra circa 20% e 60%, alcooli, quale etanolo e metanolo.
Le preparazioni liquide possono inoltre contenere agenti emulsionanti o disperdenti, ad esempio acidi grassi o loro sali. o altri surfattanti.
Quando le ammidi di formula (I), in particolare quelle di formula (I)A in cui è fenile o fenile sostituito con gruppi alchile C1-C8. alchile C1-C8 sostituito con da 1 a 3 gruppi alogeno, alcossile C1-C8, o alogeno, gli altri sostituenti essendo come sopra definiti, sono formulate come polveri o granuli solidi, o come preparazioni liquide (soluzioni, sospensioni, emulsioni), la loro concentrazione è in genere superiore allo 0.25% in volume o in peso sulla composizione finale (ad esempio fra il 12.5% ed il 60%) , e tipicamente maggiore del 25% in volume o in peso. Si riportano di seguito alcuni esempi a scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.
Tabella 1: sono stati sintetizzati i prodotti da 1) a 18), aventi formula (I), in cui i sostituenti R1, T1, T2, n, Q ed R2 hanno i significati sotto riportati in Tabella 1.
I)- Sintesi del composto 2): Una miscela equimolare di gammabutirrolattone ed etilammina anidra viene scaldata in bomba a 130°C per 3 ore. Si raffredda e si purifica il residuo per cromatografia su gel di silice, con CH2Cl2 /CH3OH 9/1·
II)- Metodo generale di sintesi dei composti 1), 4), 5)* 6), 8), 9). 16), 17) e 18)
ArCHNH2 -> ArCHNHCOCH2CH2CH2OH
Ar è come definito in Tabella 1 per R1, e è H o CH3.
Quantità equimolari di gamma-butirrolattone e dell'ammina opportuna vengono miscelate senza aggiunta di solvente, quindi si scalda lentamente fino a circa 130-160°C controllando l'andamento della reazione in TLC (acetato d'etile 4/cicloesano 6). La reazione si completa normalmente in 8-16 ore. Nel caso dei composti 4), 5), 6), e 17) dalla miscela di reazione, per raffreddamento ed eventuale aggiunta di etere diisopropilico, precipita direttamente il prodotto desiderato. Si filtra e si ricristallizza [composto 1) : CH2Cl2/Et2O; composto 4 ): CH2Cl2; composto 5)'· Etere diisopropilico/Et2O; comp. 6): CH2Cl2/Etere diisopropilico; comp. 17: CH2Cl2/Etere diisopropilico].
Nel caso del composto 16), dalla miscela di reazione vengono eliminati per distillazione (10 mm Hg) i prodotti di partenza non reagiti. Il grezzo rimasto viene poi purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo in gradiente cicloesano, da metodica precedente e dell'ammina opportuna, più una quantità catalitica di NH4Cl vengono miscelati e scaldati in bomba a 160-170°C. L'andamento della reazione viene controllato in TLC (acetato d'etile 7/cicloesano 3)· La miscela viene ripresa con metanolo ed evaporata a secchezza. Il grezzo ottenuto si cromatografa su gel di silice eluendo in gradiente cicloesano 100 --> acetato d'etile 100. I prodotti ottenuti vengono cristallizzati da CH2Cl2/Et2O.
IV) Sintesi del composto 3)·
3 g (0,015 mol) del composto 1) vengono sciolti in 15 cc di THF anidro contenente 1,7 cc di piridina anidra e si raffredda in bagno di ghiaccio. In atmosfera di azoto si gocciolano 1,3 cc di cloruro di acetile, mantenendo la temperatura intorno ai 5°C. L’andamento della reazione viene controllato in TLC (acetato d'etile /cicloesano 3/7)· Si lavora la miscela di reazione buttando in ghiaccio ed evaporando il THF a pressione ridotta. Si riprende in CH2Cl2 si lava accuratamente con acqua acidulata per eliminare la piridina e successivamente con acqua fino a reazione neutra. Si separa, si anidrifica e si evapora a secchezza. Il grezzo oleoso ottenuto viene cromatografato su Florisil eluendo con una miscela acetato d'etile 3/cicloesano 7. Si ottiene il prodotto desiderato con resa del 70%.
Dati analitici e spettroscopici
composto 1) [get 29] P.f.: 70-72°C. Analisi elementare calcolata per C11H15NO2: C 68.39%; H 7,77%; N 7.25%; trovato: C 68,04%; H 100 parti, ad acetato d'etile fino a 100 parti. Il prodotto si presenta in forma oleosa (miscela isomerica: vd. H -NMR).
Nel caso dei composti 8), 9). e 18), la miscela di reazione viene direttamente trattata per cromatografia su silice eluendo con una miscela CH2Cl2 100/MeOH 1.
