DE2624487C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 11-(3-Dimethylaminopropyl)- morphanthridin-11-ole der allgemeinen Formel The present invention relates to 11- (3-dimethylaminopropyl) - morphanthridin-11-ols of the general formula
worin Y=H, Cl ist.where Y = H, Cl.
Verwandte Verbindungen sind in den US-PS 33 81 000 und 31 53 652 beschrieben.Related compounds are described in US Pat. Nos. 3,381,000 and 31 53 652.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können geeigneterweise aus den entsprechenden 5,6-Dihydromorphanthrin-11-onen der allgemeinen Formel The compounds of the invention may suitably be used from the corresponding 5,6-dihydromorphanthrin-11-ones general formula
worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Diese Verbindungen sind bekannt und können aus den entsprechenden 6-Chlormorphanthridonen durch Hydrierung hergestellt werden.wherein Y has the meaning given above, prepared will. These connections are known and can from the corresponding 6-chloromorphanthridones by hydrogenation getting produced.
Als Ausgangsmaterialien können folgende Verbindungen verwendet
werden:
5,6-Dihydromorphanthrin-11-on und
2-Chlor-5,6-dihydromorphanthrin-11-on.The following compounds can be used as starting materials:
5,6-dihydromorphanthrin-11-one and
2-chloro-5,6-dihydromorphanthrin-11-one.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise wie folgt hergestellt:The compounds of the invention are preferably as manufactured as follows:
- 1. Durch Umsetzung eines ausgewählten 5,6-Dihydromorphanthrin-11-ons mit einem Dimethylaminopropylmetallhalogenid unter Bedingungen, wie sie im allgemeinen zur Umsetzung eines Grignard-Reagenzes mit einem Keton unter Bildung eines tertiären Alkohols verwendet werden, wird zunächst das entsprechende 11-Dimethylaminopropyl-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol erhalten. Hierzu werden die Reaktionsteilnehmer in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Ethylether, Tetrahydrofuran oder Ethylether in Kombination mit Benzol vereinigt. Nach Vereinigung der Reaktionsteilnehmer kann das Gemisch gegebenenfalls unter Rückflußtemperatur erhitzt werden, um die Reaktion zu fördern. Wenn die Reaktion beendet ist, wird dem Reaktionsgemisch zur Hydrolysierung des Grignard-Adduktes zum gewünschten tertiären Alkohol Wasser zugesetzt. Das resultierende Produkt kann dann aus dem Gemisch durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, gereinigt werden.1. By implementing a selected 5,6-dihydromorphanthrin-11-one with a dimethylaminopropyl metal halide under conditions as they are generally implemented of a Grignard reagent with a ketone to form a tertiary alcohol will be used first the corresponding 11-dimethylaminopropyl-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol receive. For this purpose, the reactants in an anhydrous solvent such as ethyl ether, tetrahydrofuran or ethyl ether combined in combination with benzene. After unifying the reactants, this can Mixture optionally heated under reflux temperature to promote the response. When the reaction ends is, the reaction mixture for hydrolyzing the Grignard adduct to the desired tertiary alcohol water added. The resulting product can then be made from the Mixture isolated by evaporation of the solvent and by recrystallization from a suitable solvent, like benzene.
-
2. Die auf diese Weise erhaltenen gesättigten Alkohole werden
anschließend durch Oxidation mit aktivem Mangandioxid in
die erfindungsgemäßen ungesättigten Verbindungen überführt.
Hierzu wird eine Lösung des Alkohols und des Oxidationsmittels
in Benzol unter Rückfluß erhitzt und das Produkt - die
entsprechenden 11-Dimethylaminopropylmorphanthridinalkohole - nach
Filtration und Umkristallisation rein erhalten.
Die angegebenen Substituenten stören bei dieser Umsetzung nicht.2. The saturated alcohols obtained in this way are then converted into the unsaturated compounds according to the invention by oxidation with active manganese dioxide. For this purpose, a solution of the alcohol and the oxidizing agent in benzene is heated under reflux and the product - the corresponding 11-dimethylaminopropylmorphanthridine alcohols - is obtained in pure form after filtration and recrystallization.
The specified substituents do not interfere with this implementation.
Das vorstehend beschriebene Verfahren ist in folgendem Reaktionsschema dargestellt: The procedure described above is as follows Reaction scheme shown:
Die Grignard-Reagentien können durch geeignete Methoden, wie sie in den US-PS 29 96 503 und 33 81 000 beschrieben werden, hergestellt werden.The Grignard reagents can be prepared by suitable methods such as they are described in U.S. Patents 2,996,503 and 3,381,000; getting produced.
