DE1468279B2 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMINE DERIVATIVES OF 10,11-DIHYDRODIBENZOCYCLOHEPTEN - Google Patents
PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMINE DERIVATIVES OF 10,11-DIHYDRODIBENZOCYCLOHEPTENInfo
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Description
IOIO
H CH2-CH2-CH2-NH CH 2 -CH 2 -CH 2 -N
OHOH
CH,CH,
CH,CH,
CH — CH2 — CH2 — N(CH3)2 BH3 CH - CH 2 - CH 2 - N (CH 3 ) 2 BH 3
mit Hilfe von für die Herstellung freier Amine aus Aminboranen bekannten Oxydationsmitteln oxydiert und gegebenenfalls aus den so erhaltenen Aminen deren Salze nach bekannten Verfahren herstellt.with the aid of oxidizing agents known for the production of free amines from amine boranes oxidized and optionally their salts from the amines obtained in this way by known processes manufactures.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Oxydation der Aminborangruppe Jodationen verwendet.2. The method according to claim 1, characterized in that one for the oxidation of the amine borane group Iodate ions are used.
CH — CH2 -CH7-NCH - CH 2 -CH 7 -N
CH,CH,
CH,CH,
dadurch gekennzeichnet, daß man 30 eine Verbindung der Formelcharacterized in that one 30 is a compound of the formula
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminderivaten des 10,11-Dihydrodibenzocycloheptens der FormelThe invention relates to a process for the preparation of amine derivatives of 10,11-dihydrodibenzocycloheptene the formula
OHOH
3535
CH,CH,
H CH2- CH,- CH,- N H CH2-CH,-CH,-NH CH 2 - CH, - CH, - N H CH 2 -CH, -CH, -N
\ 40\ 40
CH3 CH,CH 3 CH,
CH,CH,
45 OH45 OH
CH3 CH 3
CH — CH2 — CH2 — NCH - CH 2 - CH 2 - N
CH,CH,
CH,CH,
CH — CH, — CH, — NCH - CH, - CH, - N
CH,CH,
in an sich bekannter Weise hydroboriert und anschließend oxydativ hydrolysiert und dann die 55 Aminborangruppe der erhaltenen Verbindung derhydroborated in a manner known per se and then oxidatively hydrolyzed and then the 55th Amine-borane group of the compound obtained
Formel " das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Ver-Formula "which is characterized by the fact that one
<s bindung der Formel <s binding the formula
OHOH
6060
H CH2 — CH2 — CH2 — N(CH3)2 H CH 2 - CH 2 - CH 2 - N (CH 3 ) 2
BH3 Bra 3
CH3 CH 3
CHjCHj
CH,CH,
i 468 279i 468 279
oderor
CH,CH,
CH,CH,
in an sich bekannter Weise hydroboriert und anschließend oxydativ hydrolysiert und dann die Aminborangruppe der erhaltenen Verbindung der Formelhydroborated in a manner known per se and then oxidatively hydrolyzed and then the amine borane group of the compound of formula obtained
OHOH
CH, — CH,CH, - CH,
bzw.respectively.
CH2 — N(CH3)2
BH3 CH 2 - N (CH 3 ) 2
Bra 3
OHOH
CH — CH2 — CH2 — N(CH3)2
BH3 CH - CH 2 - CH 2 - N (CH 3 ) 2
Bra 3
mit Hilfe von für die Herstellung freier Amine aus Aminboranen bekannten Oxydationsmitteln oxydiert und gegebenenfalls aus den so erhaltenen Aminen deren Salze nach bekannten Verfahren herstellt.oxidized with the aid of oxidizing agents known for the production of free amines from amine boranes and optionally preparing the salts thereof from the amines obtained in this way by known processes.
Das erfindungsgemäße Verfahren beginnt mit bekannten, in der 10,11 -Stellung ungesättigten Aminopropyl- oder Aminopropylidenverbindungen, deren Herstellung in der Literatur beschrieben ist.The inventive method begins with known, in the 10,11 position unsaturated aminopropyl or aminopropylidene compounds, the preparation of which is described in the literature.
