CH535199A - Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Verbindungen

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CH535199A CH150072A CH150072A CH535199A CH 535199 A CH535199 A CH 535199A CH 150072 A CH150072 A CH 150072A CH 150072 A CH150072 A CH 150072A CH 535199 A CH535199 A CH 535199A
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Description


  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her  stellung von Verbindungen der Formel  
EMI0001.0000     
    worin  R' Wasserstoff oder C1-7-Alkyl;  Z Carbonyl, Niederalkylendioxymethylen oder die Gruppe  > CH(OR2), wobei  R2 Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy-C1-7-alkyl,  Phenyl-C1-7-alkyl, Tetrahydropyranyl, Niederalkanoyl,  Benzoyl, mindestens eine Nitrogruppe tragendes Benzoyl,  Carboxyniederalkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder  Camphersulfonyl ist und  m 1 oder 2 bedeutet.  



  Unter dem Ausdruck  C1-7-Alkyl  sind sowohl ver  zweigte wie unverzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7  C-Atomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl,     Iso-          propyl,    tert.-Butyl, zu verstehen. Bevorzugt sind dabei solche  Verbindungen der Formel I, in denen R4 Methyl, Äthyl und  Propyl ist, die in pharmakologisch besonders aktive Steroide  überführt werden können. In Substituenten, die Alkylreste  enthalten, hat der Ausdruck  C1-7-Alkyl  ebenfalls die oben  genannte Bedeutung.

   Beispiele für      C1-7-Alkoxy-C1-7-          alkyl     sind 2-Äthoxy-äthyl oder 3-Propoxy-propyl; Beispiele  für  Niederalkanoyl  sind Acetyl- oder Propionyl- oder  Acylreste weiterer Alkancarbonsäuren mit bis zu 6     C-Ato-          men.    In  Niederalkylendioxy -Resten kann der Alkylenrest  1-6 C-Atome besitzen, wie beispielsweise in Äthylendioxy,  Propylendioxy, 2,2-Dimethyl-trimethylendioxy oder     Butylen-          2,3-dioxy.     Nitrobenzoyl  ist ein durch eine oder mehrere  Nitrogruppen substituierter Benzoylrest, beispielsweise  4-Nitro- oder 3,5-Dinitro-benzoyl.

   Der Ausdruck      Carboxy-          niederalkanoyl     bezieht sich auf Monoacylreste von aliphati  schen Dicarbonsäuren mit bis zu 7 C-Atomen; entsprechend  ist unter  Carboxybenzoyl  der Monoacylrest einer     Phthal-          säure    (o-, m- oder p-HOOC-C6H4-CO-) zu verstehen.  



  Die Verbindungen der Formel 1 können erfindungsgemäss  dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel  
EMI0001.0013     
    in der R', Z und m die oben angegebenen Bedeutungen  haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel katalytisch  hydriert wird.  



  Ein Charakteristikum dieses Erfindungsgedankens ist, dass  die zu einem trans-verknüpften bicyclischen System führende  Hydrierung in aussergewöhnlich hoher Ausbeute durchgeführt    werden kann. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines     Kata-          lysators,    vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie Palla  dium, Rhodium, Iridium oder Platin durchgeführt; besonders  bevorzugt ist Palladium. Der Katalysator kann mit oder ohne  Träger eingesetzt werden. Bei Verwendung eines Trägers  kommen die üblichen Materialien, vorzugsweise Barium- oder  Calciumsulfat, in Frage. Besonders bevorzugt ist 10%  Pd/BaSO4.

   Obgleich das Verhältnis von Katalysator zu  Substrat nicht von entscheidendem     Einfluss    ist, ist es vorteil  haft, ein solches von 1:1-10 (w/w) einzuhalten; besonders  vorteilhaft ist ein Verhältnis von 1:3 (w/w).  



  Als organische Lösungsmittel kommen für die Hydrierung  einer Verbindung der Formel II in Frage: niedere Alkanole  wie Methanol, Isopropanol oder Octanol; niedere     Dialkyl-          ketone    wie Aceton oder Methyl-äthylketon; niedere Alkyl  ester niederer Alkancarbonsäuren wie Äthylacetat; niedere  Alkyläther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran; aromati  sche Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Vorzugs  weise wird die Hydrierung in einem niederen Alkanol unter  nichtsauren, insbesondere neutralen Bedingungen durch  geführt.  



  Druck und Temperatur der Hydrierung können im Rah  men der üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden be  liebig gewählt werden; bevorzugt werden Drucke von  1-50 Atmosphären und Raumtemperatur. Nach der übli  chen Verfahrensweise wird die Hydrierung nach Aufnahme  der berechneten Wasserstoffmenge abgebrochen oder, wenn  die Wasserstoffaufnahme vorzeitig zum Stillstand kommen  sollte, nach Zusatz von weiterem Katalysator zu Ende ge  führt. Ein Vorzug der Hydrierung entsprechend dem     erfin-          dungsgemässen    Verfahren liegt in der Tatsache, dass keine  wesentliche Decarboxylierung in 4-Stellung des Indan-Ringes  stattfindet.

   Je nach den speziellen Hydrierungsbedingungen  kann ein durch OR2 dargestellter Substituent in einer Verbin  dung der Formel II modifiziert werden; beispielsweise kann  eine Tetrahydropyranyloxy- oder eine     C1-7-Alkoxy-          C1-7-alkoxygruppe    in eine OH-Gruppe überführt werden.  Für die Hydrierung vorzugsweise geeignet sind Verbindungen  der Formel II, in denen R2 Niederalkyl, insbesondere     tert.-          Butyl,    darstellt.  



  Verbindungen der Formel II können dargestellt werden  aus Verbindungen der Formel  
EMI0001.0025     
    worin R', Z und m wie oben definiert sind.  



  Viele der Ausgangsverbindungen der Formel V mit  Z = Carbonyl und m = 1 sind bekannt und können nach be  kannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch  Michael-Addition von Methyl-vinyl-keton aus     2-nieder-          Alkyl-1,3-dioxocyclopentan.    Die Cyclisierung kann mit     Pyr-          rolidin    in einem benzolischen Lösungsmittel unter Erhitzen  zum     Rückfluss    vorgenommen werden (vgl. US-Patent  3 321488). Gewünschtenfalls können auch andere Derivate  hergestellt werden (vgl. beispielsweise Verbindungen der  Formel VII).

   Verbindungen der Formel V, in denen Z  Hydroxymethylen ist, werden beispielsweise aus den entspre  chenden Oxo-Verbindungen durch Reduktion mit     Lithium-          aluminium-tri-(nieder-alkoxy)-hydrid    oder mit einem     Alkali-          borhydrid,    wie     NaBH4    oder     KBH4.    bei niederen Temperatu-      ren erhalten. Verbindungen der Formel V, in denen Z     Nie-          deralkoxymethylen,    beispielsweise tert.-Butoxymethylen,  darstellt, lassen sich erhalten durch Umsetzung der entspre  chenden Hydroxymethylen-Verbindungen mit Isobuten nach  dem Fachmann bekannten Methoden.

   Verbindungen der  Formel V, in denen Z eine     Carboxyniederalkanoyloxymethy-          len-    oder eine Carboxybenzoyloxymethylen-Gruppe dar  stellt, lassen sich aus den entsprechenden     Hydroxymethylen-          Verbindungen    durch Umsetzung mit einer niederen     Alkan-          dicarbonsäure,    wie Bernsteinsäure oder einer aromatischen  Diicarbonsäure, wie Phthalsäure, darstellen. Andere Verbin  dungen der Formel V, in denen Z einen weiteren, der oben  gegebenen Definition entsprechenden Rest bedeutet, lassen  sich durch entsprechende, dem Fachmann geläufige Umset  zungen erhalten.  



  Das bicyclische Keton der Formel V kann in Verbindun  gen der Formel II durch Umsetzung mit einer Base überführt  werden, die stark genug ist, um die Bildung des entsprechen  den konjugierten Enolat-anions zu bewirken. Geeignete  Basen hierfür sind beispielsweise Alkalimetallamide wie  NaNH2, Alkalimetallalkoxide wie LiOCH3 und     Alkalime-          tallhydride    wie NaH. Im allgemeinen wird die Reaktion bei  Zimmertemperatur ausgeführt, obgleich Temperaturen von  -40  C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches in Frage  kommen. Als Reaktionsmedia eignen sich flüssiges  Ammoniak oder den Reaktanten gegenüber inerte organische  Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,  aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol,  oder Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

   Bevor  zugtes Lösungsmittel für die Reaktion ist Dimethylsulfoxid.  Das als Zwischenprodukt auftretende bicyclische Enolat kann  in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Ent  fernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation.  