Ili) Metodo generale di sintesi dei composti 7). 10), 11), 12), 13). 14). e 15)-A) Preparazione dell'estere dell'acido 4-alcossibutirrico:
1 equivalente di lattone viene miscelato con 1,5-2 equivalenti dell'ortoformiato nell'alcool corrispondente come solvente, in presenza di 0,1 equivalenti di acido solforico. La miscela viene scaldata a 50-80°C per 8 ore. Si evapora il solvente a pressione ridotta e si lava il residuo con una soluzione satura di bicarbonato. Il prodotto viene estratto con acetato d'etile. La fase organica separata e anidrificata viene distillata a pressione ridotta. Si eliminano le teste costituite generalmente dai prodotti di partenza non reagiti e si raccoglie poi l'estere desiderato .
B) Reazione dell'estere 4-alcossibutirrico con animine.
Quantità equimolecolari dell'estere sintetizzato secondo la 1,75%'. N 1.27%, <1>H-NMR (CDCl3): 1,80-2,00 (ra, 2H); 2,35 (t, J=7.0. 2H); 3.15 (bs. 1H deut., OH); 3,65 <t, J=5,5. 2H); 4,40 (d, J=5.5. 2H); 6,20 (bs. 1H deut.. NH); 7,20-7,40 (m, 5H, aril-H).
composto 2) [get 30] P.f.: olio. Analisi elementare calcolata per <C>6<H>13<N>O2<: C >54,96%; H 3,92%; N 10,69%; trovato: C 54.64%; H 9.75%.' X 10.27%. <1>H-NMR (CDCl3); 1,10 (t,J=7.0, 3H); 1,75 (m.
2H); 2.28 (t, J=7.0, 2H); 3,15 (m. 2H); 3,60 (t. J=5,5, 2H); 4,20 (bs, 1H deut., OH); 6,60 (bs, 1H deut., NH).
composto 3) [get 51]<: >P.f.: olio (solido molto bassofondente di cui è impossibile registrare un p.f. corretto). Analisi elementare calcolata per C13H17NO3: C 66,38%, H 7,25%; N 5,96%; trovato C 66,04%; H 7,66%; N 5.57%· <1>H-NMR (CDCl3): 1,75-2,00 (m.
5H); 2.30 (t. J=8,0, 2H); 4,10 (t, J=6,0, 2H); 4,40 (d. J=5.5.
2H); 6.15 (bs. 1H, deut., NH); 7.20-7.40 (m, 5H. aril-H). composto 16) [get 54]: P.f.: olio. Analisi elementare calcolata per C12H17NO2: C 69,56%; H 8,21%; N 6,76%; trovato: C 69,04%; H 8.01%; X 6,57%· <1>H-NMR (CDCl3): 1.80-2.00 (m 2H); 2,55 (t, J=7.0.
2h); 2.95 (m, 2H); 3.50 (bs. 1H deut., OH); 3.70 (m, 2H); 4,55 (d. J=7.0. 2H); 7.10-7,40 (m. 5H. aril-H).
composto 4) [get 56] P.f.: 86-87°C. Analisi elementare calcolata per C11HI4C1NO2: C 58.02%; H 6,15%; N 6,15%; trovato: C 57.98%; H 5.99%: 5,97%. <1>H-NMR (CDCl3): 1,80-2,00 (m, 2H); 2,40 (t. J=7.0. 2H); 2.70 (bs. 1H deut., OH); 3,70 (t. J=5,5, 2H); 4,40 (d, J=ó.0, 2H); 6,05 (bs. 1H deut., NH); 7.20-7.40 (m, 4H, arilH).
composto 5) [get 57]: P.f. 72°C. Analisi elementare cale, per C12H17NO2: C 69.56%; H 8,21%; N 6,76%; trovato: C 69,06%; H 6,56%; N 5.97%. <1>H-NMR (CDCl3): 1,80-2,00 (m, 2H>; 2,30-2.50 (a, 5H); 2.90 (bs. 1H deut.. OH); 3.70 (m, 2H); 4,40 (d, J=5.5. 2H); 5,95 (bs, 1H deut,., NH); 7,10-7.25 (m, 4H, aril-H).
composto 6) [get 60]: P.f.: 101°C. Analisi elementare calcolata per C12H17NO3: C 64,57%: H 7.62% ·, N 6,28%; trovato: C 64.07%; H 7.56%; N 5.97%· <1>H-NMR (CDCl3: 1,80-2,00 (m. 2H); 2,40 (t, J=6,5, 2H); 2.90 (bs, 1H deut., OH); 3.69 (t. J=5.5. 2H); 3.75 (s. 3H); 4,36 (d. J=5,5, 2H); 5.95 (bs, 1H deut., NH); 6.95 (d. J=8.5. 2H. aril-H): 7.20 (d, J=8,0, 2H, aril-H).
