Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-dihydrocycloheptenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von SH-Dibenzo[a,d]-1 0,1 l-dihydrocycloheptenen, welche am 5-Kohlenstoffatom mit einem Aminopropyl- oder Aminopropyliden-Radikal substituiert sind und einen 10- oder ll-Oxysubstituenten aufweisen.
Die erfindungsgemäd erzeugten Verbindungen; sind bei der Behandlung von psychischen Leiden nützlich, da dieselben antidepressiv wirken und zur Verbesserung der Gemütsverfassung oder zur psychischen Kräftigung dienen; diese Verbindungen sind auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von sekundären Aminen nützlich, von welchen einige gleichfalls eine pharmako Iogische Wirkung haben. Für therapeutische Zwecke können diese erfindungsgemäss erzeugten. Verbindungen in jeder übliche pharmazeutischen Form, wie Pulver, Kapseln, Tabletten, Elixiere, Lösungen und in Form von wässrigen Suspensionen verabreicht werden. Die tägliche Dosis bewegt sich im Bereich von etwa 5 bis etwa 2501 mg und wird vorteilhafterweise in Teilmengen während der Tageszeit eingenommen.
Diese Verbindungen werden. zweckmässigerweise in Form ihrer sauren Additionssalze verabreicht, deren Herstellung gleichfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.
Die obengenannten erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen weisen die Formel:
EMI1.1
auf, worin R und R' gleich oder ungleich sind und Wasserstoff, Alkylradikale mit bis zu 6 Kohlenstotf atomen, entweder mit gerader oder mit verzweigter Kette, oder Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls mit. Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiertes Phenyl oder Aralkyl, wie z. B.
Benzyl, bedeuten, wobei, falls R und R' andere als Alkyloder Cycloalkylradikale sind,. die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R und R' die Zahl 9 nicht übersteigt oder worin R und R'Nieder-alkyltradikale sind,. die über ein Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom, unter Bildung eines heterocyclischen Restes mit 5 bis 6 RinggIiedern, zusammen mit dem Stickstoffatom, wie z.
B. l-Piperidyl, l-Pyrrolidyl, 4-MorpholinyL und l-Niederalkyl-4-piperazinyl, zusammengekettet sind; X und X' gleich oder ungleich sind und Wasserstoff, Alkylgruppen mit bis. zu 6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Phenylradikale, die Aminogruppe oder Mono-alkylaminogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acylaminogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.
B. eine Perfluoracylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, ferner Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Hydroxyl, Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die Cyano- oder Carbamylgruppe oder Mono-alkylcarbamylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die Mercapto-, Mono alkylmercaptogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkylmercaptogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkylsulfonylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die Sulfamylgruppe,
Mono-alkylsulfamylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Di alkylsulfamylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten; wobei mehr als einer dieser Substituenten an jedem Benzolring anwesend sein können. Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen können an der Propyl- bzw. Propylidenkette noch mit Alkylradikalen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein.
Als übliche erfindungsgemäss erzeugte Verbindungen können die folgenden erwähnt werden: 5-(;-Dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo-[a, d]-
1 O-oxycyclohepten, 5-(γ-Methylaminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-
1 0-oxycyclohepten, 5-(γ-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a,d]-
1 0-oxycyclohepten, 5-(;-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a, d]- lO-oxycyclohepten,
5-(γ-Aminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]- 10-oxycyclohepten und 5-(y-Aminopropyl)-5H-dibenzo-[a, d]-
1 0-oxycyclohepten.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung obengenannter Verbindungen kann an einem Beispiel durch das folgende Schema veranschaulicht werden, in welchem die gestrichelte Linie beim 5-Kohlenstoffatom des Ringes anzeigt, dass die Verbindungen an dieser Stelle gesättigt oder ungesättigt sein können, wobei die gesättigte Verbindung durch eine Propyl-und die ungesättigte Verbindung als eine Propylidenkette identifiziert werden kann und X, X', R und R' dieselbe Bedeutung haben wie oben angeführt.
EMI2.1
<tb>
<SEP> BR1R2
<tb> Xu-XZ <SEP> -X'
<tb> <SEP> Hydroborierung <SEP> /R1
<tb> <SEP> CHCH, <SEP> CH., <SEP> NRR'/Rz <SEP> \R2
<tb> <SEP> mit <SEP> HB <SEP> CHCH <SEP> <SEP> CHaNRR'
<tb> <SEP> H <SEP> mit <SEP> H
<tb> <SEP> R2 <SEP> 11
<tb> <SEP> | <SEP> Oxydative
<tb> 1 <SEP> Hydrolyse
<tb> <SEP> OH <SEP> OH
<tb> <SEP> xM <SEP> ¯¯
<tb> \\7\ <SEP> xM <SEP> MX
<tb> <SEP> Oxydation <SEP> des <SEP> /Rl
<tb> <SEP> \ <SEP> Oxydation <SEP> des <SEP> ll <SEP> HB/1
<tb> <SEP> CHCH2CH.RR' <SEP> Amin-borans <SEP> R1
<tb> <SEP> (fHCH.2CH2NRR'
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> H
<tb> m diesem Schemabeispiel bedeuten R1 und R Wasserstoff, Alkyl oder das organische Radikal:
EMI2.2
Das erfindungsgemässe Verfahren geht von bekannten Aminopropyl- oder Aminopropyliden-Verbindungen, welche in den 10-und ll-Stellungen ungesättigt sind, aus und deren Herstellung ausführlich in der Literatur beschrieben ist.