Diese Verbindungen werden im allgemeinen aus den bekannten 5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-onen hergestellt. Die Ausgangsverbindungen für die Ketone und insbesondere diejenigen, die Substituenten an den Benzolringen aufweisen, können nach den Angaben in der Literatur hergestellt werden.These compounds are generally made from the known 5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-ones manufactured. The starting compounds for the ketones and particularly those that have substituents on the benzene rings can according to the data can be produced in the literature.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist eine neue Hydroborierung eines Aminopropyl- oder Aminopropylidenderivats eines 5H-Dibenzo-[a,d]-cycloheptens, das in der 10,11-Stellung ungesättigt ist, unter Bildung eines 10- oder 11-borsubstituierten Zwischenprodukts. Bei einem typischen Versuch wird Diboran als Hydroborierungsmittel verwendet und das Aminboransalz eines 10- oder ll-BH2-Derivates der Ausgangsverbindung gebildet. Geeignete Hydroborierungsmittel sind die Boranaluminiumalkoholate, wie Boranaluminiumisopropylat; dieses Reagens und seine Kohlenwasserstoffäquivaltente sind in der Literatur beschrieben. Andere zur Verwendung bei dieser Reaktion geeignete Borverbindungen enthalten zumindest eine B-H-Bindung im Molekül, wie dies beispielsweise bei Diboran, Aminboranen, Alkylboranen, Arylboranen, Alkylarylboranen und den vorgenannten Boranaluminiumalkoholaten der Fall ist.The first stage of the process according to the invention is a new hydroboration of an aminopropyl or aminopropylidene derivative of a 5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene which is unsaturated in the 10,11-position to form a 10- or 11-boron-substituted intermediate. In a typical experiment, diborane is used as the hydroboration agent and the amine borane salt of a 10- or 11-BH 2 derivative of the starting compound is formed. Suitable hydroboration agents are the boron aluminum alcoholates, such as boron aluminum isopropylate; this reagent and its hydrocarbon equivalents are described in the literature. Other boron compounds suitable for use in this reaction contain at least one BH bond in the molecule, as is the case, for example, with diborane, amine boranes, alkyl boranes, aryl boranes, alkyl aryl boranes and the aforementioned borane aluminum alcoholates.
Wenn ein reaktives Hydroborierungsmittel, beispielsweise Diboran, in der Hydroborierungsstufe verwendet wird, so wird die Reaktion vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. Wird andererseits ein weniger reaktives Mittel verwendet, wie Boranaluminiumalkoholat, so kann die Hydroborierung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion unter einer Stickstoffschutzatmosphäre vorgenommen, um eine Oxydation von irgendeiner der Borverbindungen zu verhüten.When a reactive hydroboration agent such as diborane is used in the hydroboration step is, the reaction is preferably carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, carried out. On the other hand, if a less reactive agent such as boron aluminum alcoholate is used, so the hydroboration can be carried out in the absence of a solvent. Preferably will the reaction is carried out under a nitrogen blanket to avoid oxidation of any to prevent boron compounds.
Wenn die Ausgangsverbindung eine Propylidenseitenkette enthält, so ist es zweckmäßig, die Reaktion unter Bedingungen durchzuführen, die eine Addition an der exocyclischen Doppelbindung der Propylidengruppe erschweren. Vorzugsweise werden eine minimale Reaktionstemperatur und minimale Reaktionszeit angewendet, bei denen nur die endocyclische oder 10,11-ungesättigte Bindung reagiert. Auch werden nicht mehr als 2 Mol Hydroborierungsmittel verwendet. If the starting compound contains a propylidene side chain, it is advantageous to start the reaction to carry out under conditions that an addition to the exocyclic double bond of the propylidene group make more difficult. A minimum reaction temperature and minimum reaction time are preferred used, in which only the endocyclic or 10,11-unsaturated bond reacts. Also be no more than 2 moles of the hydroboring agent used.
