CS235302B2 - Method of bicyclic compounds production - Google Patents
Method of bicyclic compounds production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235302B2 CS235302B2 CS825520A CS552082A CS235302B2 CS 235302 B2 CS235302 B2 CS 235302B2 CS 825520 A CS825520 A CS 825520A CS 552082 A CS552082 A CS 552082A CS 235302 B2 CS235302 B2 CS 235302B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- optionally
- substituent
- diazabicyclo
- Prior art date
Links
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- -1 benzhydryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1 RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 2
- SKKZAEPNJBCQLZ-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol Chemical compound C1NCC2CNCC1C2O SKKZAEPNJBCQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 6
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 abstract 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical group C1NCC2CNCC1C2 PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLFKNWNVBRSKKR-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol Chemical compound C1N(C)CC2CN(C)CC1C2O RLFKNWNVBRSKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical class O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- KYLAMRRELINBMS-CHHVJCJISA-N (E)-2-[9-(4-chlorophenoxy)-3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-1-yl]but-2-enedioic acid Chemical compound CN1CC2CN(CC(C1)(C2OC3=CC=C(C=C3)Cl)/C(=C\C(=O)O)/C(=O)O)C KYLAMRRELINBMS-CHHVJCJISA-N 0.000 description 1
- KSAZTFOYZXHOOR-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3,7-dimethyl-9-phenoxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(C)CC2CN(C)CC1C2OC1=CC=CC=C1 KSAZTFOYZXHOOR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DXBFAQDHEPLJJC-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-9-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(C)CC2CN(C)CC1C2OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DXBFAQDHEPLJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNHPBEUPUGMRRE-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-9-phenylmethoxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1N(C)CC2CN(C)CC1C2OCC1=CC=CC=C1 QNHPBEUPUGMRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFXLGVBYUIDHFW-WLHGVMLRSA-N 9-benzhydryloxy-3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(C)CC2CN(C)CC1C2OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UFXLGVBYUIDHFW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000033988 Device pacing issue Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000006004 trihaloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
VynOlez se · týká způsobu výroby nových bicyklických sloučenin obecného vzorce I r1_N\ · ·· ' /N_n2 (I) ve kterém
RR.a Rc znameeají jednotlivě alkylovou skupinu s 1 až 6 · atomy uhlíku a
R^ znamená eterifioovanou hydroxyskupinu otecného vzorce -ORR, v němž R rRr značí benzylovou skupinu, beazhydryltvou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě ·nesoucí fenylový nebo trihalogen^ethylový subbtituent nebo elespoň jeden halogenový subbtituent, nebo jejich stere^titmerů nebo farmaaeuticky vhodných adičních solí s kyselinami.
Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou biologicky účinné látky a vykazují zvláště silný antiarytmický účinek. Tyto nové sloučeniny jsou · deriváty 3|7·-di.azlbicyklo(3.>3.>1 )nonanu (bispidinu) substituované v poloze 9.
Syntézu jednoduchých sloučenin s bispidným skeletem, který neobsahuje subbtituent nebo je substituován ketoskupinou v poloze 9. poppali L. J. Anet a spol. (Auutral J. Sci. Res.· 3A, 330 (1950) a S. CChavoleeli a spol. (Gazz. Chim. Ital. 87, 109 (1957), porovnej Chem. Abbtr. §2, 155196/, aniž by se zmírni i o biologických účincích připravených sloučenin.
Struktura 3-meethlι77alkyl-3J7-diazabbcykio(3,3,1)noalaů β příslušných 9-on derivátů byla rozebrána na základě NMR spektra a dipolových momentů. J. E. Douglassem e spol. (J. Org. Chem. 33, 355 (1968) a na základě hmotového spektra P. C. Ruuentze a spol. /J. Heterocyclic Chem. j4, 423 (19777/. Reeativní konfiguraci atomu uhlíku v poloze 9 vyšetřil P. Scheiber a spol. /Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 102 (3), 297 (1979)/ na 9-ie^tsltučeai nách a 9-hydroxy81oučeninách, které jsou as^etricky aubatituované v polohách 3 a 7. Avšak tyto publikace uvádějí .jen výsledky zkoumání struktury.
Bispidinové sloučeniny nesutatipované v poloze 9 jsou zmíněny v patentovém spise DOS č. 2 749 584 jako stimulační prostředky pro -centrální nervový systén a antiparkinsonické prostředky a v patentovém spise DOS č.-2 726 571 jako antiaryteické látky. Směsi s artiarytmickými účinky zahrnující 9-subatituované bispidinové sloučeniny společně s kiáLelovými antagonistic^mi prostředky, byly popsány v patentovém spise DOS č. 2 744 248.