Diese Verbindungen werden im allgemeinen aus den bekannten 5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-onen, welche mit X und X'-Substituenten substituiert sein können, hergestellt. Die Ausgangsveirbindungen zur Herstellung dieser Ketone, insbesondere jene, die Substituenten an den Benzolringen haben, können gleichfalls gemäss bekannter Literaturangaben erhalten werden.
Im erfindungsgemässen Verfahren besteht die erste Stufe in einer neuen Hydroborierung eines Aminopropyl- oder Aminopropyliden-Derivates eines 5H-Dibenzo-[a,d]-cycloheptens, welches in den 10- und 11 Stellungen ungesättigt ist, wobei sich ein 10- oder 11 Bor-substituiertes Zwischenprodukt bildet. Zum Beispiel wird 5-(γ-Methylaminopropyl)-5H-dibenzocyclo- hepten, unter Benützung von Diboran als Hydroborierungsmittel, hydroboriert, wobei sich das Amin Boransalz eines 10- oder 1 l-BHDerivates der Ausgangsverbindung bildet. Als geeignete Hydroborierungs mittel können Boran, Aluminiumalkoholate, wie Boran- Aluminiumisopropylat, verwendet werden, welches Re aktionsmittel und seine Kohlenwasserstoffäquivalente in der Literatur beschrieben sind.
Andere für diese oben angeführte Reaktion geeignete Borverbindungen enthalten mindestens eine B-H-Bindung im Molekül, z. B. in Verbindungen wie Boran, Aminborane, Alkylborane, Arylborane, Alkyl-Arylborane und zweckmässigerweise die oben genannten Boran-Aluminiumalkoholate.
Falls ein reaktionskräftiges Hydroborierungsmittel, wie Diboran, in der Hydroborierungsstufe verwendet wird, wird die Reaktion zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. Falls anderseits ein weniger reaktionsfähiges Mittel verwendet wird, wie Bor-Aluminiumalkoholat, kann die Hydroborierung in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Vorteilhafterweise wird die Reaktion in einer schützenden Stickstoffatmosphäre ausgeführt, um jeglicher Oxydation jeder der verwendeten Verbindungen vorzubeugen.
Falls die Ausgangsverbindung eine Propytidenseiten- kette enthält, ist es wünschenswert, die Reaktion unter solchen Bedingungen durchzuführen, welche Additionszwischenanschlüsse durch die exocyclische Doppelbindung der Propylidengruppe behindern. Vorteilhafterweise wird die kleinste Reaktionstemperatur und Reaktionsdauer benützt, wobei nur die endocyclische oder die 10,11-ungesättigte Bindung zur Reaktion kommt.
Auch werden nicht mehr als 2 Mole des genannten Hydroborierungsmittel benützt.
Durch Zugabe der Boranverbindung zur Aminopropyl- oder Aminopropyliden-Verbindung wurde eine Doppelbindung in den 10- und 1 1-Stellungen dieser ge nannten Verbindung geöffnet, und die gewünschte Oxygruppe kann nun an dieser Stelle durch oxydative Hydrolyse der Borangruppe zu einer Oxygruppe erhalten werden. Zweckmässigerweise wird diese Hydrolyse in einer basisch-wässrigen alkoholischen Lösung, die das Oxydationsmittel enthält, durchgeführt.
Ein typisches oxydatives Hydrolysemedium besteht aus einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd in Methanol, die Wasserstoffperoxyd enthält, obschon auch andere verwendet werden können. zum Beispiel wird das Amin Boransalz eines 10- oder 11-BH2-substituierten Derivates von 5-(γ-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a,d]- cyclohepten der oxydativen Hydrolyse unterworfen, wobei sich das Amin-Boransalz eines 10- oder 11-Oxyderivates von 5-(γ-Methylaminopropyl)-dibenzo-[a,d]- cyclohepten bildet.
Die Endstufe des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens besteht in einer oxydativen Spaltung des erhaltenen Amin-Boransalzes in das freie Amin. Diese Oxydation erfolgt vorteilhafterweise unter Verwendung von Oxydationsmitteln, die fähig sind, die Aminborane in die freien Amine überzuführen. Als bevorzugtes Oxydationsmittel zur Durchführung dieser Reaktionsstufe wird das Jodat-ion verwendet, obschon auch andere Oxydationsmittel ebensogut Verwendung finden können. Schliesslich erhält man nach Reinigung und Separierung des gewünschten Produktes aus dem Reaktionsgemisch die gewünschte Oxy-Verbindung in hoher Ausbeute.
Es wird wohl von den auf diesem Gebiete bewanderten Fachleuten bemerkt worden sein, dass diese erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen in einer oder mehreren isomeren Formen vorhanden sein können.
Diese Formen können aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Separierungsverfahren, wie z. B. durch Chromatographieren, was in einem nachfolgenden Beispiel beschrieben wird, isoliert werden.
In den nachfolgenden Beispielen wird das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung näher erläutert.