composto 17) [get 61] P.f.: 52°C. Analisi elementare calcolata per C12H17NO2: C 69.56%; H 8,21%; N 6,76%; trovato: C 69.19%; H 7,98%: N 6,38%. <1>N-NMR (CDCl3): 1,70-1.90 (m. 2H); 2,28 (t, J=6,5. 2H); 2,80 (t, J=7.0, 2H); 3.35 (bs. 1H deut.. OH); 3.40-3,70 (m. 4H); 6,00 (bs. 1H deut., NH); 7,10-7.40 (m, 5H, aril-H). composto 7) [get 63]: P.f.: 59“60°C. Analisi elementare calcolata per C13H19NO2: C 70,59%; H 8,60%; N 6,33%; trovato: 070,19%; H 8,25%. N 6,01%. <1>H-NMR (CDCl3): 1,80-2,00 (m. 2H); 2,20-2,40 (m, 5H): 3.25 (s. 3H); 3,40 (t, J=6,0, 2H); 4.39 (d, J=5.5. 2H); 6,10 (bs, 1H deut., NH); 7,10-7,20 (m, 4H. aril-H).
composto 8) [get 64]: P.f.: 52°C. Analisi elementare calcolata per C13H19NO4: C 61,66%; H 7.51%; N 5-53%; trovato: C 61,51%; H 7,25%; N 5,16%. <1>H-NMR (CDCl3): 1,80-2,00 (m. 2H); 2,40 (t, J=7.0. 2H); 2,95 (bs. 1H deut.. NH); 3.60-3,75 (m, 2H); 3,80 (s, 6H): 4.35 (d. J=5.5. 2H); 6,10 (bs. 1H deut., NH); 6,30-6,50 (m.
3H. aril-H).
composto 9) [get 65]; P.f.: olio. Analisi elementare calcolata per C10H14N2O2: C 61,85%; H 1.22%; N 14,43%; trovato: C 61.51%: H 7,01%; N 14,16%. <1>H-NMR (DMS0): 1.60-1.80 (m. 2H); 2,20 (t, J=8,0, 2H); 4.30 (d. J=6.0, 2H); 4,50 (bs, 1H deut., OH); 7.30-7,40 (m, 1H, aril-H); 7.60-7.70 (m, 1H, aril-H); 8,15-8.25 (m, 3H, aril-H NH).
composto 18) [get 66]: P.f.: olio. Analisi elementare calcolata per C12H17NO2: C 69.56%; H 8,21%; n 6,76%; trovato: C 69.51%; h 8,01%; N 6,26%. <1>H-NMR (CDCl3): 1.45 (d. J=7,0, 3H); 1,70-1.90 (m. 2H,); 2.30 (t. J=6,5. 2H); 2,80 (bs, 1H deut. OH); 3,62 (t, J=6.0, 2H); 5,00-5.20 (m. 1H); 6,10 (bs. 1H deut., NH); 7,20-7.40 (m, 5H, aril-H).
composto IO) [get 67]: P.f.: olio. Analisi elementare calcolata per C12H17NO2: C 69,56%; H 8,21; N 6,76%; trovato: C 68,11%; H 7,98%; N 6,37%· <1>H-NMR (CDCl3); 1.80-2,00 (m. 2H); 2.31 (t. J-7,0, 2H); 3.30 (s. 3H): 3.4l (t. J=6,0, 2H); 4,43 (d, J=5.5.
2H); 6,10 (bs. 1H deut., ΝΉ); 7,20-7,40 (m, 5H, aril-H). composto 11) [get 68]: P.f.: 67-68°C. Analisi elementare calcolata per C12H1gClNO2: C 59.63%. H 6,62%; N 5.80%; trovato: C 59.31%; H 6.38%; N 5,57%· <1>H-NMR (CDCl3): 1,85-2,00 (m, 2H); 2.35 (t, J=7,0, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.42 (t, J=6,0, 2H); 4,40 (d, J=5,5, 2H); 6,10 (bs. 1H adeut., NH); 7,20-7.40 (m, 4H, aril-H).
composto 12) [get 69]: P.f.: 71“72°C. Analisi elementare calcolata per C 71.49%; H 8,94%: N 5.96%: trovato: C 71.19%: H 8.64%; N 5.56%. <1>H-NMR (CDCl3): 1.10 (t, J=7,0. 3H); 1.78-1.81 (m, 2H); 2,20-2.35 (n. 2H); 3.30-3.50 (m. 4H); 4,30 (d. J=5,5. 2H); 6,10 {bs, 1H deut., NH); 7.10-7.20 {m, 4H, aril-H). composto 13) [get 70]: P.f. 39-40°C. Analisi elementare calcolata per C14H21NO2: C 72,29%; H 9.24%; N 5.62%; trovato: C 72.09%; H 9.04%; N 5.46%. <1>H-NMR {CDCl3); 0,85 (t. J=7.0. 3»); 1,41-1,55 (m. 2H); 1,86-1,96 (m, 2H); 2,27-2,33 (m. 3H); 3.31 (t. J=7.0.
2H); 3.42 (t, J=6,0, 2H); 4,36 (d, J=5.5. 2H); 6,10 (bs. 1H deut.. NH); 7.08-7.18 (m. 4H, aril-H).
composto 14) [get 72]: P.f.: 89°C. Analisi elementare calcolata per C16H19NO2: C 74,71%; H 7.39%; N 5.45%; trovato: C 74.52%; H 7,08%; N 5.26%. <1>H-NMR (CDCl3); 1.85-1,98 (m, 2H); 2.30 (t. J=7,0. 2H); 3.18 (s. 3H); 3.37 (t, J=6.0. 2H); 4,89 (d. J=50.