9-Keto a 9-nesubs tipované bispidinové sloučeniny jsou také uvedeny v belgickém patentu č. 830 153 (viz také patentový spis DOS č. 2 428 792· Z těchto sloučenin mej antiaryteické účinky 9-ntstta tipované sloučeniny» přičemž terapeutická Síře je dvatarát tak Široká jako u lido^ánu.
9-Subs tipované 3»7-iiizobi:qrkll(3t3t 1)nonanová deriváty nebo sloučeniny ob s Siřící takové skupiny - byly popsány v těchto publikacích.
Smissman a spol. /J. Med. Chem. 12 ( 0, 186 (1976)» porovnej Chem. Abstr. 84 , 43995e/ popssai eetl'hУ.ethtr a ettylester 9-ol-sloučeniny jako látky, které etaí analgetické účinky.
Deriváty obsah^cí cykloaltylsnovou skupinu nebo methylovou a fenylovou skupinu v poloze 9 byly popsány v patentovém spise DOS č. 2 658 558 jako prostředky stimuluící centrální nervovou soustavu a analgetické prostředky.
Belgický patent č. 867 086 (viz také patentový -spis DOS č. 2 . '821 058) popisuje deriváty 6-aminopettcilinLlvé kyseliny s pntivioovýei a altilacttriáluíei účinky, které mohou mimo jiné obsahovat N-flreelbitpiiiu jako ^b^itu^t v poloze 6. V nyní vyrobených sloučeninách ^sp^inový skelet nemá ^ЬШРШ v poloze 9.
Nyní bylo objeveno, že nové sloučeniny obecného vzorce I. které se mohou vyrobit z příslušných sloučenin obecného vzorce XI.
Rl-N C< - N— R2 (II) \ IXOH / (II)’ kde
2
R a R tej výše uvedený význam, ttheeifikičtí nebo t8teгifikičuí metodou o sobě známou, jsou zvláště účinné antiaryteické prostředky. Toto zjištění je velmi překvapivé, protože takový účinek nebyl dříve pozorován u známých 9-subs tipovaných derivátů H^pPinu.
Biologické účinky nových sloučenin se stanooily takto:
Při zkoušení an ti arytmických účinků se krysy předem intravenózně ošeetily 1 m»/kg ikolUtiut, aby se vyvolala nepravidelnost srdečního rytmu /Med. Exp. (Basel) 10. 93 (1964/, potom se intrvvenósně podala Patovaná sloučenina a zjistila se dávka vyžadovaná k obnovení pravidelného rytmu v 50 % případů (BD^q μ/^).
AkuPí toxicity sloučenin byly zkoušeny na mréXch po intravtuózuín podání a zjistily se dávky, které způssUly v 50 % případů uhynuЛ (DD^q t/ks)· U obou testů se jako referenční látka aplikoval ^do^in.
Výsledky fareakolo/ických testů jsou shrnuty v tabulce 1. Terapeutické údaje (ED^q/ /LD^q), stejně jako poměr indexů (terapeutický index nové sloučeniny : terapeutický index Kdo^inu) jsou v tabulce rovněž uvedeny.
Tabulka 1
Sloučenina EDRA LDcA Terapeutic- Poněr indexů ký index
| 3,7-dinethyl-9-benzoýlo^y-3,7-diazabicyklo(3,3,1)nonan | 0,08 | 9,0 | 0,009 | 39 |
| 3-aethyl-7-ethyl-9^-(4'-chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklot(3,3,1)nonandihydrochlorid | 0,6 | 26,0 | 0,023 | 15 |
| hydrát 3,7-diethyl-9-(4'-chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo- (3,3,1)nonandihydrochloridu | 0,4 | 11,0 | 0,036 | 10 |
| 3,7-di-n-butyl-9-(4'-chlorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo- (3,3,1)nonanfuaarát | 0,25 | 5,0 | 0,050 | 7 |
| 3,7-dinethyl-9-fenoxy-3,7-diazabicklo(3,3,1)nonanfunarát | 1,15 | 39,0 | 0,029 | 12 |
| 3,7-dinethyl-9-(4'-chlorfenoxy)-3,7-diazablcyklo(3,3,1)nonanfunarát | 0,9 | 52,0 | 0,017 | 21 |
| 3,7-dinethyl-9-benzhydryloxy-3,7-dlazabicyklo-(3,3,1)nonanfuaarát | 1.2 | 21,0 | 0,057 | 6 |
| 3-ne thyl-7-e thyl-9 *- (4 *-chlorfenoxy)-3,7-diazabícyklo(3,3,1)nonandihydrochlorid | 1,25 | 41,0 | 0,030 | 12 |
| 3-nethyl-7-ethyl-9«-(2'-chlorfenoxyi-3,7-diazabicyklo(3,3,1)nonandihydrochlorid | 1,15 | 28,0 | 0,041 | 8 |
| 3*-nethyl-7-ethyl-9«-( 2 *; 4dichlorbenzoyloxy)-3-,7-diazabicyklo(3,3,1)nonandihydrochlorid | 1,1 | 20,0 | 0,055 | 6 |