  Das auf diese Weise als Rückstand erhaltene Anion kann  mit überschüssigem CO2 zu dem 4-Carboxy-indan der For  mel II carboxyliert werden. Die Carboxylierung wird üblicher  weise mit festem     C02    oder durch Einleiten von gasförmigem  <B>CO,</B> in die Reaktionslösung ausgeführt. Als Lösungsmittel  sind die im vorangehenden Absatz erwähnten, mit Ausnahme  von flüssigem Ammoniak und Dimethylsulfoxid, welches die  Decarboxylierung fördert, geeignet. Werden diese beiden  Lösungsmittel zur Herstellung des Anions verwendet, müssen  sie für die Carboxylierung durch ein inertes Lösungsmittel  ersetzt werden. Die geeignete Temperatur für die     Carboxylie-          rung    liegt zwischen -60 und + 40  C.

   Es empfiehlt sich zu  nächst für etwa 6 Stunden bei niedriger Temperatur zu arbei  ten, das Gemisch dann innerhalb von 4 Stunden auf Zimmer  temperatur zu erwärmen und es weitere 12 Stunden bei die  ser Temperatur stehenzulassen. Das gewünschte Reaktions  produkt wird durch Extraktion mit Wasser vorzugsweise aus  einem     Kohlenwasserstoff    als Lösungsmittel in Gegenwart  einer verdünnten wässrigen Lösung einer Base, wie NaOH  oder Li2CO3, wodurch sich das entsprechende wasserlösliche  Salz bildet, erhalten. Die wässrige Phase wird vorsichtig mit  einer verdünnten Mineralsäure auf pH 4,5-2,5 gebracht und  das 4-Carboxy-indan mit Hilfe einer der üblichen, dem Fach  mann geläufigen Methoden, isoliert.

   Obgleich die Umsetzung  unter Normaldruck durchgeführt werden kann, liefert sie  unter höheren Drucken, beispielsweise im Bereich von  3,0-3,7 Atmosphären, höhere Ausbeuten. Eine     Carboxy-          lierung    findet nur in 4-Stellung des Indan-Ringes statt.  



  Die optisch aktiven Enantiomeren von erfindungsgemäss  hergestellten Verbindungen können entweder durch     Racemat-          trennung    des Endproduktes oder eines Zwischenproduktes  oder durch Einsatz von optisch aktivem Ausgangsmaterial  erhalten werden.  



  Beim erfindungsgemässen Verfahren können, ausgehend  von optisch aktiven Verbindungen, auch die entsprechenden,    optisch aktiven Endprodukte erhalten werden. Die Trennung  der Racemate kann nach an sich bekannten Methoden erfol  gen, beispielsweise durch Veresterung von Verbindungen, in  denen Z Hydroxymethylen bedeutet, mit einer aliphatischen  oder aromatischen Dicarbonsäure, beispielsweise Oxalsäure,  Malonsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure oder Phthalsäure,  anschliessende Umsetzung mit einer der üblichen optisch  aktiven Basen wie Brucin, Ephedrin oder Chinin und Tren  nung der diastereomeren Salze.

   Anderseits kann in Verbin  dungen, in denen Z Hydroxymethylen bedeutet, die     Hydroxy-          gruppe    mit einer optisch aktiven Säure, wie beispielsweise  Camphersulfonsäure, verestert werden mit anschliessender  Trennung der diastereomeren Ester. Aus den diastereomeren  Salzen und Estern können die optisch aktiven Enantiomeren  auf konventionelle Weise erhalten werden. Die vorstehend  genannten Methoden der Racematspaltung können auf alle  Verbindungen angewandt werden, deren Gruppierung Z in  eine Hydroxymethylgruppe überführbar ist. Sie kann bei  spielsweise auf Verbindungen angewendet werden, in denen  Z Carbonyl bedeutet oder eine Äther- oder Estergruppie  rung enthält.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind  Zwischenprodukte in der Totalsynthese von pharmakologisch  wertvollen Steroiden, beispielsweise 19-Norsteroiden.  



  Die Verbindungen der Formel I können in Verbindungen  der Formel  
EMI0002.0020     
    in der R', Z und m die oben angegebenen Bedeutungen  haben, überführt werden, und zwar durch Umsetzung in     Di-          methylsulfoxid    oder einem gleich wirkenden Lösungsmittel  mit Formaldehyd in Gegenwart eines primären oder sekun  dären Amins oder eines sich davon ableitenden Salzes.  



  Die Überführung einer Verbindung der Formel I in eine  Verbindung der Formel III mit trans-verknüpften Ringen  wird durch eine Umsetzung vom Typ der     Mannich-Konden-          sation    erreicht. Sie kann mit Formaldehyd in Gegenwart eines  Salzes eines primären oder sekundären Amins durchgeführt  werden. Als Salze sind besonders solche geeignet, die sich  von starken anorganischen oder organischen Säuren wie bei  spielsweise Halogenwasserstoffen, insbesondere Salzsäure,  ferner Schwefelsäure oder Oxalsäure ableiten. Die Reaktion  wird üblicherweise in einem Temperaturbereich von 0-80  C,  vorzugsweise 15-40 C, durchgeführt.

   Das Mengenverhältnis  der Reaktionspartner ist nicht von entscheidendem     Einfluss     auf die Reaktion, doch hat sich ein Molverhältnis von etwa  10:1 für Formaldehyd zu Ketosäure und von 0,1-1:1 für  Amin zu Ketosäure als vorteilhaft erwiesen.  



  Als Lösungsmittel hat sich Dimethylsulfoxid als bestens  geeignet erwiesen, da es gleichzeitig als     Decarboxylierungs-          mittel    wirkt. Die besten Ergebnisse wurden erhalten durch  Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einem       Mannich-System    aus Formaldehyd und einem Salz eines       primären    oder sekundären Amins in     Dimethylsulfoxid    als  Lösungsmittel; das Anion der Verbindung I wird erst in       Dimethylsulfoxid    gebildet und reagiert dann in     situ    mit dem       Mannich-System.    Eine geeignete     Formaldehyd-Ouelle    ist im      allgemeinen wässriges Formalin (37-40%).

   Beispiele für ge  eignete Amine sind sekundäre Amine wie Diäthylamin,  Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, sowie primäre Amine  wie Methylamin, Butylamin und Benzylamin; besonders ge  eignet ist Piperidin. Andere polare Lösungsmittel wie bei  spielsweise Dimethylformamid und     Hexamethylphosphor-          amid,    die den Reaktanten gegenüber inert sind, können in  Verbindung mit Dimethylsulfoxid verwendet werden. Das  Lösungsmittel Dimethylsulfoxid fördert die Decarboxylierung,  wodurch Enolisierung in 4,5-Stellung des bicyclischen Ring-    systems eintritt.

   Eine Enolisierung in Richtung auf die ener  getisch bevorzugte 5,6-Stellung des trans-verknüpften     bicycli-          schen    Systems wird durch Abfangen mit dem     Mannich-          System    in Dimethylformamid verhindert.  



  Das folgende Reaktionsschema zeigt die weitere Über  führung einer Verbindung der Formel 111a in ein     19-Nor-          steroid,    worin R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutun  gen haben und den Rest der ketalisierten Oxogruppe, bei  spielsweise einen Alkylenrest darstellt, beispielsweise in  19-Nortestosteron (mit R4 = CH3).    
EMI0004.0000     
  
       Auf dem im vorstehenden Formelschema aufgezeigten  Weg kann Norgestrel hergestellt werden, indem als Aus  gangsmaterial eine Verbindung der Formel IIIa, in der R1  Äthyl darstellt, eingesetzt, anschliessend an den Reaktions  schritt (e) nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise  mit Jones-Reagens, oxydiert und äthinyliert wird. Ausgehend  von optisch aktiven Verbindungen der Formel IIIa mit R1  = Äthyl erhält man optisch aktives Norgestrel.  



  In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern,  sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die     IR-          Spektren    wurden in Chloroform, die UV-Spektren in Äthanol  aufgenommen.  