2H); 5.97 (bs. 1H deut., NH); 7.38-8.04 (m. 7H, aril-H). composto 15) [get 73]: P.f.: 73°C. Analisi elementare calcolata per C13H16F3NO2: C 56,72%; H 5,82%; N 5.09%; trovato: 056,53%; H 5,42%; N 4.97%· <1>H-NMR (CDCl3): 1,87-2.00 (m. 2H); 2,36 (t. H=7.0. 2H); 3.30 (s, 3H): 3.42 (t. J=6,0, 2H); 4,50 (d. J=6,0, 2H); 6,22 (bs, 1H deut., XH); 7,39 (d, J=8,0, 2H, aril-H); 7.59 (d, J=8.0. 2H, aril-H).
PROVE FARMACOLOGICHE
A) PROFILO NEUROFARMACOLOGICO
Le ammidi secondo la presente invenzione sono state saggiate per valutarne l'attività neurofarmacologica . La specie animale impiegata è il ratto, in quanto la maggior parte dei dati disponibili in letteratura riguarda tale animale.
Ciascun composto viene somministrato per via intraperitoneale a diversi livelli di dose; gli animali trattati vengono collocati in box (50x50x30 cm) ed il loro comportamento viene osservato ad intervalli di tempo regolari.
E' stato registrato l'inizio degli effetti riscontrati, cosi come la loro intensità e durata.
Sono state saggiati i composti 5). 7). 10), 11), 12) e 13), ed è stato riscontrato che dimostrano un profilo neurofarmacologico bifasico qualitativamente analogo a quello del GHB, il quale provvoca eccitazione per dosi relativamente basse e sedazione per dosi maggiori.
La valutazione delle molecole è stata effettuata utilizzando sistematicamente un gruppo di controllo, in cui gli animali sono stati trattati con il solvente utilizzato, ed uno di controllo positivo, in cui i ratti sono stati trattati con una dose standard di GHB sale sodico di 100 mg/kg/ in 2 mi per via intraperitoneale (I.P.). GBH e le ammidi saggiate sono stati somministrati in DMS0 al 50% in acqua distillata.
Questa dose del farmaco adottato come riferimento provoca degli effetti eccitanti tipici, che si caratterizzano per la comparsa di un'iniziale eccitazione generica su cui si iscrivono degli episodi parossistici più peculiari, che denominiamo BURST di eccitazione.
La fase di eccitazione generica si distingue per una maggiore attività locomotoria rispetto ai controlli, con movimenti particolarmente bruschi, a scatto, una maggiore reattività, e con scrollamenti (shake).
I "burst" di eccitazione sono abbastanza tipici e ben riconoscibili: gli animali si azzuffano e si inseguono reciprocamente in modo parossistico.
Si registrano: numero di "burst", tempi di comparsa rispetto al trattamento, intensità, coinvolgimento parziale o totale degli animali trattati, durata dei singoli episodi.
In modo analogo viene valutata la sedazione provocata da dosi maggiori delle molecole in esame: tempi di comparsa, grado di sedazione, coinvolgimento parziale o totale, durata degli effetti.
In base a queste osservazioni è stato possibile dimostrare che i composti testati possiedono un profilo di attività farmacologica qualitativamente analogo a quello del GHB, ed è stato possibile valutarne potenza relativa e durata di azione.
E' stata inoltre registrata l'attività locomotoria di ratti trattati con diverse dosi delle ammidi secondo la presente invenzione, a diversi tempi dalla somministrazione.
Anche per questo tipo di esperimenti è stato allestito un gruppo di controllo di animali trattati con il solvente, ed un gruppo di controllo positivo costituito da ratti trattati con 300 mg/kg/ 2 mi di GHB sale sodico per via I.P., somministrato nel solvente prima specificato.
Si è preferito utilizzare sistematicamente GHB come riferimento, perchè GHB a queste dosi riduce l'attività locomotoria in modo alquanto variabile.
RISULTATI
Sono stati saggiati i derivati indicati nel presente testo come composti 5). 7). 10). 11). 12) e 13).
A.1 PROFILO NEUROFARMACOLOGICO GENERALE
I risultati sono sintetizzati nella tabella seguente.
TABELLA 2 - PROFILO NEURQFARMACOLOGICO GENERALE DI DERIVATI BENZILAMIDICI DEL GHB IN CONFRONTO CON UNA DOSE DI GHB DI 100 mg/kg (DOSE ECCITATORIA).
TABELLA 2 :
Struttura delle ammidi saggiate:
R2O-{CH2) 3-CO-NH-CH2-C6H4-(para)-X (I)C
Le molecole di cui sopra hanno dimostrato tutte un profilo simil-GHB ed una attività neurofarmacologica pienamente soddisfaciente. Il composto 5) è sostanzialmente sovrapponibile all'acido GHB sia in termini di dose (100 mg/kg} che di durata d'azione.