| 3^ethyl-7-ethyl-9«*(4*- feaylbenzoyloxy) -3,7-diazabicyklo(3,3,1) nonan | 1,2 | 19,5 | 0,061 | 6 |
| Í i7-diaethyl-9-( xanthen-9 '-karbonyloxy)-3,7-diazabicyk10(3,3,1)nonan | 0,27 | 14,0 | 0,19 | 16 |
| 3,7-dinethyl-9-(2-naftoyloxy)-3,7-diazabicyklo(3,3,1)nonanbis-(nethaneulfonát) | 0,11 | 17,0 | 0,006 | 58 |
| Sloučenina | m50 | W50 | Terapeutický index | Poměr indexů |
| 3,7^^β 0^-9-(3*-ο^1ιοχι·7 7(*-ehhcиkbtnzoyloxy)73,77 -di ζ8ζΜ^^^^11ι> (3,3,1 )nonan | 1,0 | 13.5 | 0,07( | 5 |
| IíčoIzío | 10,0 | 28,5 | 0,351 | 1 |
Údaje z tabulky ukazují, že nové sloučeniny nají pětkrát až 5&-krát příznivější terapeutické účinky než lidokain.
Podobně dobré výsledky se pozorovvly, když se zkoušely účinky potlačení nepravidelnooSi rytmu působením nových sloučenin na močatech předem intravenóuně ošetřených 1 mg/kg ouabainu, ua účelem vyvolání nepraaidelnooti srdečního rytnu.
Nové sloučeniny podle vynálezu nemaaí β -receptorové blolo^ící účinky, zatím co jejich lokálně aneststické účinky se přibližují účinku lidokainu. Z hlediska mechanismu účinku je zvláště příznivé, že nové sloučeniny mmaí také kalciové antagonnstické účinky (pAg)· Tyto účinky 3-methhl-7-e tihl-7-9alfa-(4cchlorbenzoolooy)-3,7-diazabiccklo(3,3,1)oonejnOiLhkdΌoOйoriiu jsou asi stejně velké jako účinky verapra^ilu, sloučeniny pouuité úspěšně v terapii ((,33 až (,6 pro první a (,58 až (,7 pro druhou látku).
Bylo také stanoveno, jak nové sloučeniny ovlivňuj tltktroitychálogické parammi^ srdce. Bylo nalezeno, že nové sloučeniny mmaí účinky οά^πω^Ιοί podráždění a zvyšuuí stimulační práh, impuls doby vedení a období odoonnosi, kterou se ovlivňuje stimiu.aci Vk'oOááající a impulsně vod^í systém srdce ve srnmru, který je zvláště příznivý pro odstranění poruchy pravidelného rytmu.
terapeutické dávky nových sloučenin, - pokud se jpiikljí při klinlkéém ošetření, jsou asi 0,5 až 1 mg/kg př intravenózním podání a asi 10 mg/kg při orálním podálí. Toto mnOssví účinného prostředku se může podat buá v jedné dávce nebo ve vícenásobných dávkách za den, v závislosti na chorobě, která se léčí.
Pro orální podání se zdá zvláště vhodný 3-aethhl-777thhl-9alfaj73*-chloritozoylooqf)-3,7-djazabicyllo,3>3l1 )on]jιndihkirocЫ.orii, sloučenina s - poměrem ЯОэдр.о./ЭД^ф!.^ = 16,7.
Podjata výroby ahora uvedených Ь1су111с1^^ sloučenin obecného vzorce I způsobem podLe vynálezu je v tom, že se Ь!с111Нс1^ derivát obecného vzorce II
(II),
2 v němž R1 a R- mmaí shora uvedené významy, nebo od^ová^í^ jeho alkoholát obs^hujcí aLkalický ' kov v poloze 9, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III v němž R^ má shora uvedený význam a , '
X znamená atom halogenu, a popřípadě se z látky získaná jako ^(mmemí směs odddlí jednolité isomery a/nebo se -> sloučenina obecného vzorce I zlí skaná jako volná báze převede na svou faxΌjceutickk vhodnou adiční sil s kyselinou, nebo se báze obecného vzorce I uvolní ze své sOl.
S výhodou se používá sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X znamená atom fluoru a — má shora uvedený význam.
2
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R 1 a R jsou stejné a znia&eaají ethylovou nebo n-butylovou skupinu, jsou nové sloučeniny· Tyto látky se mohou vyrobit katalytickou hydrogenací příslušných 9-on derivátů·
S ohledem na výchozí látky obecného vzorce II je také nový způsob výroby 3-metthy-” 7-θthyl-3,7~diazaiiiyklo(3,3,1)nonan-9-olu, stejně jako dělení 9alfa-ol a 9beta-ol isomerů.