Beispiel I 5-(γ-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a,d]-
1-oxy-10,11-dihydro-cyclohepten
Eine Lösung von 12,5 g 5-(y-Methylaminopropyl) 5H-dibenzo-[a, d]-cyclohepten in 301 ml Diäthyläther wird langsam zu 75 ml einer 0,95molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei O C zugefügt. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur und Stehenlassen über Nacht werden 50 ml Methanol langsam und hernach 85 ml 3n Natriumhydroxydlösung zugegeben. Dann wird die Lösung mit 10 ml einer 30% igen Wasserstoffperoxydlösung bei 250 C versetzt, und das Gemisch wird dann während 15 Minuten bei Zimmertemperatur und hernach einige Minuten bei 550 C gerührt.
In diesem Punkt zeigt eine analytische Probe des Reaktionsgemisches einen positiven Peroxydtest. Hernach wird das organische Lösungsmittel durch Destillieren im Vakuum bei Zimmertemperatur entfernt, und das Produkt wird mit Äther extrahiert, zunächst mit Wasser, dann mit einem Gemisch von verdünnter HCl-und hernach mit Na2S2OrLösung und wiederum mit Wasser gewaschen, unter MgSO4 getrocknet und zur Trockene im Vakuum eingedampft; man erhält 14 g des Amin Borans alzes von 5-(y-Methylaminopropyl)-5 H-dibenzo- [a,d]-10-oxy-10,11-dihydro-cyclohepten.
Dieses so erhaltene Amin-Boransalz wird in 200 ml Methanol gelöst und durch langsames Zufügen von 90 ml einer 10% igen KIO3-Lösuing bei Zimmertemperatur in 10 ml konzentrierter HCl oxydiert. Der Vorgang ist beendet, falls eine bleibende, von der Anwesenheit von Jod herstammende braune Färbung beobachtet wird. Das Jod wird dann durch Zugabe einer kleinen Menge von Natrium-Thiosulfat entfernt. Hernach wird der pH-Wert auf etwa 8,5 durch konzentrierte NaOH Lösung eingestellt, und es wird anschliessendl das ganze Methanol durch Vakuumdestillation entfernt. Zum Rückstand wird ein Wasser-in-2ither-Gemisch zugegeben, die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und das Produkt aus dem Äther mit 1n HCl-Lösung extrahiert.
Der saure Extrakt wird dann alkalisch gemacht und die Base mit Wasser extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene im Vakuum abgedampft. Aus dem Rückstand werden 12,6 g des Produktes erhalten, welche durch Kristallisation aus einer Äthanol-Isopropanol Lösung als Hemioxalat gereinigt wird. Nach zwei Umkristaliisationen wurden die folgenden Analysenresultate des Hemioxalats erhalten:
Berechnet für: CnH-jON (371,42):
C 67,9% H 6,78% N 3,77%
Gefunden: C 68,07 % H 6,45,0o N 4,04%
F. = 135-1370 (Zersetzung).
Beispiel 2 5-(y-Methylaminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d] 1Ooxy-l0, 1 l-dihydro-cyclohepten
Eine Lösung von 52,2 g, das sind 0,2 Mole, von 5- (7- Methylaminopropyliden) - 5H-dibenzo-[a,d]-cyclo- hepten in 200 ml Tetrahydrofuran wird langsam zu einer Lösung von Diboran in 230 ml einer 0,99molaren Lösung von Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei OC zugesetzt. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur und Stehenlassen über Nacht werden 150 ml Methanol langsam und hernach 50 mol einer 5n Natriumhydroxylösung zugegeben.
Nach Rühren bei 3 bis 6-C wird die Lösung mit 38 ml einer 30% igen Wasserstoffperoxydlösung innerhalb von 30 Minuten bei 25 C versetzt, und das Gemisch wird hernach während 90 Minuten bei Zimmertemperatur und anschliessend mehrere zusätzliche Minuten bei 55 C gerührt. Danach werden 200 ml Wasser bei fügt, und die organischen Lösungsmittel werden durch Destillieren im Vakuum bei Zimmertemperatur entfernt. Das erhaltene Produkt wird mit Benzol extrahiert, mit Wasser, hernach mit einem Gemisch verdünnter HCl- und Na2SO:Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen, unter MgSO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockene abgedampft.
Das Produkt ist das Amin-Boransalz eines 5-(y-Methylaminopropyliden)- 5H-dibenzo-[a,d]-10-hydroxy-10,11-dihydrocycloheptens.
Dieses Amin-Boransalz wird dann in einem Gemisch von 1000 ml Methanol und 100 ml HCl gelöst, und durch langsame Zugabe einer 10% igen KlO: Lösung bei 5-15 C bis zu einer bleibenden Jodfärbung oxydiert, welche Färbung durch Zugabe einer kleinen Menge von Natriumthiosulfat entfernt wird. Danach wird der pH-Wert auf etwa 8,5 mit konzentrierter NaOH-Lösung eingestellt, wonach sämtliches Methanol durch Vakuumdestillation entfernt wird. Zum Rückstand wird ein Wasser-in-Äther-Gemisch zugefügt, und die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und das Produtk aus dem Äther mit in HCl-Lösung extrahiert.