I composti 7). 10), 11), e 12) sono più potenti di GHB, richiedendo un dosaggio inferiore {25-50 mg/kg); fra questi, i composti 7) e 11) mostrano la maggior durata di azione.
II composto 7) è quello che rivela le migliori proprietà, risultando attivo nell'indurre effetti eccitanti consistenti e tipici a dosi inferiori rispetto al GHB e mantenendo una chiara attività per tempi maggiori (circa 2 ore e 30 minuti contro 1 ora per il GHB).
A.2. - EFFETTI SULL'ATTIVITÀ' LOCOMOTORIA DEL RATTO
TABELLA 3: EFFETTI SULL'ATTIVITÀ' L0COM0TORIA DI ALCUNI DERIVATI BENZIIAMMIDICI DEL GHB IN CONFRONTO CON UNA DOSE DI GHB DI 300 mg/kg (DOSE SEDATIVA).
Nella Tabella seguente sono riportati i dati relativi alla prima mezz'ora dopo la somministrazione. Sono riportate in percentuali le diminuzioni di attività locomotoria riscontrate rispetto a GHB.
TABELLA 3:
Struttura delle ammidi saggiate:
R2O-{CH2 )3-CO-NH-CH2-C6H4-para-X (I)C
1. GHB (OH-CH2-CH2-CH2-COOH) 300 mg/kg
Sono stati eseguiti 8 esperimenti, in 5 dei quali la sostanza è risultata significativamente efficace nel diminuire l'attività locomotoria spontanea del ratto (minimo 13 - massimo 87,5%). Per effettuare valutazioni il più corrette possibile si è deciso di utilizzare sistematicamente GHB come controllo positivo.
2. Composto 7) ~ 100 mg/kg
Sono stati effettuati 4 esperimenti, con 2 lotti diversi. In tutti e 4 gli esperimenti la molecola ha provocato una diminuzione significativa dell'attività (minimo 4l3⁄4 - massimo 76%) , dimostrando la sua efficacia anche in casi in cui il GHB non lo aveva fatto.
Questa maggiore efficacia, insieme ad una maggiore potenza relativa (100 mg/kg contro i 300 del GHB) confermano che il composto 7) è il migliore fra quelli saggiati.
Per quanto riguarda la durata d'azione, in 2 esperimenti consecutivi il composto, somministrato 30 minuti prima del test, ha provocato una diminuzione significativa dell'attività, rispettivamente del 44% e del 48%.
3- Composto 10) - 300 mg/kg
Il composto ha provocato una diminuzione consistente dell'attività, pari al 92%, contro GHB che alla stessa dose l'ha ridotta del 71%. E' stata registrata una particolare rapidità nell ’instaurarsi degli effetti. L'assenza di un sostituente sull'anello aromatico provoca una leggera diminuzione di attività rispetto al composto 7) [Get 63].
4. Composto 11) - 100 mg/kg
E' stata risontrata una diminuzione di attività dell'84% contro GHB, che ha portato una riduzione del 71%. In base ai dati finora disponibili si ricava che la presenza dell'alogeno sull'anello aromatico conferisce alla molecola in esame una potenza analoga a quella del composto 7)·
5- Composto 12)- 100 mg/kg
La sperimentazione effettuata in confronto con GHB e con il composto 7). ha fatto riscontrare una diminuzione percentuale di attività locomotoria del 54,5% rispetto all'87.5% riscontrato con GHB e al 76% con il composto 7).
Inoltre, in base ai dati parziali registrati ogni 5 minuti, la durata d'azione è leggermente peggiore (sono significativi i dati parziali registrati nei primi 20 minuti, da t0 a t20).
6. Composto 13)- 100 mg/kg
Nella sperimentazione effettuata in confronto con GHB e con il composto 7). il composto 13) ha provocato una significativa riduzione dell'attività motoria, pari al 58%. L'attività si è mostrata significativa nei primi 15 minuti.
In base ai dati finora disponibili si ricava che l'allungamento della catena alifatica da C1 C2 C3 non favorisce ulteriormente l'attività rispetto al metile.
7. Composto 5) - 300 mg/kg
Questo derivato benzilamidico con -OH- libero è stato somministrato subito prima dell’esperimento a distanza di 30 e 60 minuti. Si sono ottenuti i seguenti risultati:
t0 -> t30 minuti < 11 % 1 x 10<-3>
t30 minuti -> t60 minuti < 55 % 1 x 10<-2>
t60 minuti -> t90 minuti nessuna attività
Questa molecola si rivela significativamente attiva, con una attività comparabile a quella di GHB.
CONCLUSIONI
I risultati finora ottenuti mostrano che sorprendentemente tutte le ammidi saggiate esibiscono una attività qualitativamente simile a quella di GHB e quantitativamente soddisf aciente . Nell'ambito dei derivati di tipo benzilamidico la potenza è incrementata dalla presenza di sostituenti sull’ossidrile e sull'anello aromatico, come si deduce dal confronto dei risultati ottenuti con i composti 5) [Get 57]. 7) [Get 63]. 10) [Get 67]. ed 11) [Get 68]. Peraltro l'allungamento della catena alifatica sull'ossidrile passando da metile a omologhi superiori non produce ulteriore incremento della attività [cfr. composti 12) e 13)]. In base ai risultati finora ottenuti, i composti che hanno mostrato migliori proprietà sono il composto 7) ed il composto 11), che mostrano una potenza ed una durata di azione migliori rispetto a GHB.