Ist die Doppelbindung in der 10,11-Stellung der Aminopropyl- ,oder Aminopropylidenverbindung durch die Addition der Boranverbindung an ihr einmal geöffnet, dann kann die gewünschte Hydroxygruppe an dieser Stelle durch oxydative Hydrolyse der Borangruppe zur Hydroxygruppe gebildet werden. Geeigneterweise wird die Hydrolyse in einer basischen wäßrig-alkoholischen Lösung, die das Oxydationsmittel enthält, durchgeführt. Ein typisches Medium für die oxydative Hydrolyse ist eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid in Methanol, die Wasserstoffperoxid enthält, doch können auch andere Medien ebenso verwendet werden.The double bond is in the 10, 11-position of the aminopropyl or aminopropylidene compound once opened by the addition of the borane compound to it, then the desired hydroxyl group can be formed at this point by oxidative hydrolysis of the borane group to the hydroxyl group. The hydrolysis is suitably carried out in a basic aqueous-alcoholic solution containing the oxidizing agent contains, carried out. A typical medium for oxidative hydrolysis is an aqueous solution of sodium hydroxide in methanol, which contains hydrogen peroxide, but other media can also be used can also be used.
Die Endstufe der Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Oxydation des Aminboransalzes zum freien Amin. Die Oxydation wird unter Verwendung von Oxydationsmitteln durchgeführt, die dafür bekannt sind, daß sie Aminborane in freie Amine überzuführen vermögen. Ein bevorzugtes Oxydationsmittel zur Durchführung dieser Stufe ist das Jodation, doch können auch andere Oxydationsmittel ebenso verwendet werden. ■■;.'.The final stage of the preparation of the new compounds according to the present invention is that Oxidation of the amine borane salt to the free amine. Oxidation is carried out using oxidizing agents carried out, which are known to convert amine boranes into free amines capital. A preferred oxidizing agent for performing this step is iodation, however Other oxidizing agents can be used as well. ■■ ;. '.
Abschließend liefern die Reinigung und Abtrennung des gewünschten Produkts von dem Reaktions- φ Finally deliver the purification and separation of the desired product from the reaction φ
gemisch die gewünschte Hydroxyverbindung in hoher Ausbeute. Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in einer oder mehreren isomeren Formen existieren können. Diese Formen können aus dem Reaktionsgemisch durch an sich bekannte Trennungsverfahren, beispielsweise durch chromatographische Arbeitsweisen, wie im einzelnen in den Beispielen beschrieben, isoliert werden.mix the desired hydroxy compound in high yield. It can be seen that the invention available compounds may exist in one or more isomeric forms. These forms can from the reaction mixture by separation processes known per se, for example by chromatographic procedures, as described in detail in the examples, are isolated.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind bei der Behandlung von Geisteskrankheiten und psychischen Erkrankungen und Störungen wertvoll, da sie Antidepressiva sind und als stimmungshebende oder psychotrope Mittel dienen; ferner sind sie als Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte für die Herstellung von sekundären Aminen wertvoll, von denen einige Glieder einer Klasse mit pharmakologischer Wirksamkeit sind. Zu therapeutischen Zwecken können die Verbindungen in jeder beliebigen" der üblichen pharmazeutischen Formen, wie Pulvern,The compounds obtainable according to the invention are useful in the treatment of mental illnesses and mental illnesses and disorders are valuable as they are antidepressants and as mood enhancers or serve psychotropic agents; They are also used as starting materials or intermediates for Production of secondary amines valuable, some of which belong to a class with pharmacological Effectiveness are. For therapeutic purposes, the compounds can be used in any "of the." common pharmaceutical forms such as powders,
Kapseln, Tabletten, Elixieren, Lösungen und wäßrige Suspensionen, verabreicht werden. Die tägliche Dosis liegt im Bereich von etwa 5 mg bis etwa 250 mg, die vorzugsweise in über den Tag verteilten Mengen genommen werden. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze verabreicht, und die Herstellung dieser Salze nach hierfür üblichen, bekannten Verfahren gehört zum Bereich der vorliegenden Erfindung.Capsules, tablets, elixirs, solutions and aqueous suspensions can be administered. The daily dose is in the range from about 5 mg to about 250 mg, preferably in amounts distributed over the day be taken. The compounds are preferably administered in the form of their acid addition salts, and the preparation of these salts by known processes customary for this purpose belongs to the field of the present invention.