  Beispiel  1,84 g     1ss-tert.-Butoxy-4-carboxy-7ass-methyl-5-oxo-          5,6,7,7a-tetrahydro-indan    wurden in 92 ml absolutem Alko  hol in Gegenwart von 184 mg Pd/BaSO4 (10% w/w) unter       Normaldruck    und bei Raumtemperatur hydriert. Nach  20 Minuten war die theoretische Menge Wasserstoff auf  genommen. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum zur  Trockene gebracht und das Reaktionsprodukt,     1ss-tert.-          Butoxy-4a-carboxy-7ass-methyl-5-oxo-3a&alpha;-perhydro-indan,     aus Äther umkristallisiert; F. 114-114,5  C.  



  Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt  werden:  45 ml über CaH2 destilliertes Dimethylsulfoxid wurden  zu einer 53%igen Dispersion von 1,03g NaH in vorher mit  wasserfreiem Äther gewaschenem und unter N2-Atmosphäre  getrocknetem Mineralöl gegeben. Das Gemisch wurde bei  20  gerührt und eine Lösung von 5,0 g     1ss-tert.-Butoxy-          7ass-methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydro-indan    in 45 ml  Dimethylsulfoxid zugesetzt. Dann wurde etwa 4 Stunden  lang, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelte, gerührt, das  Dimethylsulfoxid unter hohem Vakuum bei 75  C abdestil  liert, der Rückstand in 90 ml trockenem Äther gelöst und so  schnell wie möglich (etwa innerhalb von 2 Minuten) zu  einem dicken Brei von wasserfreiem festem<B>CO,</B> in 225 ml  wasserfreiem Äther gegeben.

   Das CO2-Äther-Gemisch  wurde durch Einleiten von trockenem     C02    in 2-3 ml ge  kühlten Äther (Trockeneis-Methanol) und Verdünnung des  entstandenen dicken Breis mit trockenem Äther auf 225 ml  erhalten, der Wasserausschluss durch Zwischenschalten von  Trockentürmen mit wasserfreiem CaSO4 erreicht. Das  Reaktionsgemisch wurde unter Kühlung     (Trockeneis-          Methanol)    6 Stunden lang stark gerührt und dann bei 20   16 Stunden lang stehengelassen. Ein Gemisch aus 200 ml  Wasser und 50 ml 0,1n NaOH wurde der ätherischen Lösung  zugesetzt. Es wurde eine Stunde unter N2-Atmosphäre ge  rührt. Nach Trennung der beiden Phasen wurde die Äther  schicht zweimal mit Wasser gewaschen, die wässrigen Phasen  wurden vereinigt und mit Äther extrahiert.

   Aus den vereinig  ten, über wasserfreiem Na2SO4 getrockneten und im Va  kuum eingeengten Äther-Extrakten wurde als Ausgangsma  terial eingesetztes     1ss-tert.-Butoxy-7ass-methyl-5-oxo-          5,6,7,7a-tetrahydro-indan    zurückgewonnen. Die wässrige  Lösung wurde filtriert und vorsichtig bei etwa 0  C mit 2n  HCl auf pH 2,5 gebracht. Nach Extraktion mit Benzol  (2mal) und Äther wurde der Extrakt mit gesättigter     NaCl-          Lösung    gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet,  filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht. Das erhal  tene     1ss-tert.-Butoxy-4-carboxy-7ass-methyl-5-oxo-          5,6,7,7a-tetrahydro-indan    schmilzt bei 159,5  (aus Aceton).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0005.0018 worin R1 Wasserstoff oder C1-7-Alkyl; Z Carbonyl, Niederalkylendioxymethylen oder die Gruppe >CH(OR2), wobei R2 Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy-C1-7-alkyl, Phenyl-C1-7-alkyl, Tetrahydropyranyl, Niederalkanoyl, Benzoyl, mindestens eine Nitrogruppe tragendes Benzoyl, Carboxyniederalkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl ist und m 1 oder 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI0005.0019 in einem inerten organischen Lösungsmittel katalytisch hydriert wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man von einer Verbindung II ausgeht, in der m = 1 ist. 2.
    Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung II ausgeht, in der Z > CH(OR2), R2 C1-7-Alkyl und R1 Methyl oder Äthyl darstellen. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteran sprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung II ausgeht, in der R2 = tert.-Butyl ist. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteran sprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Palladium auf Bariumsulfat als Träger eingesetzt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteran sprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in Äthanol durchgeführt wird.
CH150072A 1968-10-04 1969-09-18 Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Verbindungen CH535199A (de)

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