Claims (34)
- RIVENDICAZIONI 1. Impiego di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I)dove è un gruppo aromatico mono- o poli- ciclico, contenente uno o più anelli aromatici carbociclici, eterociclici o loro miscele, aventi da 5 a 7 atomi per anello, detti anelli essendo eventualmente sostituiti con uno o più gruppi scelti fra alchile C1-C8, alcossile C1-C8 ed alogeno, dove i gruppi alchile e alcossile possono a loro volta contenere o essere sostituiti con uno o più doppi o tripli legami, o con uno o più gruppi alogeno; oppure R1 è alchile, lineare o ramificato, o cicloalchile avente 5 o a 6 atomi di carbonio in anello; R2 è scelto fra H; alchile lineare o ramificato; alchile lineare o ramificato sostituito con uno o più doppi o tripli legami o con uno o più gruppi aromatici; cicloalchile avente 5 o 6 atomi di carbonio in anello; acile; e gruppo aromatico carbociclico o eterociclico, mono o policiclico; Q è scelto fra H e alchile, lineare o ramificato, avente da 1 a 6 atomi di carbonio; n è un numero intero variabile da 1 a 4; e T2. ognuno indipendentemente, sono scelti fra H e alchile, lineare o ramificato, avente da 1 a 6 atomi di carbonio, nel trattamento di tossicodipendenze.
- 2 . Impiego secondo la rivendicazione 1. in cui dette ammidi sono utili nel trattamento dell'etilismo.
- 3. Impiego secondo la rivendicazione 2, in cui dette ammidi sono utili nella riduzione del consumo volontario di alcool etilico in pazienti alcoolizzati o nel trattamento della sindrome da astinenza da alcool.
- 4. Impiego secondo la rivendicazione 1, in cui dette ammidi sono utili nel trattamento delle crisi di astinenza da farmaci che creano tossicodipendenza.
- 5- Impiego secondo la rivendicazione 4, in cui detti farmaci sono scelti fra eroina, morfina, cocaina, e sostanze psicoattive.
- 6. Impiego secondo la rivendicazione 1, in cui quando R1 è alchile, ha da 1 a 6 atomi di carbonio; quando R2 è acile, è a]chilcarbonile o arilcarbonile , avente da 1 a 20 atomi di carbonio; quando R2 è alchile sostituito con uno o più gruppi aromatici, esso è alchile C1-C3 sostituito con da 1 a 3 gruppi Fenile.
- 7. Impiego secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui le ammidi di formula (I) sono quelle in cui Q è H, T1=T2=H e n è 1, aventi cioè formula (I)Ain cui R1 ed R2 sono come sopra definiti.
- 8. Impiego secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui le aramidi di formula (I) sono quelle in cui R1 è un gruppo fenile o eterociclico aromatico avente 5 o 6 atomi in anello e contenente da 1 a 4 eteroatomi scelti fra N, 0 ed S, eventualmente sostituito o fuso con un altro gruppo fenile o con un altro eterociclo aromatico, ogni ciclo fenile o eterociclico essendo a sua volta eventualmente sostituito con da 1 a 3 sostituenti come sopra definiti per R1, ed R è scelto fra H, alchile C1-C6, lineare o ramificato. alchilcarbonile C1-C6, lineare o ramificato e alchile C1-C3 sostituito con da 1 a 3 gruppi fenile .
- 9. Impiego secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui è fenile o fenile sostituito con almeno un gruppo scelto fra alchile C1-C3, trialogenoalchile C1-C3 e alogeno, ed R2 è H o alchile C1-C3·
- 10. Impiego secondo la rivendicazione 1 o 5. in cui R è alchile C1-C2, oppure è scelto fra -CH2Ph, -CH(Ph) · -C(Ph)3, dove Ph è fenile.
- 11. Impiego secondo la rivendicazione 10, in cui R è metile.
- 12. Impiego secondo la rivendicazione 10 o 11, in cui il fenile è sostituito in posizione para con un sostituente scelto fra alchile e alogeno.
- 13- Impiego secondo la rivendicazione 12, in cui detto sostituente è alchile.