Der saure Extrakt wird dann alkalisch gemacht und die Base mit Wasser extrahiert, mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene im Vakuum abgedampft. Auf diese Weise erhält man aus dem Rückstand 5,6 g des Produktes.
Das Produkt wird durch Überführung in das oxalsaure Salz gereinigt, wozu 500 ml einer 0, 5molaren Oxalsäure in llsopropanollösung zu 400 ml einer Isopropanollösung des unreinen Materials zugegeben werden. Nach zwei Umkristallisierungen erhält man die folgenden Analysenergebnisse des Oxalates:
Berechnet für C21H23ON (369):
C 68,28 % H 6,28 % N 3,79%
Gefunden: C 68,47% H 6,58 % N 3,59%
UV-Spektrum in methanol: #max 238 m , E% 344.
Beispiel 3 5-(;-Dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo-[a,d]-
10-oxy-10,11-dihydro-cyclohepten
Unter Befolgung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung gleichwertiger Mengen von 5-(:-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a, cyclohepten statt des 5-(y-Methylaminopropyl)-SH- dibenzo-[a,d]-cycloheptens, gelangt man zu der entsprechenden Oxy-Verbindung.
Beispiel 4 5-(:-Dimethylaminopropyliden)-5H-dibenz [a,d]- 1 oxy-i 0,1 l-dihydro-cyclohepten
Ein Gemisch, bestehend aus 11,3 g, das sind 0,041 Mol, von 5-(γ-Dimethylaminopropyliden)-5H-di benzo-[a,d]-cyclohepten und 28,4 g, das sind 0,041 Mol, von Boran-aluminiumisopropylat [AlH3(BH3)3 3Al(Oisopropyl)3] wird während 2¸ Stunden bei 120bis 130 C, in einer Stickstoffatmosphäre, unter kräftigem Rühren erhitzt. Nach Beginn dieses Vorganges entstehen Kristalle, und das Boran-Salz der Ausgangs-Aminverbindung scheidet sich aus; später schmilzt das Salz zu einer klaren homogenen Masse. Dann werden 50 ml Benzol zugefügt, und der Überschuss der Boranverbindung wird durch tropfenweise Zugabe von 100 ml Methanol unter Eiskühlung zersetzt.
Hernach bildet sich ein Öl, welches durch Zugabe von 20 ml 3n NaOH und hernach von 10 ml 10%iger H202 innerhalb 15 Minuten gelöst wird. Nach Feststellung einer negativen Kaliumjodidpapier-Reaktion wird noch 5 ml H2O2 zugegeben, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch mit 3n HCI angesäuert, mit Äther extrahiert, die Extrakte mit verdünnter HCI und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene abgedampft.
Auf diese Weise werden 11,0 g des Aminboran-Salzes der gewünschten Oxyverbindung erhalten.
Anschliessend werden 5,0 g dieses so erhaltenen Zwischenproduktes in 1501 mi Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 10 ml konzentrierter HCl versetzt.
Dann wird das Gemisch durch tropfenweise Zugabe von 20 ml 10%iger KIO3-Lösung, unter leichtem Er- wärmen am Ende der Zugabe, oxydiert. Das Gemisch wird dann alkalisch gemacht, das Methanol zur Trockene im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird zwischen Wasser und Ather verteilt, die Ätherschicht mit Wasser gewaschen, mit 3n HCI extrahiert und der Extrakt alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, mit MgSO4 getrocknet und zur Trockene abgedampft; man erhält schliesslich 3,7 g des gewünschten Produktes. Nach Chromatographleren auf Tonerde unter Verwendung eines 1 : 1 Benzol-chloroform-Gemisches als Eluent, ergeben sich 1,7 g eines Feststoffes aus der Benzol 30% gen Chloroformfraktion.
Das rohe Produkt wird dann in Skelly B-Lösungsmittel gelöst, aus welchem sich 1,2 g farblose Kristalle ergeben. Nach Umkristallisieren aus Methanol in Wasser erhält man 0,41 g eines gereinigten Produktes.
F. = 130-132 C, UV in Methanol #max 239, 206, E% 475 (Inflexion), 1415.
Analyse: C20H23ON: berechnet: C 81,9% H 7,92% N 4,78% gefunden: C 81,64% H 8, 112 N 4,82%
Beispiel 5 5-(γ-Aminopropyl)-5H-dibenzo-[a,d]-
10-oxy-10,11-dihydro-cyclohepten
Unter Befolgung des im einzelnen im Beispiel 1 be schriebenen Verfahrens und unter Verwendung gleichwertiger Mengen von 5-(X-Aminopropyl)-5H-dibenzo- [a,d]-cyclohepten gelangt man zur entsprechenden Oxyverbindung.
Beispiel 6 5-(γ-Aminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-
10-oxy-10,11-dihydro-cyclohepen
In dem man das im einzelnen im Beispiel 2 beschriebene Verfahren durchführt und gleichwertige Mengen von 5-(γ-aminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]- cyclohepten. verwendet, erhält man die entsprechende Oxyverbindung.
Beispiel 7
Unter Befolgung des in den oben angeführten Beispielen beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, die X- und X'-Substituenten der oben angeführten Art aufweisen, werden die entsprechenden Oxyverbindungen hergestellt, welche mit X- und X'-Substituenten substituiert sind.
Beispiel 8
Separierung und Isolierung der isomeren Formen von 5-(γ-Dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo- [a,d]-10-oxy-10,11-dihydro-cyclohepten
40 g des gereinigten, gemäss dem Verfahren von Beispiel 4 erhaltenen 5-(y-Dimethylaminopropyliden)- 5H-dibenzo-[a,d]-1 0-oxy-1 0,11 -dihydrocyclohepten werden in 150 ml Benzol gelöst und auf 700 g Tonerde chromatographiert. Das Chromatogramm wird mit Benzol und dann mit Benzol-Chloroform-Gemischen, die 10%,2 5% und 30% Chloroform enthaltne, entwickelt. aus dem 30% chloroform-enthaltenden. Gemisch ergeben sich 11,0 g eines kristallinen Produktes.
Dieses wird so gereinigt, dass es zunächst mit Hexan zerrieben und hernach wiederholt aus Benzol umkri nslallisiert wird. Eine weitere Reinigung erfolgt durch ein zweites Chromatographieren auf Tonerde und durch ein Umkristallisieren aus Benzol. Es werden grosse Kristalle mit F. = 135-1360 C erhalten.
Die Papierchromatographie zeigt an, dass die Kristalle homogen sind. Ein magnetisches Protonkernresonanz-Spektrum zeigt, dass dieses Isomer eine Wasserstoffbindung enthält, die anzeigt, dass die OH-Gruppe und das Stickstoffatom im Molekül nahe zusammen kommen.
Weitere Fraktionen des Chromatogramms liefern das niederschmelzende Isomer, welches durch Umkristallisieren aus einem Hexan-Benzol-Gemisch gereinigt wird und Kristalle mit F. = 960 C ergibt. Es wurde beobachtet, dass dieses Isomer keine Wasserstoffbindung enthält, was annehmen lässt, dass die OH Gruppe und das Stickstoffatom weiter voneinander im Molekülraum vorhanden sind.
Beide Isomere entfalten eine beträchtliche Wirkung bei tierischen Testen in Richtung ihrer psychischen Wirksamkeit.
Process for the preparation of dibenzo-dihydrocycloheptenes
The present invention relates to a process for the preparation of SH-dibenzo [a, d] -1 0.1 l-dihydrocycloheptenes which are substituted on the 5-carbon atom with an aminopropyl or aminopropylidene radical and have a 10- or 11-oxy substituent .
The compounds produced according to the invention; are useful in the treatment of mental illnesses as they have antidepressant effects and are used to improve mood or to strengthen mentally; these compounds are also useful as intermediates for the preparation of secondary amines, some of which also have a pharmacological effect. These can be produced according to the invention for therapeutic purposes. Compounds can be administered in any conventional pharmaceutical form such as powders, capsules, tablets, elixirs, solutions and in the form of aqueous suspensions. The daily dose ranges from about 5 to about 2501 mg and is advantageously taken in aliquots during the daytime.
These connections will. Conveniently administered in the form of their acidic addition salts, the preparation of which is also encompassed by the present invention.
The above compounds produced according to the invention have the formula:
EMI1.1
where R and R 'are the same or different and are hydrogen, alkyl radicals with up to 6 carbon atoms, either with a straight or branched chain, or cycloalkyl with up to 8 carbon atoms or optionally with. Halogen, alkyl or alkoxy groups substituted phenyl or aralkyl, such as. B.
Benzyl, where, if R and R 'are other than alkyl or cycloalkyl radicals ,. the total number of carbon atoms in R and R 'does not exceed the number 9 or in which R and R'are lower alkyl radicals ,. which have a carbon, nitrogen or oxygen atom, with the formation of a heterocyclic radical with 5 to 6 ring members, together with the nitrogen atom, such as.
B. l-piperidyl, l-pyrrolidyl, 4-morpholinyL and l-lower alkyl-4-piperazinyl are chained together; X and X 'are identical or different and are hydrogen, alkyl groups with up to. to 6 carbon atoms, perfluoroalkyl groups with up to 4 carbon atoms, optionally substituted phenyl radicals, the amino group or mono-alkylamino groups with up to 4 carbon atoms, dialkylamino groups with up to 8 carbon atoms, acylamino groups with up to 4 carbon atoms, z.
B. a perfluoroacylamino group with up to 4 carbon atoms or an alkylsulfonylamino group with up to 4 carbon atoms, also fluorine, chlorine, bromine or iodine, hydroxyl, alkoxy groups with up to 4 carbon atoms, perfluoroalkoxy groups with up to 4 carbon atoms, the cyano or carbamyl group or Mono-alkylcarbamyl groups with up to 5 carbon atoms, dialkylcarbamyl groups with up to 9 carbon atoms, carbalkoxy groups with up to 6 carbon atoms, the mercapto, mono alkyl mercapto groups with up to 4 carbon atoms, perfluoroalkyl mercapto groups with up to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl groups with up to 4 carbon atoms, perfluoroalkylsulfonyl groups with up to 4 carbon atoms, the sulfamyl group,
Mono-alkylsulfamyl groups with up to 4 carbon atoms or di alkylsulfamyl groups with up to 8 carbon atoms; more than one of these substituents may be present on each benzene ring. The compounds produced according to the invention can also be substituted on the propyl or propylidene chain by alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms.