Podle tohoto vynálezu se sloučenina obecného vzorce II etherifikuje sloučeninou obecného vzorce III na hydroxyskupině v poloze 9, aby se získal příslušný ether obecného vzorce I. Je výhodné převést 9-hydroxyskupinu výdiozí látky na příslušný alkoholát alkaMckého kovu předtím, něž se vytvoří ether, aby se vyhrnuLo současné kviMrternizaci na atomech dusíku v poloze 3 a 7·
Alkalické kovy nebo hybridy nebo amidy od nich odvozené, jako hydrid nebo amid draselný nebo sodný, se mohou použžt jako reaktanty pro přípravu alkoholátu. Výhodná reakční složka je natritmhyyrid. Tato reakce se může provádět v aprotickém polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu· Reakce probíhá snadno a může se ukončit opatrným zahřátím si^ěi.
Výsledné alkoholáty se nechají reagovat, s výhodou bez izolace, přímo v reakčním prostředí, kde sloučeniny vzíikly, s halogenidy obecného vzorce III. Halogenid se obyčejně používá v slabém přebytku. Jako etherifkkačního prostředku je výhodné pouuívat fluoridového derivátu, protože je mnohem obtížnější provádět reakci s jiiýtoi halogenovými sloučeninami obecného vzorce III.
Alkoholáty reaguuí snadno s fluorovými sloučeninami obecného vzorce III. Reakce obvykle proběhne za 1 až 6 hodin při teplotě 60 až 110 °C.
Reakční směs se zpracovává tak, že se po rozkladu alkoholátu alkoholem směs zpracuje s vodnou kyselinou, aby se bázické látky převedly do vodné fáze, ze které se mohou oddSraiit ieiáziiké sloučeniny, jako přebytek etherifkaačního prostředku obecného - vzorce III, extrakcí rozpouštědlem nemísitelxým s vodou. Potom se vodná fáze zpracuje s bází, aby se uvoonni diezaiiiykliiOý- derivát obecného vzorce I ze své sol-lL a tato volná báze se extrahuje do vhodného rozpouštědla. Extrakt se odpaří a výsledný produkt, je-li kapalný, se čistí vakuovou deeSilací nebo, je-li peviý, rekryssenzací. Báze se získá obvykle ve vysoké čistotě, takže se může převést na svou adi^í sůl s kyselinou, aniž by -. se čistil jský^oH oddělováním. Báze se mohou převést o sobě známými metodami na své adita! sod s kyselinami, s výhodou dihydroclhoridy, dihydrobromidy nebo fumaráty.
Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou převést na farmaceutické prostředky metodami dobře známými v oboru, za poouití běžných farmaceutických nosičů, ředidel a/nebo jitých přísad.
Vynález je detailně osvětlen pomocí následnicích příkladů, které neomezuj vynález žádným způsobem.
Příklad 1
K roztoku 5,0 g 3,7-dioethrt“3,7-dijzjiiiyklc/3,3,1nnoijn-9-cLu v 50 ml suchého dimethylfomtemidu se pod dusíkovou atmosférou přidá 1,08 g ijtrižmhydridu· Když přestane spontánní vývoj vodíku, směs se míchá za- teploty 60 °C 30 minut a potom se ke směsi najadnou přidá 4,8 g fluorbenzenu. Směs se udržuje při teplotě 60 ež 100 °C někodk hodin. Když se reakce .
ukončí, směs se zředí 10 ml methanolu, aby se rozložil přebytek natriumhydridu. Směs se potom okyselí 7 ml kyseliny chlorovodíkové a odpaří ve vakuu· Odparek se rozpustí v 50 ml vody a roztok dvakrát extrahuje vždy 50 ml etheru, к odstranění bázických látek. К vodné fázi se přidává uhličitan draselný dokud se neoddělí olejovitá látka, která se třikrát extrahuje vždy 50 ml diethyletheru. Etherické extrakty se spojí, suší síranem hořečnatým a filtrují. Filtrát se odpaří a volná báze získaná jako odparek se převede na její fumarát. Sůl se získá ve výtěžku 71,9 %, vztaženo na bázi.
Výsledný fumarát 3,7-dimethyl-9-fenoxy-3,7-diazabicyklo(3,3,1)nonanu taje při teplotě 196 až 197 °C, po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a diiaopropyletheru. Báze je bezbarvá olejovitá látka o teplotě varu 121 až 122 °C/10 Pa, η^θ = 1,5472.