- 14. Impiego secondo la rivendicazione 1. in cui dette ammidi sono scelte fra i seguenti composti di formula (I): composto 1), in cui Q=H, T1=T =H, n=1. R1=fenile e R =H; composto 2), in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1=etile e R2=H; composto 3). in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1=fenile e R2= CH3CO-; composto 4), in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1=4-clorofenile, R2 = H; composto 5), in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1=4-metilfenile, R2 = H; composto 6), in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1= 4-metossifenile, R2= H; composto 7), in cui Q=H, T2=T2=H, n=1, R1= 4-metilfenile. R2= CH3; composto 8), in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1= 3.5-dimetossifenile. R2=H; composto 9). in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1= 3-piridile, R2=H; composto 10), in cui Q=H, Τ1=Τ2=Η, n=1, R1=fenile, R2= CH3; composto 11). in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1= 4-clorofenile , R2=CH3; composto 12), in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1=4-metilfenile , R2=CH3CH2-; composto 13 ), in cui Q=H, T1=T2=H, n=1. R1=4-metilfenile . R2=CH2CH2CH2-; composto 14), in cui Q= H, T1=T2=H, n=1, R1= 1-naftile, R2=CH3; composto 15). in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1= 4-CF3-fenile, R2=CH3; composto 16), in cui Q= CH3, T1=T2=H, n=1, R1= fenile, R2= H; composto 17). in cui Q= H, Τ1=Τ2=Η, n=2, R1= fenile, R2=H; composto 18), in cui Q= H, T1=H, T2=CH3, n=1, R1=fenile. R2= H.
- 15. Impiego secondo la rivendicazione 14. in cui l'ammide è scelta fra i composti 5), 7), 10), 11), 12) e 13)·
- 16. Impiego secondo la rivendicazione 14, in cui l'ammide è il composto 7) o 11).
- 17- Impiego secondo la rivendicazione 14, in cui l'ammide è il composto 7).
- 18. Composizione farmaceutica contenente una dose terapeuticamente efficace di almeno una ammide di formula (I)dove R1 , Q, T1, T2 ed n sono come definiti in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 17. ed R2 è scelto fra alchile lineare o ramificato, alchile sostituito con uno o più doppi o tripli legami o con uno o più gruppi aromatici; cicloalchile avente 5 o 6 atomi di carbonio in anello; e acile, in combinazione con uno o più eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili.
- 19. Composizione secondo la rivendicazione 18, in cui quando nella ammide di formula (I) Q è H, Τ1=Τ2=Η, n =1, è fenile o fenile sostituito con gruppi alchile C1-C8, alchile C1-C8 sostituito con da 1 a 3 gruppi alogeno, alcossile C1-C8, o alogeno, e la composizione è formulata come polvere o granuli solidi, o come preparazione liquida, detta composizione ha una concentrazione di ammide superiore allo 0.25% in peso o in volume sulla composizione finale.
- 20. Composizione secondo la rivendicazione 19. in cui detta concentrazione è maggiore del 25% in volume o in peso.
- 21. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 18, in cui la ammide è scelta fra: a) ammidi di formula (I) in cui R1, Q, T1, T2 ed n sono definiti come sopra, ed R2 è scelto fra alchile lineare o ramificato; alchile, lineare o ramificato sostituito con uno o più doppi o tripli legami, o con uno o più gruppi aromatici; e cicloalchile avente da 3 a 6 atomi in anello; b) ammidi di formula (I) in cui R1 è eterociclo aromatico, Q, T1, T2 ed n sono definiti come sopra, ed R2 è come sopra definito, purché diverso da aromatico; c) ammidi di formula (I) in cui R2 è H-CO o alchilcarbonile lineare o ramificato, ed R1, Q, T1, T2 ed n sono definiti come sopra; e d) ammidi di formula (I) in cui Q è alchile C1-C6, ed R1, R2, T1, T2 ed n sono definiti come sopra per la formula (I).
- 22. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 21, in cui l'ammide di formula (I) in cui R1 è eterociclo aromatico, ha R2 = H.
- 23- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 20, in cui l'ammide del gruppo a) è scelta fra i seguenti composti di formula (I) ; composto 7), in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1= 4-metilfenile, R2= CH3; composto 10), in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1=fenile. R2= CH3; composto 11), in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1= 4-clorofenile , R2=CH3: composto 12), in cui Q=H, TI=T2=H, n=1, R1=4-metilfenile, R2=CH3CH2-; composto 13). in cui Q=H, T1=T2=H, n=1 , R1 =4-metilfenile, R2=CH3CH2CH2-; composto 14). in cui Q= H, T1=T2=H, n=1, R1= 1-naftile, R2=CH3; composto 15). in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1= 4-CP3-fenile, R2=CH3; - l'ammide del gruppo b) è il composto 9). avente formula (I) in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1= 3-piridile, R2=H; - l'ammide del gruppo c) è il composto 3). avente formula (I) in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1=fenile e R2= CH3CO-; - e l’ammide del gruppo d) è il composto 16), avente formula (I) in cui Q= CH3, T1=T2=H, n=1, R1= fenile, R2= H.
- 24. Composizione secondo la rivendicazione 23, in cui l'ammide è scelta fra il composto 7) ed il composto 11).
- 25. Composizione secondo la rivendicazione 18, per la somministrazione orale o parenterale.