The following can be mentioned as the usual compounds produced according to the invention: 5 - (; - Dimethylaminopropylidene) -5H-dibenzo- [a, d] -
1 O-oxycycloheptene, 5 - (γ-methylaminopropylidene) -5H-dibenzo- [a, d] -
1 0-oxycycloheptene, 5 - (γ-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo- [a, d] -
1 0-oxycycloheptene, 5 - (; - methylaminopropyl) -5H-dibenzo- [a, d] - 10-oxycycloheptene,
5 - (γ-aminopropylidene) -5H-dibenzo- [a, d] - 10-oxycycloheptene and 5- (γ-aminopropyl) -5H-dibenzo- [a, d] -
10-oxycyclohepten.
The present inventive method for the preparation of the abovementioned compounds can be illustrated using an example by the following scheme, in which the dashed line at the 5-carbon atom of the ring indicates that the compounds can be saturated or unsaturated at this point, the saturated compound being replaced by a Propyl and the unsaturated compound can be identified as a propylidene chain and X, X ', R and R' have the same meaning as given above.
EMI2.1
<tb>
<SEP> BR1R2
<tb> Xu-XZ <SEP> -X '
<tb> <SEP> hydroboration <SEP> / R1
<tb> <SEP> CHCH, <SEP> CH., <SEP> NRR '/ Rz <SEP> \ R2
<tb> <SEP> with <SEP> HB <SEP> CHCH <SEP> <SEP> CHaNRR '
<tb> <SEP> H <SEP> with <SEP> H
<tb> <SEP> R2 <SEP> 11
<tb> <SEP> | <SEP> Oxidative
<tb> 1 <SEP> hydrolysis
<tb> <SEP> OH <SEP> OH
<tb> <SEP> xM <SEP> ¯¯
<tb> \\ 7 \ <SEP> xM <SEP> MX
<tb> <SEP> Oxidation <SEP> of the <SEP> / Rl
<tb> <SEP> \ <SEP> Oxidation <SEP> of <SEP> ll <SEP> HB / 1
<tb> <SEP> CHCH2CH.RR '<SEP> amine-borane <SEP> R1
<tb> <SEP> (fHCH.2CH2NRR '
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> H
<tb> In this schematic example, R1 and R mean hydrogen, alkyl or the organic radical:
EMI2.2
The process according to the invention starts from known aminopropyl or aminopropylidene compounds which are unsaturated in the 10 and 11 positions and the preparation of which is described in detail in the literature.
These compounds are generally prepared from the known 5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-ones, which can be substituted by X and X 'substituents. The starting compounds for the preparation of these ketones, in particular those which have substituents on the benzene rings, can also be obtained according to known literature.
In the process according to the invention, the first stage consists in a new hydroboration of an aminopropyl or aminopropylidene derivative of a 5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene, which is unsaturated in the 10- and 11-positions, with a 10- or 11-boron -substituted intermediate forms. For example, 5 - (γ-methylaminopropyl) -5H-dibenzocyclo- heptene is hydroborated using diborane as the hydroborating agent, the amine borane salt of a 10- or 1 l-BH derivative of the starting compound being formed. Borane, aluminum alcoholates, such as borane aluminum isopropylate, can be used as suitable hydroboration agents, which reactants and their hydrocarbon equivalents are described in the literature.
Other boron compounds suitable for this reaction listed above contain at least one B-H bond in the molecule, e.g. B. in compounds such as borane, amine boranes, alkyl boranes, aryl boranes, alkyl aryl boranes and conveniently the above-mentioned borane aluminum alcoholates.
If a reactive hydroboration agent such as diborane is used in the hydroboration stage, the reaction is conveniently carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran. On the other hand, if a less reactive agent is used, such as boron aluminum alcoholate, the hydroboration can be carried out in the absence of a solvent. The reaction is advantageously carried out in a protective nitrogen atmosphere in order to prevent any oxidation of any of the compounds used.
If the starting compound contains a propytidene side chain, it is desirable to carry out the reaction under conditions which hinder intermediate addition connections due to the exocyclic double bond of the propylidene group. The lowest reaction temperature and reaction time are advantageously used, only the endocyclic or the 10,11-unsaturated bond being reacted.
Also, no more than 2 moles of the hydroboration agent mentioned are used.
By adding the borane compound to the aminopropyl or aminopropylidene compound, a double bond in the 10 and 11 positions of this compound was opened, and the desired oxy group can now be obtained at this point by oxidative hydrolysis of the borane group to form an oxy group. This hydrolysis is expediently carried out in a basic-aqueous alcoholic solution which contains the oxidizing agent.
A typical oxidative hydrolysis medium consists of an aqueous solution of sodium hydroxide in methanol containing hydrogen peroxide, although others can be used. For example, the amine borane salt of a 10- or 11-BH2-substituted derivative of 5 - (γ-methylaminopropyl) -5H-dibenzo- [a, d] - cycloheptene is subjected to oxidative hydrolysis, the amine-borane salt of a 10 - or 11-oxy derivatives of 5 - (γ-methylaminopropyl) -dibenzo- [a, d] - cycloheptene.
The final stage of the present inventive method consists in an oxidative cleavage of the amine-borane salt obtained into the free amine. This oxidation is advantageously carried out using oxidizing agents which are capable of converting the amine boranes into the free amines. Iodate ion is used as the preferred oxidizing agent for carrying out this reaction stage, although other oxidizing agents can just as easily be used. Finally, after purification and separation of the desired product from the reaction mixture, the desired oxy compound is obtained in high yield.
It will be appreciated by those skilled in the art that these compounds produced in accordance with the present invention may exist in one or more isomeric forms.
These forms can be removed from the reaction mixture by customary separation processes, such as. B. by chromatography, which is described in an example below, can be isolated.
The process according to the present invention is explained in more detail in the following examples.
Example I 5 - (γ-methylaminopropyl) -5H-dibenzo- [a, d] -
1-oxy-10,11-dihydro-cycloheptene
A solution of 12.5 g of 5- (γ-methylaminopropyl) 5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene in 301 ml of diethyl ether is slowly added to 75 ml of a 0.95 molar solution of diborane in tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere at OC. After warming to room temperature and standing overnight, 50 ml of methanol are slowly added, followed by 85 ml of 3N sodium hydroxide solution. 10 ml of a 30% strength hydrogen peroxide solution are then added to the solution at 250.degree. C., and the mixture is then stirred for 15 minutes at room temperature and then for a few minutes at 550.degree.
At this point an analytical sample of the reaction mixture shows a positive peroxide test. The organic solvent is then removed by distillation in vacuo at room temperature, and the product is extracted with ether, first with water, then with a mixture of dilute HCl and then with Na2S2Or solution and again with water, dried under MgSO4 and dried to dryness in Evaporated under vacuum; 14 g of the amine borane salt of 5- (γ-methylaminopropyl) -5 H-dibenzo- [a, d] -10-oxy-10,11-dihydro-cycloheptene are obtained.
The amine-borane salt obtained in this way is dissolved in 200 ml of methanol and oxidized by slowly adding 90 ml of a 10% KIO3 solution at room temperature in 10 ml of concentrated HCl. The process is ended if a persistent brown coloration is observed due to the presence of iodine. The iodine is then removed by adding a small amount of sodium thiosulfate. The pH is then adjusted to about 8.5 using concentrated NaOH solution, and all of the methanol is then removed by vacuum distillation. A water-in-2ither mixture is added to the residue, the ether layer is washed with water and the product is extracted from the ether with 1N HCl solution.
The acidic extract is then made alkaline and the base extracted with water, washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and evaporated to dryness in vacuo. 12.6 g of the product are obtained from the residue and are purified as hemioxalate by crystallization from an ethanol-isopropanol solution. After two recrystallizations, the following analysis results of the hemioxalate were obtained:
Calculated for: CnH-jON (371.42):
C 67.9% H 6.78% N 3.77%
Found: C 68.07% H 6.45.0o N 4.04%
F. = 135-1370 (decomposition).
Example 2 5- (γ-methylaminopropylidene) -5H-dibenzo- [a, d] 10oxy-10, 1 l-dihydro-cycloheptene
A solution of 52.2 g, that is 0.2 moles, of 5- (7-methylaminopropylidene) -5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene in 200 ml of tetrahydrofuran slowly becomes a solution of diborane in 230 ml of a 0.99 molar solution of tetrahydrofuran was added under a nitrogen atmosphere at OC. After warming to room temperature and standing overnight, 150 ml of methanol are slowly added, followed by 50 mol of a 5N sodium hydroxyl solution.
After stirring at 3 to 6 ° C, 38 ml of a 30% strength hydrogen peroxide solution are added over the course of 30 minutes at 25 C, and the mixture is then stirred for 90 minutes at room temperature and then for several additional minutes at 55 ° C. Then 200 ml of water are added and the organic solvents are removed by distillation in vacuo at room temperature. The product obtained is extracted with benzene, washed with water, then with a mixture of dilute HCl and Na2SO: solution and again with water, dried under MgSO4 and evaporated to dryness in vacuo.
The product is the amine-borane salt of 5- (γ-methylaminopropylidene) -5H-dibenzo- [a, d] -10-hydroxy-10,11-dihydrocycloheptene.
This amine-borane salt is then dissolved in a mixture of 1000 ml of methanol and 100 ml of HCl, and by slowly adding a 10% KlO: solution at 5-15 C until a permanent iodine color is oxidized, which color is obtained by adding a small amount of Sodium thiosulfate is removed. The pH is then adjusted to about 8.5 with concentrated NaOH solution, after which all methanol is removed by vacuum distillation. A water-in-ether mixture is added to the residue, the ether layer is washed with water and the product is extracted from the ether in HCl solution.
The acidic extract is then made alkaline and the base extracted with water, washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and evaporated to dryness in vacuo. In this way, 5.6 g of the product are obtained from the residue.
The product is purified by conversion into the oxalic acid salt, for which 500 ml of a 0.5 molar oxalic acid in isopropanol solution are added to 400 ml of an isopropanol solution of the impure material. After two recrystallizations, the following analysis results for the oxalate are obtained:
Calculated for C21H23ON (369):
C 68.28% H 6.28% N 3.79%
Found: C 68.47% H 6.58% N 3.59%
UV spectrum in methanol: #max 238 m, E% 344.