Aminoalkohol použitý jako výchozí látka sa připraví ze známého 3,7-dimethyl-3,7-di-azabicyklo(3,3»1)-nonan-9-onu katalytickou hydrogenací, 9-ol sloučenina taje při 130 až 131 °C, po rekrystalizaci z hexanu.
Příklad 2 molární ekvivalent 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyklo(3,3,1)nonan-9-olu se nechá reagovat s 1,5 molárního ekvivalentu příslušného arylfluoridu, jak je popsáno v příkladě 1 a získají se tyto sloučeniny:
a) 3,7-dimethyl-9-(4*-chlorfenoxy)-3,7-diazabicyklo(3,3,1)nonanfumarát; výtěžek: 51 %, teplota tání: 211 °C ( po rekrystalizaci z methanolu a diisopropyletheru),
b) 3,7-dimethy1-9-(3 *-trifluormethylfenoxy)-3,7-diazabicyklo(3,3,1)nonandihydrochloridu; výtěžek: 75,5 %, teplota tání: 196 °C (po rekrystalizaci z n-butanolu).
Příklad 3 & 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyklo(3,3,1)nonan-9-olu se nechá reagovat s 24,7 g benz*hydrylbromidu, jak je popsáno v příkladě 1. Produkt se převede na svůj fumarát, sůl se rozpouští v methanolu a vysráží methylethylketonem. Ve výtěžku 50 % se získá fumarát 3,7-dimethyl-9-benzhydryloxy-3,7-diazabicyklo(3,3,1)-nonanu o teplotě tání 200 až 201 °C.
Příklad 4
18,3 g 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyklo(3,3,1)nonan-9-olu se nechá reagovat s 13,5 g benzylchloridu 4 hodiny za teploty místnosti, jak je popsáno v příkladě 1« Získá se 9 g (32,3 %) 3,7-dimethyl-9-benzyloxy-3,7-diazabicyklo(3,3,1)nonanu o teplotě varu 137 až 148 °C/10 Pa. Volná báze stáním rychle krystaluje. Její teplota tání je 70 až 75 °C.
Báze se převede na svůj fumarát metodou, která je jako taková známa· Sůl taje za teploty 145 až 146 °C, po rekrystalizaci z ethanolu.
Příklad 5 g 3-methyl-7-ethy1-3,7-diazabicyklo(3,3,1)-nonan-9alfa-olu se nechá reagovat v roztoku vzniklém z 50 ml suchého dimethylformamidu a 8,93 g fluorbenzenu, jak je popsáno v příkladě 1. Produkt se čistí vakuovou destilací· Ve výtěžku 69,3 % se získá 3-methyl-7-ethyl-9alfa-fenoxy-3,7-diazabicyklo(3,3,1)nonan o teplotě varu 132 až 134 °C/18 Pa, o0 = 1,5412.
Dihyd^ooblor^Ld báze uvedená výše taje při teplotě 230 až 231 °С$ po reHtys^izaci se směsi isopropylalkoholu a meethlethylketonu.
3-Meei'hl-7-ethyl-3,7-di.azabicyklo(3,3,1)noniMn9-oO> výchozí látka pro reakci uvedenou výše, se vyrobí takto:
3-Meehyl-77eeihl“3»7-diazabicyllcO3,3,1)nornan-9-on se vyrobí.z l-meehhl-4-piperidonu, paraformaldehydu a ethylaminu metodou, kterou popsal J. E. Do^lass a spoo. /J. Org. Chem. Ji, 355 31968)/. Sloučenina se získá ve výtěžku 92,3 %, její teplota varu je 96 až 97 °C/3 Pa, n£° = 1,4971.
18,2 g 3-oetthl-7-ethtl73,7-daazaiicyllo(3,3,l)noan -9-onu se rozpust ve 150 ml ethanolu a roztok se hydrogenuje asi 4 hodiny za výchozího tlaku 4 MPa v pMoomnoosi 1 g oxidu platiěitého jako katalyzátoru. Reakční směs obsahuje oba možné isomery v poměru 50 : 50. Isomer, jehož hydroxyskupina je v poloze 9 na straně N-ethylové skupiny, je označen jako alfa-soomer, zatímco isomer s hydroxyskupinou’v poloze 9 na str sně N-methylovt skupiny je označen jako beta-isomer.
Isomerní směs se zpracuje s alkoholickou kyselinou chlorovodíkovou, jejíž prostředí tvoří isopropylalkohol; alfa-soomer vysrážený jako dihydroclh.orid se oddělí a dvakrát rekrystaCuje z isopropylalkoholu. Stůl o hmoonooti 7,7 g (dosaženo 60% výtěžku) má teplotu tání 250 °C 3 za rozkladu).
Báze uvolněná z ttto sol.i je bezbarvá krystalická látka, která má teplotu tání 88 až 89 °C; 'h NMR sppeirální údaje, lteré na steulturu i^t^om^I,u, popsal p. íScheiter a K. Nádor /Acta. Chim. Acad. Sci. Huio5· Ю2. 297 31977)/. Pokud se báze podrobí chromatogrraii na tenké vrstvě za poožžií adsorbentu siHk£gelu 3KLeselgel 60) a rozpouštědla tvořeného směsmi ethanolu a 25% vodního roztoku amoniaku v poměru 9 : 1 až 7 : 3, sloučenina se ukazuje jednotná.
Matečné louhy získané krystalizací alfa-soomeru se spoo^- a odppaí. Výsledná stůl o hmoOnooti 18 g se rozpuesí v 50 ml vody. Roztok se nasytí žtiCičiaoneo draselrým a uvolněná báze se pětkrát extrahuje vždy 60 ml chloroformu. Chloroformové roztoky se spojí, suší sírmeem hořečnatým, filtrují a filtrát odpaaí. Odpparek se krystaluje z petroletheru 3 o teplotě varu 120 °C) a získá se stereochemicky čistý 3-oeehht-77eUhl.3,77ěiazaiiclklo(3,3,1 )nooan9biea-o0, jako bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 98 až 99 °C. Výtěžek je 30 % (2,7 g) po čtyřsuupnové krystalizaci.
9-beta
Jednotnost beta-soomeru se zkouší ctaromoaooгιraií na tenké vrstvě· Sterické poloha ^teta-hy^ox^kup^y je potvrzené 1h NMR spekrlros^o^ ^'ja1 t .je popsáno výše v ^uuislossi s «7.tnooerem. w ·*’‘ r· > · *
Příklad 6.·
3-Methhl-7-ethrl-3,7-ěiazaiicyllo(3,311)noOao-9«-ol, vyrobený jak je popsáno v příkladě 5, se převede na dále uvedené 9«-artloxyderiiátt metodou z příkladu 1:·
a) dihydrochlorid 3-oettht-77eeřh,У_9“(3 '-trifloonmethylf eno3xr)-3,77ěiazabicytko(3,3,1 )nonanu, teplota tání: 160 až 161 °C 3 z ethanolu, acetonu a etheruu, výtěžek: 62,5 %>
b) ’ ěihtěгochhoriě 3-meehht-77eltцУ-9α-(4*-chlorfeoo:χУ-3,77ěiazaiicyklo(3,3,1 Nonanu, te^^ota tání: 139 až 141 °C 3z isopropylalkoholu a etheru), výtěžek: 5Ч5 %»
c) dihydrochlorid 3-oethhl-7-ethУ.-9«-(3,7chlorieoo]ιχrt)-3,77ěiazaiiclllo(3,3,1 Jnonanu, teplota tání: 209 až 210 °C 3 z ethanolu a etheru), výtěžek: 76,9 %,
d) dihydrochlorid 3-methyl-7-ettwl-9'~(2*’-chlorfenoxy)-3,7-diazabicyklo(3,3,1 konánu, teplota tání: 241 bž 242 °C (z tthanolU3 acetonu a ttheru)3 výtěžek: 40 %
t) 3-methhl-7-etihrlo-9r/-34'-terirltenoxi)73J7-diazabickk0o33,3i1)nonbn, teplota tání: 91 až 92 °C (po rekrystalOzaci z n-hexaiu), výtěžek: 35 %.
Příklad 7
37Methhlo7-βthl-3,-7diizabCckklo(3,3,1 ^ornan^/Z-ol, vyrobený jak je popsáno v příkladě 5, se nechá reagovat s 3-trlf jtormeU'krlflt^oreentenemз jak je popsáno v příkladě 1. Ve výtěžku 34,5 % se získá báze 3·7methhl-7-et^hl-9//-(3 *-triOluormtthklftnoJχ)-3,--dCiZibícyklэ(3,3, Ononan, teplota varu 121 až 122 °C/9 n20 = 1,3605. Dih^drocbloiri.d je bezbarvá krystalická Oátka o teplotě tání 163 až 164 °C, po ^krystallz^! z ísopropylalkoholu.
Claims (5)
1. Způsob výroby bicyklických sloučenin obecného vzorce I
R1 - ы CA N-R2 (I), ve kterém
1 2
R a R znamenal jednotlivě aOkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a znamená tydrox^kupinu obecného vzorce -OR^ v němž r4 značí benzylovou skupinu, tonztydrylovou skupinu nebo frn^ovou skupiny ^případě nesoucí ltnyOtvý nebo tribatogel'methylový substituent nebo alespoň jeden halogenový substttuent, nebo jejich ttereottomerů nebo farmaceuticky vhodných adičních sod s kyseoc^n^am., vyzneaující se tím, že se bCcyl^^Oi^cký derivát obecného vzorce II 1111 ’
1 2 v němž R a R maj shora uvedené významy, nebo tdpřtídaiící jeho alkoholát obt^sa^uuj^i^ií alkalický kov v poloze 9, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III *
R4 - x (in), v němž r4 má shora uvedený význam a
X znamená atom halogenu, a popřípadě se z Oátky získané jako Csom^i^i^íí směs odděěí jedno divé Csomery a/nebo se sloučenina obecného vzorce I získaná jako volná báze převede na svou f^ar^m^c^c^i^t^tCcky vhodnou adiční sůl s kyselinou, nebo se báze obecného vzorce I uvot»l^:í ze své sod.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačuje! se tím.že se používá sloučeniny obecného vzorce IH, ve kterém χ znamená atom ^uoru a r4 má význam uvedený v bodě 1
3· Způsob j^dle bodu 1 pro výrobu · 3> --d1Lmet]ul-97ftnoχk-3з-7dibZircikk0t [3,3,1] nonanu a jeho lumea·átu, vyznač^ící se t.ím^e se Зз-7dimetthk·“3з-7dciZisicyklt|[ЗзЗз1] nc>nin-9·7tl nechá reagovat s alkaO-iký^m · kovem nebo hydriddem alkalického kovu a potom s Duoreeneenem a popřípadě se výsledná báze převede na svůj lumsaát.
9 235302
4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 3,7-dimethyl-9-(4*-chlorfenoxy)-3,7“diazabicyklo[3,3,ijnonanu a jeho fumarátu, vyznačující se tím, že se 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonan-9-ol nechá reagovat s alkalickým kovem nebo hydridem alkalického kovu a potom s 1-fluor-4-chlorbenzenem в popřípadě se výsledná báze převede na svůj fumarát.
5. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 3-methyl-7-ethyl-9#-(4*-chlorfenoxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonanu a jeho dihydrochloridu, vyznačující se tím, že se 3~methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyklo [3,3,l]nonan-9a-ol nechá reagovat s alkalickým kovem nebo hydridem alkalického kovu a potom s 1-fluor-4-chlorbenzenem a popřípadě se výsledná báze převede na svůj dihydrochlorid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS831747A CS235316B2 (cs) | 1981-07-20 | 1983-03-14 | Způsob výroby bicyklických sloučenin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU812112A HU184960B (en) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235302B2 true CS235302B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=10957812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825520A CS235302B2 (en) | 1981-07-20 | 1982-07-19 | Method of bicyclic compounds production |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4451473A (cs) |
| JP (1) | JPS5849383A (cs) |
| AR (1) | AR230447A1 (cs) |
| AT (1) | AT379809B (cs) |
| AU (1) | AU552770B2 (cs) |
| BE (1) | BE893891A (cs) |
| CA (1) | CA1254208A (cs) |
| CH (1) | CH653032A5 (cs) |
| CS (1) | CS235302B2 (cs) |
| DD (1) | DD202575A5 (cs) |
| DE (1) | DE3226921C2 (cs) |
| DK (1) | DK160875C (cs) |
| ES (2) | ES514126A0 (cs) |
| FI (1) | FI71320C (cs) |
| FR (1) | FR2510575B1 (cs) |
| GB (1) | GB2102801B (cs) |
| GR (1) | GR76874B (cs) |
| HU (1) | HU184960B (cs) |
| IL (1) | IL66277A (cs) |
| IN (1) | IN155994B (cs) |
| IT (1) | IT1190920B (cs) |
| MX (1) | MX159288A (cs) |
| NL (1) | NL8202908A (cs) |
| NO (1) | NO157421C (cs) |
| PH (1) | PH18502A (cs) |
| PL (2) | PL135878B1 (cs) |
| PT (1) | PT75265B (cs) |
| SE (1) | SE450704B (cs) |
| SU (2) | SU1222197A3 (cs) |
| YU (1) | YU45867B (cs) |
| ZA (1) | ZA824809B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5036153A (en) * | 1989-05-11 | 1991-07-30 | Braish Tamim F | Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates |
| CA2180263C (en) * | 1993-12-29 | 2000-05-16 | Harry R. Howard, Jr. | Diazabicyclic neurokinin antagonists |
| GB9726630D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Glaxo Group Ltd | Kv2.1 Antagonists |
| AU1996301A (en) | 1999-12-14 | 2001-06-25 | Neurosearch A/S | Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes |
| PT1731518E (pt) | 2004-03-31 | 2014-09-18 | Nippon Soda Co | Composto amina cíclico e agente de controlo de pragas |
| PL1947098T3 (pl) | 2005-10-06 | 2012-03-30 | Nippon Soda Co | Cykliczne związki aminowe i środek do zwalczania szkodników |
| UA86328C2 (uk) * | 2005-10-06 | 2009-04-10 | Ниппон Сода Ко., Лтд. | Циклічні амінові сполуки, засіб для боротьби зі шкідниками |
| HRP20140273T1 (hr) * | 2007-04-27 | 2014-04-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Premošteni šesteroäślani prstenasti spojevi |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3078272A (en) * | 1963-02-19 | N-aza-bicyclo-alkylene-imino | ||
| DE2428792A1 (de) * | 1974-06-14 | 1976-01-02 | Knoll Ag | Neue antiarrhythmika |
| DE2726571A1 (de) * | 1977-06-13 | 1978-12-21 | Basf Ag | Neue bispidinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
-
1981
- 1981-07-20 HU HU812112A patent/HU184960B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-06 ZA ZA824809A patent/ZA824809B/xx unknown
- 1982-07-08 IL IL66277A patent/IL66277A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-13 CA CA000407149A patent/CA1254208A/en not_active Expired
- 1982-07-13 AT AT0272382A patent/AT379809B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-15 FI FI822526A patent/FI71320C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-15 CH CH4315/82A patent/CH653032A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-15 GR GR68779A patent/GR76874B/el unknown
- 1982-07-16 DD DD82241725A patent/DD202575A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 US US06/398,801 patent/US4451473A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-16 DK DK319982A patent/DK160875C/da active
- 1982-07-16 PT PT75265A patent/PT75265B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 GB GB08220818A patent/GB2102801B/en not_active Expired
- 1982-07-19 FR FR8212572A patent/FR2510575B1/fr not_active Expired
- 1982-07-19 JP JP57125600A patent/JPS5849383A/ja active Granted
- 1982-07-19 NO NO822485A patent/NO157421C/no unknown
- 1982-07-19 IT IT22448/82A patent/IT1190920B/it active
- 1982-07-19 CS CS825520A patent/CS235302B2/cs unknown
- 1982-07-19 PH PH27586A patent/PH18502A/en unknown
- 1982-07-19 NL NL8202908A patent/NL8202908A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-19 SE SE8204393A patent/SE450704B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 DE DE3226921A patent/DE3226921C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-19 YU YU157182A patent/YU45867B/sh unknown
- 1982-07-19 AR AR290016A patent/AR230447A1/es active
- 1982-07-19 SU SU823465423A patent/SU1222197A3/ru active
- 1982-07-19 ES ES514126A patent/ES514126A0/es active Granted
- 1982-07-19 MX MX193658A patent/MX159288A/es unknown
- 1982-07-19 AU AU86176/82A patent/AU552770B2/en not_active Ceased
- 1982-07-20 PL PL1982237566A patent/PL135878B1/pl unknown
- 1982-07-20 IN IN832/CAL/82A patent/IN155994B/en unknown
- 1982-07-20 PL PL1982244329A patent/PL135814B1/pl unknown
- 1982-07-20 BE BE0/208636A patent/BE893891A/fr not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-14 ES ES520567A patent/ES520567A0/es active Granted
- 1983-09-22 SU SU833646755A patent/SU1272990A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3415515B1 (de) | Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat | |
| DE69704679T2 (de) | 4-phenylpiperidin-derivate | |
| EP1390365B1 (de) | Neue sulfonat-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
| SU1535379A3 (ru) | Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей | |
| WO1999024432A1 (en) | Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient | |
| EP1339717A1 (de) | Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
| CS235302B2 (en) | Method of bicyclic compounds production | |
| US4277476A (en) | Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation | |
| US5391751A (en) | 2,2-dimethylchromene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| GB2045756A (en) | Hydroxy derivatives of 2- isopropylamino-pyrimidine | |
| JP3160941B2 (ja) | カルバゾール誘導体および免疫抑制剤 | |
| EP0520435A2 (en) | DC-89 derivatives | |
| GB2157684A (en) | Triazolopyrimidines their preparation and use in medicine | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| GB2125041A (en) | Ergot alkaloids | |
| US4086343A (en) | Acylated hydrazinopyridazine antihypertensives | |
| DE3783697T2 (de) | Antitumor-verbindungen. | |
| PT94749A (pt) | Processo para a preparacao de octa-hidropirido{2,3-}guinolinas uteis como agonistas de dopamina | |
| DE3703633A1 (de) | Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CS199258B2 (en) | Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup | |
| EP0182271B1 (de) | Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| SU1299506A3 (ru) | Способ получени фармацевтически приемлемых солей транс-4 @ -5 @ -пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- @ /и @ / пиразоло /3,4- @ / хинолина | |
| PL117861B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of phthalaz-1-one | |
| CZ277872B6 (en) | N-£1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl|thiopropionanilide and maleate thereof | |
| CS235316B2 (cs) | Způsob výroby bicyklických sloučenin |