Repräsentative Zwischenprodukte, welche nach dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt werden, sind:
11-(3-Dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol,
2-Chlor-11-(3-dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol.Representative intermediates that are made by the process described above are:
11- (3-dimethylaminopropyl) -5,6-dihydromorphanthridin-11-ol, 2-chloro-11- (3-dimethylaminopropyl) -5,6-dihydromorphanthridin-11-ol.
Repräsentative Endprodukte, wie sie erfindungsgemäß erhalten
werden, sind:
11-(3-Dimethylaminopropyl)-morphanthridin-11-ol und
2-Chlor-11-(3-dimethylaminopropyl)-morphanthridin-11-ol.Representative end products as obtained according to the invention are:
11- (3-dimethylaminopropyl) morphanthridin-11-ol and 2-chloro-11- (3-dimethylaminopropyl) morphanthridin-11-ol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden mit organischen und anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Glutaminsäure pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze. Die Verbindungen bilden ebenfalls mit Reagentien, wie Methylchlorid, Äthylchlorid oder Diethylsulfat nied.-Alkyl-quaternäre Ammoniumsalze.The compounds of the invention form with organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, maleic acid, succinic acid and glutamic acid pharmaceutically acceptable acid addition salts. The compounds also form with reagents such as methyl chloride, Ethyl chloride or diethyl sulfate lower alkyl quaternary Ammonium salts.
Die einzigartige pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist anhand des folgenden Versuchsberichtes dokumentiert. Sie sind hochwirksame und relativ nicht-toxische antidepressive Mittel, welche offensichtlich keine unerwünschten Nebeneffekte, wie anticholinergische Wirksamkeit, aufweisen. The unique pharmacological effectiveness of the invention Connections is based on the following test report documented. They are highly effective and relatively non-toxic antidepressants, which are obviously none undesirable side effects, such as anticholinergic effectiveness, exhibit.
Um die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den aus der US-PS 33 81 000 bekannten Verbindungen als Antidepressive mit geringer anticholinergischer Nebenwirkung und geringer Toxizität zu zeigen, wurden die folgenden Versuche durchgeführt:To the superior effectiveness of the compounds of the invention compared to the compounds known from US-PS 33 81 000 as antidepressants with little anticholinergic side effect and to show low toxicity were the following Experiments carried out:
Männliche Mäuse (Charles River CD-1) mit einem Gewicht von 18 bis 25 g wurden für eine Anpassungsdauer von mindestens 60 Minuten in Einzelkäfige gesetzt. Dann wurden die rektalen Temperaturen gemessen und in °C aufgezeichnet, woraufhin die Mäuse i. p. unter Anwendung eines Dosisvolumens von 10 cm³/kg mit der Testverbindung oder dem Träger injiziert wurden. 30 Minuten nach der Behandlung wurden erneut die rektalen Temperaturen gemessen und aufgezeichnet und sodann wurden i. p. 20 mg/kg 2-Hydroxy-2-ethyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11-bH-benzochinolizin (nachstehend auch als Benzochinolizinderivat bezeichnet) injiziert. 60 Minuten später wurden die endgültigen rektalen Temperaturen gemessen und aufgezeichnet. Sodann wurde der ED₅₀-Wert bestimmt, der hier definiert ist als diejenige Dosis der Testverbindung, welche den durch die Injektion des Benzochinolizinderivates erwarteten Temperaturabfall um 50% hemmt. Male Mice (Charles River CD-1) weighing 18 to 25 g were used for an adjustment period of at least Put in single cages for 60 minutes. Then the rectal Temperatures measured and recorded in ° C, whereupon the Mice i. p. using a dose volume of 10 cc / kg injected with the test compound or vehicle were. 30 minutes after the treatment, the rectal temperatures were measured and recorded, and then i. p. 20 mg / kg 2-hydroxy-2-ethyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11-bH-benzoquinolizine (hereinafter also referred to as a benzoquinoline derivative). 60 minutes the final rectal temperatures were measured later and recorded. Then the ED₅₀ value was determined, the is defined here as that dose of the test compound which that expected from the injection of the benzoquinoline derivative Temperature drop inhibits by 50%.
Die anticholinergischen Wirkungen wurden durch Bestimmung der pupillenerweiternden Wirksamkeit wie folgt ermittelt: Gruppen von männlichen Mäusen (Charles River CD-1) mit einem Gewicht von 15 bis 20 g wurden i. p. mit 0,2 cm³ einer Lösung der Testverbindung injiziert, und die Wirkung auf die Pupillenerweiterung wurde bestimmt. Dann wurde der ED₅₀-Wert bestimmt, der hier als diejenige Dosis der Testverbindung definiert ist, welche eine Pupillenerweiterung entsprechend 50% der maximal möglichen Pupillenerweiterung in dem Versuchstier hervorruft.The anticholinergic effects were determined by determining the pupil-expanding effectiveness determined as follows: Groups of male mice (Charles River CD-1) with one Weights of 15 to 20 g were i. p. with 0.2 cm³ of a solution of the test compound injected, and the effect on the Pupil dilation was determined. Then the ED₅₀ value determined here as that dose of the test compound is defined, which corresponds to a pupil dilation 50% of the maximum possible pupil dilation in the test animal evokes.
Die Toxizität wurde nach üblichen Verfahren an Mäusen bestimmt, wobei der LD₅₀-Wert ermittelt wurde.The toxicity was determined on mice using conventional methods, the LD₅₀ value was determined.
Es wurden die folgenden Verbindungen untersucht:The following compounds were examined:
- (1) 11-(3-Dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol (Vergleich)(1) 11- (3-Dimethylaminopropyl) -5,6-dihydromorphanthridin-11-ol (Comparison)
- (2) 2-Chlor-11-(3-dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol (Vergleich)(2) 2-chloro-11- (3-dimethylaminopropyl) -5,6-dihydromorphanthridin-11-ol (Comparison)
- (3) 11-(3-Dimethylaminopropyl)-morphanthridin-11-ol (Erfindung).(3) 11- (3-Dimethylaminopropyl) morphanthridin-11-ol (invention).
Die Ergebnisse dieser Vergleichsversuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: The results of these comparative tests are as follows Compiled table:
Die vorstehenden Ergebnisse erläutern die verbesserte antidepressive Wirksamkeit bei fehlender anticholinergischer Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung Nr. 3.The above results illustrate the improved antidepressant Efficacy in the absence of anticholinergic effectiveness Compound No. 3 according to the invention.
Bei Verwendung als pharmazeutische Präparate werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in Form von Säureadditionssalzen verwendet. Jedoch können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form der freien Basen verwendet werden. Der Wirkstoff wird gewöhnlich mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen, wie Verdünnungsmitteln, Geschmacksstoffen und dergleichen kombiniert. Geeignete Dosierungsformen für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten für die orale oder parenterale Verabreichung.When used as pharmaceutical preparations, the invention Compounds preferably in the form of acid addition salts used. However, the inventive Compounds also used in the form of the free bases will. The active ingredient is usually used with usual pharmaceutical Additives such as diluents, flavorings and the like combined. Suitable dosage forms tablets for the compounds according to the invention are Capsules or liquids for oral or parenteral Administration.
Für die klinische Praxis können die täglichen Dosen des Wirkstoffes von 5 mg bis 50 mg oder mehr variieren. Die genaue, zu verabreichende Menge wird natürlich mit der Größe des Patienten und der Stärke der Depression variieren. For clinical practice, the daily doses of Active ingredient vary from 5 mg to 50 mg or more. The the exact amount to be administered is of course determined with the Patient size and severity of depression vary.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls zur Herstellung der entsprechenden 11-Aminoalkylidenmorphanthridine, welche als Antiparkinson-Mittel und zur Behandlung von Hypertension nützlich sind, verwendet werden.The compounds of the invention can also Preparation of the corresponding 11-aminoalkylidene morphanthridines, which as antiparkinsonian agents and for treatment of hypertension are useful.
Vorliegende Erfindung wird an nachfolgenden Beispielen erläutert.The present invention is illustrated by the following examples.
Eine Lösung von 20,9 g (0,1 Mol) 5,6-Dihydromorphanthridin-11-on in 200 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu dem Grignard-Reagens, das aus 48,6 g (0,4 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, 9,73 g (0,4 Mol) Magnesiumspänen und 150 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde, zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, in Eis gekühlt und 75 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung wurden tropfenweise zugesetzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck vom Filtrat entfernt. Der feste Rückstand wurde in 400 ml heißem Acetonitril gelöst und gekühlt, wobei 11-(3-Dimethylaminopropyl)-5,6- dihydromorphanthridin-11-ol mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 182°C erhalten wurde.A solution of 20.9 g (0.1 mol) of 5,6-dihydromorphanthridin-11-one in 200 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to that Grignard reagent, which consists of 48.6 g (0.4 mol) of dimethylaminopropyl chloride, 9.73 g (0.4 mol) of magnesium shavings and 150 ml Tetrahydrofuran was added. The mixture was heated under reflux for 2 hours, cooled in ice and 75 ml of saturated ammonium chloride solution were added dropwise added. The solids were filtered off and that Solvent was removed from the filtrate under reduced pressure. The solid residue was dissolved in 400 ml of hot acetonitrile dissolved and cooled, 11- (3-dimethylaminopropyl) -5,6- dihydromorphanthridin-11-ol with a melting point of 179 to 182 ° C was obtained.
Analyse: (für C₁₉H₂₄N₂O)
berechnet: C 76,99, H 8,16, N 9,45%;
gefunden: C 76,82, H 8,17, N 9,50%.
Analysis: (for C₁₉H₂₄N₂O)
calculated: C 76.99, H 8.16, N 9.45%;
found: C 76.82, H 8.17, N 9.50%.
Eine Lösung von 97,5 g (0,4 Mol) 2-Chlor-5,6-dihydromorphanthridin-11-on in 800 ml Tetrahydrofuran wurde dem Grignard-Reagens, das aus 194 g (1,6 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, 38,9 g (1,6 Mol) Magnesiumspänen und 400 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde, zugesetzt. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch in Eis gekühlt und mit 230 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in 800 ml siedendem Äthanol gelöst und mit 400 ml Wasser und 20 g Holzkohle versetzt. Nach Filtrieren und Abkühlen wurde 2-Chlor-11-(3- dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137°C erhalten. Eine analytische Probe, die aus 9 Volumina eines Gemisches aus Äthanol und Wasser im Verhältnis von 2 : 1 umkristallisiert wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 137 bis 138°C:A solution of 97.5 g (0.4 mol) of 2-chloro-5,6-dihydromorphanthridin-11-one in 800 ml of tetrahydrofuran, the Grignard reagent, that from 194 g (1.6 mol) of dimethylaminopropyl chloride, 38.9 g (1.6 mol) of magnesium shavings and 400 ml of tetrahydrofuran was produced added. After heating for 2 hours under The mixture was refluxed in ice and cooled with 230 ml saturated ammonium chloride solution decomposed. The solids were filtered off and the solvent was removed from the Filtrate removed. The residue was boiling in 800 ml Dissolved ethanol and mixed with 400 ml of water and 20 g of charcoal. After filtering and cooling, 2-chloro-11- (3- dimethylaminopropyl) -5,6-dihydromorphanthridin-11-ol with obtained a melting point of 135 to 137 ° C. An analytical Sample consisting of 9 volumes of a mixture of ethanol and Water had been recrystallized in a ratio of 2: 1 a melting point of 137 to 138 ° C:
Analyse: (für C₁₉H₂₃ClN₂O)
berechnet: C 68,97, H 7,01, Cl 10,72, N 8,47%;
gefunden: C 68,92, H 7,06, Cl 10,71, N 8,41%.
Analysis: (for C₁₉H₂₃ClN₂O)
calculated: C 68.97, H 7.01, Cl 10.72, N 8.47%;
found: C 68.92, H 7.06, Cl 10.71, N 8.41%.
Ein Gemisch aus 9,0 g (0,03 Mol) 11-(3-Dimethylaminopropyl)- 5,6-dihydromorphanthridin-11-ol und 45 g aktives Mangandioxid wurde 5 Stunden in Benzol unter Rückfluß erhitzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und gut mit Benzol gespült. Die Filtrate wurden konzentriert und der Rückstand wurde an Siliciumdioxidchromatographiert. Die Elution mit Toluol-Methanol (4 : 1) ergab 11-(3-Dimethylaminopropyl)-morphanthridin-11-ol, welches nach 2maligen Umkristallisieren aus Hexan einen Schmelzpunkt von 95 bis 102°C aufwies.A mixture of 9.0 g (0.03 mol) of 11- (3-dimethylaminopropyl) - 5,6-dihydromorphanthridin-11-ol and 45 g active manganese dioxide was refluxed in benzene for 5 hours. The Solids were filtered off and rinsed well with benzene. The filtrates were concentrated and the residue turned on Chromatographed on silica. Elution with toluene-methanol (4: 1) gave 11- (3-dimethylaminopropyl) morphanthridin-11-ol, which after two recrystallizations from hexane Melting point of 95 to 102 ° C had.
Analyse: (für C₁₉H₂₂N₂O)
berechnet: C 77,51, H 7,53, N 9,52%;
gefunden: C 77,37, H 7,59, N 9,51%.
Analysis: (for C₁₉H₂₂N₂O)
calculated: C 77.51, H 7.53, N 9.52%;
found: C 77.37, H 7.59, N 9.51%.
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| DE19762624487 DE2624487A1 (en) | 1976-06-01 | 1976-06-01 | 11-Amino-alkyl-morphanthridine derivatives - with selective antidepressant activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762624487 DE2624487A1 (en) | 1976-06-01 | 1976-06-01 | 11-Amino-alkyl-morphanthridine derivatives - with selective antidepressant activity |
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| DE2624487A1 DE2624487A1 (en) | 1977-12-15 |
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