Example 3 5 - (; - Dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo- [a, d] -
10-oxy-10,11-dihydro-cycloheptene
Following the procedure described in Example 1 and using equivalent amounts of 5 - (: - Dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo- [a, cycloheptene instead of 5- (γ-methylaminopropyl) -SH- dibenzo- [a, d] - cycloheptens, one arrives at the corresponding oxy compound.
Example 4 5 - (: - Dimethylaminopropylidene) -5H-dibenz [a, d] - 1 oxy-i 0.1 l-dihydro-cycloheptene
A mixture consisting of 11.3 g, that is 0.041 moles, of 5 - (γ-dimethylaminopropylidene) -5H-dibenzo [a, d] -cycloheptene and 28.4 g, that is 0.041 mole, of borane Aluminum isopropylate [AlH3 (BH3) 3 3Al (Oisopropyl) 3] is heated for 2 erhitzt hours at 120 to 130 C, in a nitrogen atmosphere, with vigorous stirring. After the start of this process, crystals form and the borane salt of the starting amine compound separates out; later the salt melts into a clear homogeneous mass. Then 50 ml of benzene are added, and the excess of the borane compound is decomposed by adding 100 ml of methanol dropwise while cooling with ice.
An oil is then formed, which is dissolved within 15 minutes by adding 20 ml of 3N NaOH and then 10 ml of 10% H 2 O 2. When a negative reaction with potassium iodide paper is found, 5 ml of H2O2 are added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is then acidified with 3N HCl, extracted with ether, the extracts washed with dilute HCl and water, dried over MgSO4 and evaporated to dryness.
In this way 11.0 g of the amine-borane salt of the desired oxy compound are obtained.
Subsequently, 5.0 g of this intermediate product obtained in this way are dissolved in 1501 ml of methanol, and the solution is mixed with 10 ml of concentrated HCl.
The mixture is then oxidized by adding 20 ml of 10% KIO3 solution dropwise, with gentle warming at the end of the addition. The mixture is then made alkaline, the methanol is evaporated to dryness in vacuo, the residue is partitioned between water and ether, the ether layer is washed with water, extracted with 3N HCl and the extract is made alkaline, extracted with ether, dried with MgSO4 and to dryness evaporated; 3.7 g of the desired product are finally obtained. After chromatography on alumina using a 1: 1 benzene-chloroform mixture as eluent, 1.7 g of a solid result from the benzene 30% chloroform fraction.
The crude product is then dissolved in Skelly B solvent which gives 1.2 g of colorless crystals. After recrystallization from methanol in water, 0.41 g of a purified product is obtained.
M.p. = 130-132 C, UV in methanol #max 239, 206, E% 475 (inflexion), 1415.
Analysis: C20H23ON: calculated: C 81.9% H 7.92% N 4.78% found: C 81.64% H 8, 112 N 4.82%
Example 5 5 - (γ-Aminopropyl) -5H-dibenzo- [a, d] -
10-oxy-10,11-dihydro-cycloheptene
Following the procedure described in detail in Example 1 and using equivalent amounts of 5- (X-aminopropyl) -5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene, the corresponding oxy compound is obtained.
Example 6 5 - (γ-Aminopropylidene) -5H-dibenzo- [a, d] -
10-oxy-10,11-dihydro-cyclohepen
By carrying out the process described in detail in Example 2 and using equivalent amounts of 5 - (γ-aminopropylidene) -5H-dibenzo- [a, d] - cycloheptene. is used, the corresponding oxy compound is obtained.
Example 7
Following the procedure described in the examples given above and using starting compounds which have X and X 'substituents of the type listed above, the corresponding oxy compounds are prepared which are substituted with X and X' substituents.
Example 8
Separation and isolation of the isomeric forms of 5 - (γ-dimethylaminopropylidene) -5H-dibenzo- [a, d] -10-oxy-10,11-dihydro-cycloheptene
40 g of the purified 5- (γ-dimethylaminopropylidene) -5H-dibenzo- [a, d] -1 0-oxy-1 0.11 -dihydrocycloheptene obtained by the method of Example 4 are dissolved in 150 ml of benzene and made up to 700 g of alumina chromatographed. The chromatogram is developed with benzene and then with benzene-chloroform mixtures containing 10%, 25% and 30% chloroform. from the 30% chloroform-containing. Mixture gives 11.0 g of a crystalline product.
This is cleaned in such a way that it is first triturated with hexane and then repeatedly recrystallized from benzene. A further purification is carried out by a second chromatography on clay and by recrystallization from benzene. Large crystals with a temperature of 135-1360 ° C. are obtained.
Paper chromatography indicates the crystals are homogeneous. A proton nuclear magnetic resonance spectrum shows that this isomer contains a hydrogen bond, which indicates that the OH group and the nitrogen atom in the molecule come close together.
Further fractions of the chromatogram provide the low-melting isomer, which is purified by recrystallization from a hexane-benzene mixture and gives crystals with a m.p. = 960 ° C. It was observed that this isomer does not contain a hydrogen bond, which suggests that the OH group and the nitrogen atom are further from each other in the molecular space.
Both isomers have a considerable effect in animal tests in terms of their psychological effectiveness.