(A) 5-(y-Dirnethylaminopropyliden)-5 H-dibenzo-[a,d]-10-hydroxy-10,11 -dihydrocyclohepten(A) 5- (γ-Dimethylaminopropylidene) -5 H -dibenzo- [a, d] -10-hydroxy-10.11 -dihydrocycloheptene
Ein Gemisch von 11,3 g (0,041 Mol) 5-(y-Dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten und 28,4 g (0,041 Mol) Boranaluminiumisopropylat [AlH3-(BH3)33Al-(O-isopropyI)3] wird 2x/2 Stunden bei 120 bis 1300C unter Stickstoff unter kräftigem Rühren erhitzt. Am Beginn der Versuchs tritt eine Kristallisation auf, während das Boransalz der Ausgangsaminverbindung sich abscheidet. Später schmilzt das Salz zu einer klaren homogenen Masse. Dann werden 50 ml Benzol zugegeben, und der Überschuß der Boranverbindung wird durch tropfenweise Zugabe von 100 ml Methanol unter Eiskühlung zersetzt. Anschließend bildet sich ein öl, das durch Zugabe von 20 ml 3n-NaOH und anschließende Zugabe von 10 ml 30%igem H2O2 innerhalb von 15 Minuten gelost wird. Anschließend ist, wie beobachtet wird, eine Reaktion mit KJ-Papier negativ. Es werden weitere 5 ml H2O zugegeben, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 3n-HCl angesäuert und mit Äther extrahiert,- und die Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure-'ünd mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 11,0 g des Aminboransalzes der gewünschten Hydroxyverbindung. A mixture of 11.3 g (0.041 mole) 5- (γ-dimethylaminopropylidene) -5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene and 28.4 g (0.041 mole) borane aluminum isopropylate [AlH 3 - (BH 3 ) 3 3Al - (O-isopropyl) 3 ] is heated 2 x / 2 hours at 120 to 130 0 C under nitrogen with vigorous stirring. At the beginning of the experiment, crystallization occurs while the borane salt of the starting amine compound is deposited. Later the salt melts into a clear homogeneous mass. Then 50 ml of benzene are added and the excess of the borane compound is decomposed by adding 100 ml of methanol dropwise while cooling with ice. An oil is then formed which is dissolved by adding 20 ml of 3N NaOH and then adding 10 ml of 30% H 2 O 2 within 15 minutes. Subsequently, it is observed that a reaction with KJ paper is negative. A further 5 ml of H 2 O are added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is then acidified with 3N HCl and extracted with ether, and the extracts are washed with dilute hydrochloric acid and water, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness. 11.0 g of the amine borane salt of the desired hydroxy compound are obtained.
Anschließend werden 5,0 g dieses Zwischenprodukts in 150 ml Methanol gelöst, und 10 ml konzentrierte Salzsäure werden zugegeben. Das Gemisch wird dann durch tropfenweise Zugabe von 20 ml 10%iger KJO3-Lösung unter gelindem Erwärmen am Ende der Zugabe oxydiert. Dann wird das Gemisch alkalisch gemacht, das Methanol im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt, die Ätherschicht mit Wasser gewaschen und mit 3 n-HCl extrahiert und der Extrakt alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 3,7 g des gewünschten Produkts. Die Chromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung eines Benzol/ Chloroform-Gemischs (1 : 1) als Elutionsmittel liefert 1,7 g einer Festsubstanz aus der Fraktion Benzol zu 30% Chloroform. Das Rohprodukt wird dann in einer n-Hexan-Fraktion (Siedebereich 60 bis 680C) gelöst, woraus 1,2 g farblose Kristalle erhalten werden. Nach Umkristallisation aus Methanol in Wasser erhält man 0,41 g einer gereinigten Form des Produkts. F. = 130 bis 132°C; U. V. in Methanol:Then 5.0 g of this intermediate is dissolved in 150 ml of methanol and 10 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The mixture is then oxidized by adding 20 ml of 10% KJO 3 solution dropwise with gentle warming at the end of the addition. Then the mixture is made alkaline, the methanol is evaporated to dryness in vacuo, the residue is partitioned between water and ether, the ether layer is washed with water and extracted with 3N HCl and the extract is made alkaline, extracted with ether, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness. 3.7 g of the desired product are obtained in this way. Chromatography on aluminum oxide using a benzene / chloroform mixture (1: 1) as the eluent gives 1.7 g of a solid from the benzene fraction to 30% chloroform. The crude product is then dissolved in an n-hexane fraction (boiling range 60 to 68 ° C.), from which 1.2 g of colorless crystals are obtained. After recrystallization from methanol in water, 0.41 g of a purified form of the product is obtained. M.p. = 130 to 132 ° C; UV in methanol:
'vmax' v max
239
206239
206
E%E%
475 (Inflexion)
1415475 (inflexion)
1415
Analyse C20H23ON:Analysis C 20 H 23 ON:
Berechnet ... C 81,9, H 7,92, N 4,78%;
gefunden .... C 81,64, H 8,11, N 4,82%.Calculated ... C 81.9, H 7.92, N 4.78%;
found .... C 81.64, H 8.11, N 4.82%.