- 26. Ammide di formula (I)scelta fra: a) ammidi di Formula (I) in cui R1 , Q, T1, T2 ed n sono definiti come sopra, ed R2 è scelto fra alchile lineare o ramificato: alchile, lineare o ramificato sostituito con uno o più doppi o tripli legami, o con uno o più gruppi aromatici; e cicloalchile avente da 5 a 6 atomi in anello; b) ammidi di formula (I) in cui è eterociclo aromatico, Q, T1, T2 ed n sono definiti come sopra, ed R2 è come sopra definito, purché diverso da aromatico; c) ammidi di formula (I) in cui R2 è H-CO o alchilcarbonile lineare o ramificato, ed R1, Q. T1 , T2 ed n sono definiti come sopra; e d) ammidi di formula (I) in cui Q è alchile C1-C6, ed R1, R2, T1, T2 ed n sono definiti come sopra per la formula (I). T2 ed n sono definiti come nella rivendicazione 1.
- 27- Ammide secondo la rivendicazione 26, scelta fra i seguenti composti di formula (I): composto 2), composto 3). composto 7). composto 8), composto 9). composto 10), composto 11), composto 12), composto 13), composto l4), composto 15). e composto 16). composto 2), in cui Q=H, T1=T2=H. n=1, R1 =etile e R2=H; composto 3). in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1=fenile e R2= CH3CO-; composto 7). in cui Q=H, Τ1=Τ2=Η. n=1, R1= 4-metilfenile, R2= CH3; composto 8), in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1= 3,5-dimetossifenile R2-R; composto 9). <in >cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1= S'piridile, R2=H; composto 10), in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1=fenile, R2= CH3; composto 11), in cui Q=H, Τ1=T2=Η, n=1, R1= 4-clorofenile , R2=CH3; composto 12), in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1=4-metili enile , R2=CH3CH2-; composto 13). in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1=4-metilf enile , R2=CH3CH2CH2-; composto 14), in cui Q= H, T1=T2=H, n=1, R1= 1-naftile. R2=CH3; composto 15), in cui Q=H, T1=T2=H, n=1, R1= 4-CF3-fenile, R2=CH3; composto 16), in cui Q= CH3, Τ1=Τ2=Η, n=1, R1= fenile, R2= H.
- 28. Ammide secondo la rivendicazione 27, scelta fra i composti 7) e 11).
- 29. Procedimento per la preparazione di una ammide di formula (I)in cui R2 è alchile. e gli altri sostituenti sono come definiti nella rivendicazione 1, comprendente i seguenti passaggi: a) si tratta il gamma-butirrolattone con un alcool di formula R2OH (III), dove R? è alchile, in presenza di un ortoformiato di formula (IV)dove R2 è come sopra definito per l'alcool di formula (III), in presenza di un catalizzatore acido, e si ottiene l'estere di formula (V)in cui R2 è come sopra definito per l'alcool di formula (III); b) si tratta l'estere di formula (V) ottenuto dal passaggio precedente con una ammina di formula (VI)dove R1, Q, T1, T2 ed n sono come sopra definiti per la formula (I ), in presenza di un alogenuro di ammonio.
- 30. Procedimento secondo la rivendicazione 29, in cui R2 è alchile C1-C3-
- 31. Procedimento secondo la rivendicazione 29, in cui nel passaggio a) l'ortoformiato è in quantità di 1,5“2 moli per mole rispetto al gamma-butirrolattone, l'alcool di formula (III) è utilizzato come solvente; il catalizzatore acido è un acido inorganico, in quantità di 0,05-0,5 equivalenti rispetto al gamma-butirrolattone . la temperatura di reazione è compresa fra 30°C e 100°C; il passaggio b) è condotto in assenza di solvente, ad una temperatura compresa fra 100° e 200°C, a pressione compresa fra quella atmosferica e quella autogena che si ha opernado in bomba, l'alogenuro d'ammonio è utilizzato in quantità compresa fra 0.01 e 0,1 equivalenti rispetto al substrato.
- 32. Procedimento secondo la rivendicazione 29, in cui nel passaggio a) il catalizzatore è acido solforico, in quantità di 0.1 equivalenti, ad una temperatura compresa fra 50°C e 80°C; nel passaggio b), il catalizzatore è NH4Cl, la temperatura è di 160°-170°C, e la reazione è condotta in bomba.
- 33- Procedimento per la preparazione di una ammide di formuladove R1 è un eterociclo aromatico, e Q, , T ed n sono come definiti per la formula (I) nella rivendicazione 1), in cui si Fa reagire il gamma-butirrolattone con la corrispondente ammina di formula (II),dove , Q, . T2 ed n sono come sopra definiti, mettendo a contatto i reagenti in assenza di solvente, in quantità equimolecolari, a temperature comprese fra 100° e 200°C, a pressione atmosferica.
- 34. Procedimento per la preparazione di una ammide di formulain cui R2 è alchilcarbonile o H-CO-. ed R1, Q, , T2, ed n sono come definiti nella rivendicazione 1. oppure Q è alchile C1-C20. in cui si tratta la corripondente ammide di formula (I) in cui R2 è H con il corrispondente alogenuro acilico di formula (VII) R2CO-Hal, dove R2 è alchilcarbonile o H-CO-, ed Hal è alogeno, in presenza di una base, in un solvente organico inerte, fra -20° e 20°C.
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