AT281036B

AT281036B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benz-epinderivaten und ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT281036B
Application number: AT97168A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-02-01
Filing date: 1968-01-31
Publication date: 1970-05-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benz-epinderivaten und ihren Säureadditionssalzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate der allgemeinen Formel :
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die auch in Form von Racematen und reinen Stereoisomeren vorliegen können sowie ihrer Säureadditionssalze.

In dieser Formel bedeuten :
Ri und Ra, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, die Trifluormethyl-, Nitril-oder Hydroxylgruppe oder zusammen mit dem aromatischen Ring einen Naphthyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl-, Methylendioxyphenyl- oder Benzo- dioxanylrest ; Rg ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist ;

R, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine niedere Alkylgruppe substituiert ist ;
Rs ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder zusammen mit R, und dem Stickstoffatom den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring oder einen 5-oder 6gliedrigen Heterocyclus mit zwei Stickstoffatomen, der gegebenenfalls an seinem zweiten Stickstoffatom mit einer Methyl-oder Äthylgruppe oder einer gegebenenfalls durch Halogen, Methyl und/oder Äthyl ein-oder mehrfach substituierten Phenylgruppe substituiert sein kann, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Methylengruppe, wobei das 4-Amino-7, 8-dimethyl-5-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin und das 4-Amino-5-hydroxy- 2, 3, 4,

5-tetrahydro-l-benzothiepin ausgenommen sind. Unter niederen Alkylresten bzw. Alkoxygruppen sind vorzugsweise solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen enthalten mindestens zwei Asymmetriezentren, nämlich die Kohlenstoffatome 4 und 5 der Formel I. Sie können dementsprechend in vier stereoisomeren Formen existieren, von denen je zwei ein Paar optisch aktiver Antipoden darstellen. In dem einen Paar befinden sich die 5ständige Hydroxylgruppe und die 4ständige Aminogruppe in trans-, in dem andern in cis-Stellung.

Wenn Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, so besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ein weiteres Asymmetriezentrum. Die Zahl der stereoisomeren Formen erhöht sich dann auf 8.

Die jeweiligen optisch aktiven Antipoden bilden in üblicher Weise Racemate.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen : Reduktion der Ketogruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel :
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in der Rj, R , Rg-Rg und X die oben genannten Bedeutungen haben. Als zweiter Reaktionspartner kommt dabei beispielsweise katalytisch erregter Wasserstoff, bei der Reaktion von Natrium mit einem niederen Alkohol entwickelte Wasserstoff, Aluminiumisopropylat oder ein komplexes Metallhydrid wie Lithiumalanat oder Natriumboranat in Frage.

Nach diesem Verfahren entstehen nebeneinander die Racemate der cis- und der trans-Form. Eine Trennung der beiden Racemate kann durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel erfolgen. Die Verbindungen, bei denen einer der Reste R, und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet (sekundäre Aminoverbindungen), können auch durch Behandlung des Isomerengemisches mit Aldehyden oder Ketonen, vorzugsweise mit Benzaldehyd oder p-Nitrobenzaldehyd aufgetrennt werden, da die transVerbindungen der Formel I mit diesen Substanzen zu Oxazolidinen reagieren, während die cis-Verbin- dungen dabei unverändert bleiben.

Das gebildete Oxazolidin lässt sich auf Grund seiner stark veränderten Lösungseigenschaften leicht von der unveränderten cis-Verbindung abtrennen und anschliessend wieder durch Behandeln mit verdünnter Mineralsäure in die Ausgangs-Komponenten zerlegen.
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bzw.säure, anschliessende fraktionierte Kristallisation der diasteromeren Salze und Freisetzung der Basen, in ihre optisch aktiven Antipoden übergeführt werden.

Die benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel :
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in der R1, R2, Rs und X die oben genannten Bedeutungen haben, auf drei verschiedenen Wegen erhalten. Zunächst ist es möglich, die jeweilige Verbindung der Formel III in Nachbarstellung zur Ketogruppe am siebengliedrigen Ring, d. h. in 4-Stellung, zu bromieren und das Bromatom anschliessend durch Umsetzung mit dem der Gruppe
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entsprechenden sekundären Amin gegen diese Gruppe auszutauschen.

Ein weiterer Weg besteht darin, analog Beispiel I der USA-Patentschrift Nr. 3, 243, 439 eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit Hilfe von Hydroxylamin an der in 5-Stellung befindlichen Ketogruppe zu oximieren, anschliessend gemäss Beispiel II dieses Patentes das erhaltene Oxim mit Toluolsulfochlorid umzusetzen und dann das entstandene O-p-tosyl-Oxim analog Beispiel III der genannten USA-Patentschrift in die korrespondierende freie Aminoverbindung der allgemeinen Formel II zu überführen. Eine dritte Möglichkeit, die Verbindungen der allgemeinen Formel II aus Verbindungen der allgemeinen Formel III herzustellen, besteht darin, gemäss einer Vorschrift von O. Dann und W. D.

Arndt in Liebigs Annalen 587 S. 50 (1954) in das Ausgangsmaterial der Formel III mit Hilfe eines organischen Nitrits. eine Oximinogruppe am siebengliedrigen Ring in Nachbarschaft zur Ketogruppe (d. h. in 4-Stellung) einzuführen und die erhaltene Verbindung mit katalytisch erregtem Wasserstoff in die korrespondierende Verbindung der Formel II mit primärer Aminogruppe umzuwandeln.

Die Substanzen der allgemeinen Formel I sind infolge der Anwesenheit einer Aminogruppe im Molekül Basen und werden daher für eine therapeutische Anwendung zweckmässig in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt. Dies kann beispielsweise durch Umsetzung mit

geeigneten Säuren geschehen. Als geeignete Säuren kommen z. B. in Frage : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure oder saure Harze vom vernetzten Polystyrol-Typ, die Sulfonsäuregruppen enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben interessante pharmakologische, insbesondere antidepressive und antikonvulsive Eigenschaften bei geringer Toxizität. Als besonders wertvoll haben sich dabei die Verbindungen der trans-Reihe erwiesen, u. zw. insbesondere solche, bei denen R1, R2 und R4 eine niedere Alkylgruppe (vorzugsweise Methyl) und Rg Wasserstoff bedeuten, während R, und X die oben angegebene Bedeutung haben (dabei kann auch lediglich einer der Reste Ri und Ra niederes Alkyl sein, während der andere eine der übrigen für Rl und Rz möglichen Bedeutungen hat).

Eine besonders
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antidepressive5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinhydrochlorids gezeigt; während sich die optischen Antipoden und das Racemat der trans-Form des 4-Methylamino-3, 7, 8-trimethyl-5-hydroxy-2, 3, 4, 5- tetrahydro-1-benzoxepins als gute Antikonvulsiva herausgestellt haben.

Als Dosis für die orale Anwendung der trans-Verbindungen der Formel I werden l-250 mg als Einzeldosis und 30-500 mg als Tagesdosis vorgeschlagen ; für die drei formelmässig bezeichneten Racemate und ihre optisch aktiven Antipoden kommt beispielsweise eine Einzeldosis von 2 bis 75 mg und eine Tagesdosis von 30 bis 150 mg in Frage.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit andern erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Sympathicomimetika oder Psychopharmaka, zur Anwendung gelangen.

Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, u. ndfoder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageshülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cylamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspenderhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neu. tralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken :
Beispiel l: 4-N-Benzyl-N-methylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin.

0, 2 Mol = 61, 8 g racemisches 4-N-Benzyl-N-methylamino-7, 8-dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzox- epin-5-on (Fp. 85-87 C), gelöst in 1 l Methanol, werden ohne Kühlung unter Rühren während 10 bis 15 min mit 15 g Natriumboranat versetzt. Unter Aufschäumen erwärmt sich das Reaktionsgemisch allmählich. Anschliessend wird noch 1 h unter Rückfluss gekocht, im Vakuum eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt 60-62 g des kristallinen Isomerengemisches. Durch wiederholtes Kristallisieren aus Methanol kann man die racemische trans-Komponente erhalten.

Es ist aber günstig, das Gemisch über eine Säule von 400 bis 500 g thermisch aktiviertem Kieselgel zu chromatographieren, wobei sich eine Mischung Isopropyl- äther/Diäthylamin 50 : l als Fliessmittel bewährt hat.

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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
3, 4-Dimethylphenol kann entweder nach O. Dann und W. D. Arndt, Liebigs Annalen 587, S. 50 oder besser als Natriumsalz mit Butyrolacton nach B. Dotzauer, Diss. Marburg (1959) S. 55 in 3, 4-Dimethyl- phenoxybuttersäure überführt und mit Polyphosphorsäure cyclisiert werden.

0, 5 Mol = 95 g 7, 8-Dim thyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-on werden in 500 cm3 Chloroform mit 80 g Brom bromiert. Die sofort einsetzende Reaktion ist nach 15 min beendet. Man dampft im Vakuum zur Trockne. Der fest : Rückstand wird mit 121 g N-Benzyl-N-methylamin und 400 cm3 Xylol oder Toluol 30 min unter Rückfluss gekocht ; das N-Benzyl-N-methylaminhydrobromid mit Wasser ausgeschüttelt und das Reaktionsprodukt mit 2n Salzsäure extrahiert.

Alkalisieren der salzsauren Extrakte, Ausschütteln mit Methylenchlorid und Umkristallisieren aus Methanol ergibt 78-85 g = 50-55% d. Th. an racemischem 4-N-Benzyl-N-methylamino-7, 8-dimethyl-
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Eine Suspension von 0, 1 Mol = 31, 4 g racemischem 4-Isopropylamino-7, 8-dimethyl-2, 3, 4, 5-tetra- hydro-l-benzoxepin-5-on-hydrochlorid (Schmp. 225-227 C) in 1 l Isopropanol gibt man zu einer Mischung von 16, 6 g Natriumboranat mit 1 1 Isopropanol und rührt 48 h bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 100 cm3 Wasser wird 1 h weitergerührt und anschliessend abgesaugt. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand wie bei Beispiel 1.

Ausbeute : an racemischer trans-Base 5-7 g, Schmp. 115-117 C, an racemischer cis-Base 3-4 g, Schmp. 141-142 C.

Herstellung des Ausgangsmaterials : 0, 5 Mol = 95 g 7,8-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-on wird analog Beispiel 1 bromiert, der Rückstand in 500 cm3 Benzol mit 120 g Isopropylamin (100% ig) 75 h bei Raumtemperatur gerührt.

Isopropylaminhydrobromid und Aminüberschuss werden dann mit Wasser ausgewaschen. Nach
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8-dimethyl-2, 3, 4, 5-tetra-0, 1 Mol = 22, 2 g 4-Dimethylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-on (erhalten durch Bromierung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1,-benzothiepin-5-on -- Schmp. der 4-Bromverbindung 85-87 C-und anschliessende Aminierung mit 10% Dimethylaminlösung 20 h bei 55-60 C) werden in 250 cm3 Methanol wie bei Beispiel l mit 7, 5 g Natriumboranat reduziert.

Nach Aufarbeitung und chromatographischer Trennung erhält man die racemische trans-Base mit dem Schmp. 146-148 C und die racemische cis-Base mit dem Schmp. 86-87 C.
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stehenden Ketoverbindung und anschliessender Cyclisierung mit Polyphosphorsäure) bromiert und mit Benzylmethylamin aminiert. Reduktion mit Natriumboranat, chromatographische Trennung und reduktive Entbenzylierung ergaben die racemische trans-Base der Titelverbindung vom Schmp. 149-150 C (Hydrochlorid : F. 212-213 C).

Beispiel5 :4-Dimethylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin.

0, 5 Mol = 95 g 7,8-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-on wird analog Beispiel 1 bromiert und mit 500 cm3 einer 10% igen benzolischen Dimethylaminlösung 1 h bei Raumtemperatur und 2 h bei 500 C aminiert ; die anschliessende Reduktion und Trennung erfolgt analog Beispiel 1.

Man erhält die racemische trans-Base vom Schmp. 103-104 C (Hydrochlorid: F. 131-132 C)
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Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 7, 8-Dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro- 1-benzoxepin-5-on, das man bromiert, anschliessend mit Morpholin umgesetzt, dann mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch trennt. Man erhält hiebei :
Racemische trans-Base : F. 135-136 C.

Racemische cis-Base : F. 145-146 C.
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Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 7, 8-Dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro- 1-benzoxpin-5-on, das bromiert, anschliessend mit Piperidin umgesetzt, dann mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt wird. Man erhält hiebei :
Racemische trans-Base : F. 82-84 C.

Racemische cis-Base : F. 175 C.

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8 : 4-N-Phenylpiperazino-5-hydroxy-7, 8-dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin.Racemische cis-Base, F. 205-2070 C (Hydrochlorid : F. 231-233 C).

Beispiel 9 : 4-N-Benzyl-N-methylamino-5-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin.

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man Phenol in Phenoxybuttersäure überführt, diese mit Polyphosphorsäure cyclisiert, das erhaltene 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-l-benzoxepin-5-on bromiert, anschliessend mit N-Benzyl-N-methylamin umsetzt und mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch trennt. Man erhält hiebei :
Racemische trans-Base : F. 84-85 C.

Racemische cis-Base : F. 107-108 C.

Beispiel 10 : 4-N-Benzyl-N-methylamino-5-hydroxy-8-methoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin.

Die Herstellung erfolgt, ausgehend vom Resorcinmonomethyläther wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man die 3-Mthoxy-phenoxybu. ttersäu. re mit Polyphosphorsäure zum 8-Methoxy-2, 3, 4, 5-tetra- hydro-l-benzoxepin-5-on cyclisiert, dieses in 4-Stellung bromiert, anschliessend mit N-Benzyl-N-methyl- amin umsetzt, mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch trennt. Man erhält hiebei :
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Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 2, 4-Xylenol, das in die 2, 4- Dimethylphenoxybuttersäure überführt wird.

Diese wird mit Polyphosphorsäure cyclisiert, das erhaltene
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9-Dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-onphenoxybuttersäure und das 8-Chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on.

Letzteres wird bromiert, mit Dimethylaminlösung umgesetzt, mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt. Man erhält hiebei :
Racemische trans-Base : F. 61-63 C.

Racemische cis-Base : F. 134-135 C.
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Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben, ausgehend von 4-Chlorphenol über die 4-Chlor- phenoxybcttersäure und das 8-Chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on. Letzteres wird bromiert, mit Dimethylamin umgesetzt, mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt.

Man erhält hiebei :
Racemische trans-Base : F. 119-120 C.

Racemische cis-Base : F. 118-120 C.

Beispiel14 :4-Dimethylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzocyclohepten.

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 4 angegeben über das 7, 8-Dimethyl. benzosuberan-5-on und die entsprechende 4-Brom-Verbindung, die mit Dimethylamin umgesetzt, mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt wird. Man erhält hiebei :
Racemische trans-Base : F. 76-77 C.
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Ausgehend von 3,4-Dimethylphenol und &gamma;-Brom-ss-methylcrotonssäureäthylester wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, 3,7,8-Trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-on vom Kapo, 110-112 C hergestellt. Bromierung, Umsetzung mit N-Benzyl-N-methylamin und Reduktion mit Natriumboranat führt nach säulenchromatographischer Trennung zu den öligen cis- und trans-Verbindungen.

Beispiel 16 : 4-N-Benzyl-N-methylamino-8-methyl-5-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin.

Ausgehend von o-Kresol und Butyrolacton wird wie in Beispiel 1 beschrieben die Titel-Verbindung erhalten.

Trans-Verbindung : F. 58-60 C.

Cis-Verbindung : F. 99-100 C. beispiel17 :4-N-Benzyl-N-methylamino-7-chlor-9-methyl-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin..

Ausgehend von 2-Methyl-4-chlorphenol und Butyrolacton wird analog Beispiel 1 die Titelverbindung erhalten.

Trans-Base : F. 140-141 C.

Cis-Base : F. 91-92 C.

Beispiel 18 : Trans-4-Amino-7, 9-dimethyl-5-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin.

38, 0 g 4-Amino-7, 9-dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on-hydrochlorid werden mit 15 g Raney-Nickel in 500 ml Wasser bei 5 atm und 60 C hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Base mit Ammoniak freigesetzt und mit viel Äther ausgeschüttelt. Die getrocknete Ätherlösu. ng wird auf zirka 300 ml eingedampft, wobei die gewünschte trans-Form auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 5-8 g der Titelverbindung vom F. 138-140 C. Das hieraus hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 245-248 C.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten :
19 g 7, 9-Dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on (siehe Beispiel 17) werden nach O. Dann und W. D. Amdt, Liebigs Annalen 587, S. 50 (1954) oximiert. Man erhält 18, 4 g der Oximino-Verbindung vom F. 153-154 C. Durch Hydrierung mit Palladium in Methanol-HCl erhält man hieraus 9 g 4-Amino- 7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-on-hydrochlorid vom F. 210-211 C.

Beispiel 19: Trans-4-Methylamino-5-hydroxy-7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin.

30 g 4-Methylamino-7, 9-dimethyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on-hydrochloridwerdenin300 ml Wasser mit 10 g Raney-Nickel bei 5 atm und 60 C hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Base mit Ammoniak freigesetzt und mit Methylencblorid ausgeschüttelt. Man dampft die Methylenchloridlösung ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Isopropyläther um. Man erhält 15 g der Titelverbindung vom F. 112-115 C.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten :
80 g 7,9-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-on (siehe Beispiel 11) werden bromiert und anschliessend mit N-Benzyl-N-methylamin umgesetzt, wobei 88 g 4-N-Benzyl-N-methylamino-7, 9-
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scher Untersuchung als sterisch einheitlich.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benz-epinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.2 EMI6.3 ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist, R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/odzr eine niedere Alkylgruppe substituiert ist, Rs ein Wa, serstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder zusammen mit R4 und dem Stickstoffatom den Pyrrolidin-, Piperidin-odeur Morpholinring oder einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus mit zwei Stick- stoS'atomn, der gegebenenfalls an seinem zweiten Stickstoff atom mit einer Methyl- oder Äthylgruppe oder einer gegebenenfalls durch Halogen,

Methyl und/oder Äthyl ein- oder mehrfach substituierten Phenylgruppe substituiert sein kann und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Methylengruppe bedeuten, gegebenenfalls in Form von Racematen oder reinen Stereoisomeren, und ihren Säureadditionssalzen, EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin R1, R2, R3, R4, R5 und X obgenannte Bedeutung haben, reduziert und dass man gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in die einzelnen Racemate oder die einzelnen Stereoisomeren auftrennt und/ oder primär erhaltene freie Basen in Säureadditionssalze, primär erhaltene Säureadditionssalze in freie Basen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische cis- oder trans- Basen der allgemeinen Formel I mit üblichen optisch aktiven Hilfssäuren zu den diastereomeren Salzen umsetzt, diese aufspaltet und anschliessend die optisch aktiven Basen freisetzt.