(B) Trennung und Isolierung von isomeren Formen(B) Separation and isolation of isomeric forms
von 5-(y-Dimethylaminopropyliden)-5 H-dibenzo-[a,d]-10-hydroxy-10,11 -dihydrocyclohepten of 5- (γ-dimethylaminopropylidene) -5 H -dibenzo- [a, d] -10-hydroxy-10,11 -dihydrocycloheptene
40 g der gereinigten Form von 5-(y-Dimethylaminopropyliden) - 5 H - dibenzo - [a,d] -10 - hydroxy-10,11-dihydrocyclohepten (Abschnitt A) werden in 150 ml Benzol gelöst und an 700 g Aluminiumoxid chromatographiert. Das Chromatogramm wird durch Benzol und dann mit Benzol-Chloroformgemischen mit einem Gehalt von 10, 25 und 30% Chloroform entwickelt. In dem 30% Chloroform enthaltenden Gemisch werden 11,0g eines kristallinen Produkts erhalten. Dieses wird durch Verreiben mit Hexan und anschließendes wiederholtes Umkristallisieren aus Benzol gereinigt. Eine weitere Reinigung wird durch eine zweite Chromatographie an Aluminiumoxid und anschließende Umkristallisationen aus Benzol erzielt. Es werden große Kristalle vom F. = 135 bis 136° C erhalten.40 g of the purified form of 5- (γ-dimethylaminopropylidene) - 5 H - dibenzo - [a, d] -10 - hydroxy-10,11-dihydrocycloheptene (Section A) are dissolved in 150 ml of benzene and chromatographed on 700 g of aluminum oxide. The chromatogram is through Benzene and then with benzene-chloroform mixtures containing 10, 25 and 30% chloroform developed. In the mixture containing 30% chloroform, 11.0 g of a crystalline product are obtained obtain. This is done by trituration with hexane and then repeated recrystallization purified from benzene. A further purification is carried out by a second chromatography on alumina and subsequent recrystallizations from benzene achieved. Large crystals of F. = 135 up to 136 ° C.
Die Papierchromatographie zeigt, daß die Kristalle homogen sind. Die kernmagnetische Protonenresonanz zeigt, daß diese Isomere eine Wasserstoffbindung enthält, was anzeigt, daß die OH-Gruppe und das Stickstoffatom in dem Molekül nahe beieinander liegen.Paper chromatography shows that the crystals are homogeneous. Nuclear magnetic proton resonance shows that this isomer contains a hydrogen bond, which indicates that the OH group and that Nitrogen atoms are close to each other in the molecule.
Weitere Fraktionen des Chromatogramms liefern das niedriger schmelzende Isomere, das durch Umkristallisisation aus einem Hexan-Benzol-Gemisch gereinigt wird. Man erhält so Kristalle vom F. = 96° C. Dieses Isomere hat, wie festgestellt wird, keine Wasserstoffbindung, was darauf hinweist, daß die OH-Gruppe * und das Stickstoffatom in dem Molekül weiter voneinander entfernt sind.Further fractions of the chromatogram yield the lower-melting isomer, which is obtained by recrystallization is purified from a hexane-benzene mixture. This gives crystals with a temperature of 96 ° C. This isomer is found to have no hydrogen bond, indicating that the OH group * and the nitrogen atom in the molecule are further apart.
Beide Isomeren zeigen beträchtliche Aktivität psychotroper Wirksamkeit in Tierversuchen.Both isomers show considerable psychotropic activity in animal studies.
Claims (1)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |