Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von Verbindungen der Formel
EMI0001.0000
worin R' Wasserstoff oder C1-7-Alkyl; Z Carbonyl, Niederalkylendioxymethylen oder die Gruppe > CH(OR2), wobei R2 Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy-C1-7-alkyl, Phenyl-C1-7-alkyl, Tetrahydropyranyl, Niederalkanoyl, Benzoyl, mindestens eine Nitrogruppe tragendes Benzoyl, Carboxyniederalkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl ist und m 1 oder 2 bedeutet.
Unter dem Ausdruck C1-7-Alkyl sind sowohl ver zweigte wie unverzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7 C-Atomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Iso- propyl, tert.-Butyl, zu verstehen. Bevorzugt sind dabei solche Verbindungen der Formel I, in denen R4 Methyl, Äthyl und Propyl ist, die in pharmakologisch besonders aktive Steroide überführt werden können. In Substituenten, die Alkylreste enthalten, hat der Ausdruck C1-7-Alkyl ebenfalls die oben genannte Bedeutung.
Beispiele für C1-7-Alkoxy-C1-7- alkyl sind 2-Äthoxy-äthyl oder 3-Propoxy-propyl; Beispiele für Niederalkanoyl sind Acetyl- oder Propionyl- oder Acylreste weiterer Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 C-Ato- men. In Niederalkylendioxy -Resten kann der Alkylenrest 1-6 C-Atome besitzen, wie beispielsweise in Äthylendioxy, Propylendioxy, 2,2-Dimethyl-trimethylendioxy oder Butylen- 2,3-dioxy. Nitrobenzoyl ist ein durch eine oder mehrere Nitrogruppen substituierter Benzoylrest, beispielsweise 4-Nitro- oder 3,5-Dinitro-benzoyl.
Der Ausdruck Carboxy- niederalkanoyl bezieht sich auf Monoacylreste von aliphati schen Dicarbonsäuren mit bis zu 7 C-Atomen; entsprechend ist unter Carboxybenzoyl der Monoacylrest einer Phthal- säure (o-, m- oder p-HOOC-C6H4-CO-) zu verstehen.
Die Verbindungen der Formel 1 können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel
EMI0001.0013
in der R', Z und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel katalytisch hydriert wird.
Ein Charakteristikum dieses Erfindungsgedankens ist, dass die zu einem trans-verknüpften bicyclischen System führende Hydrierung in aussergewöhnlich hoher Ausbeute durchgeführt werden kann. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Kata- lysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie Palla dium, Rhodium, Iridium oder Platin durchgeführt; besonders bevorzugt ist Palladium. Der Katalysator kann mit oder ohne Träger eingesetzt werden. Bei Verwendung eines Trägers kommen die üblichen Materialien, vorzugsweise Barium- oder Calciumsulfat, in Frage. Besonders bevorzugt ist 10% Pd/BaSO4.
Obgleich das Verhältnis von Katalysator zu Substrat nicht von entscheidendem Einfluss ist, ist es vorteil haft, ein solches von 1:1-10 (w/w) einzuhalten; besonders vorteilhaft ist ein Verhältnis von 1:3 (w/w).
Als organische Lösungsmittel kommen für die Hydrierung einer Verbindung der Formel II in Frage: niedere Alkanole wie Methanol, Isopropanol oder Octanol; niedere Dialkyl- ketone wie Aceton oder Methyl-äthylketon; niedere Alkyl ester niederer Alkancarbonsäuren wie Äthylacetat; niedere Alkyläther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran; aromati sche Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Vorzugs weise wird die Hydrierung in einem niederen Alkanol unter nichtsauren, insbesondere neutralen Bedingungen durch geführt.
Druck und Temperatur der Hydrierung können im Rah men der üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden be liebig gewählt werden; bevorzugt werden Drucke von 1-50 Atmosphären und Raumtemperatur. Nach der übli chen Verfahrensweise wird die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge abgebrochen oder, wenn die Wasserstoffaufnahme vorzeitig zum Stillstand kommen sollte, nach Zusatz von weiterem Katalysator zu Ende ge führt. Ein Vorzug der Hydrierung entsprechend dem erfin- dungsgemässen Verfahren liegt in der Tatsache, dass keine wesentliche Decarboxylierung in 4-Stellung des Indan-Ringes stattfindet.
Je nach den speziellen Hydrierungsbedingungen kann ein durch OR2 dargestellter Substituent in einer Verbin dung der Formel II modifiziert werden; beispielsweise kann eine Tetrahydropyranyloxy- oder eine C1-7-Alkoxy- C1-7-alkoxygruppe in eine OH-Gruppe überführt werden. Für die Hydrierung vorzugsweise geeignet sind Verbindungen der Formel II, in denen R2 Niederalkyl, insbesondere tert.- Butyl, darstellt.
Verbindungen der Formel II können dargestellt werden aus Verbindungen der Formel
EMI0001.0025
worin R', Z und m wie oben definiert sind.
Viele der Ausgangsverbindungen der Formel V mit Z = Carbonyl und m = 1 sind bekannt und können nach be kannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Michael-Addition von Methyl-vinyl-keton aus 2-nieder- Alkyl-1,3-dioxocyclopentan. Die Cyclisierung kann mit Pyr- rolidin in einem benzolischen Lösungsmittel unter Erhitzen zum Rückfluss vorgenommen werden (vgl. US-Patent 3 321488). Gewünschtenfalls können auch andere Derivate hergestellt werden (vgl. beispielsweise Verbindungen der Formel VII).
Verbindungen der Formel V, in denen Z Hydroxymethylen ist, werden beispielsweise aus den entspre chenden Oxo-Verbindungen durch Reduktion mit Lithium- aluminium-tri-(nieder-alkoxy)-hydrid oder mit einem Alkali- borhydrid, wie NaBH4 oder KBH4. bei niederen Temperatu- ren erhalten. Verbindungen der Formel V, in denen Z Nie- deralkoxymethylen, beispielsweise tert.-Butoxymethylen, darstellt, lassen sich erhalten durch Umsetzung der entspre chenden Hydroxymethylen-Verbindungen mit Isobuten nach dem Fachmann bekannten Methoden.
Verbindungen der Formel V, in denen Z eine Carboxyniederalkanoyloxymethy- len- oder eine Carboxybenzoyloxymethylen-Gruppe dar stellt, lassen sich aus den entsprechenden Hydroxymethylen- Verbindungen durch Umsetzung mit einer niederen Alkan- dicarbonsäure, wie Bernsteinsäure oder einer aromatischen Diicarbonsäure, wie Phthalsäure, darstellen. Andere Verbin dungen der Formel V, in denen Z einen weiteren, der oben gegebenen Definition entsprechenden Rest bedeutet, lassen sich durch entsprechende, dem Fachmann geläufige Umset zungen erhalten.
Das bicyclische Keton der Formel V kann in Verbindun gen der Formel II durch Umsetzung mit einer Base überführt werden, die stark genug ist, um die Bildung des entsprechen den konjugierten Enolat-anions zu bewirken. Geeignete Basen hierfür sind beispielsweise Alkalimetallamide wie NaNH2, Alkalimetallalkoxide wie LiOCH3 und Alkalime- tallhydride wie NaH. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Zimmertemperatur ausgeführt, obgleich Temperaturen von -40 C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches in Frage kommen. Als Reaktionsmedia eignen sich flüssiges Ammoniak oder den Reaktanten gegenüber inerte organische Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, oder Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
Bevor zugtes Lösungsmittel für die Reaktion ist Dimethylsulfoxid. Das als Zwischenprodukt auftretende bicyclische Enolat kann in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Ent fernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation.
Das auf diese Weise als Rückstand erhaltene Anion kann mit überschüssigem CO2 zu dem 4-Carboxy-indan der For mel II carboxyliert werden. Die Carboxylierung wird üblicher weise mit festem C02 oder durch Einleiten von gasförmigem <B>CO,</B> in die Reaktionslösung ausgeführt. Als Lösungsmittel sind die im vorangehenden Absatz erwähnten, mit Ausnahme von flüssigem Ammoniak und Dimethylsulfoxid, welches die Decarboxylierung fördert, geeignet. Werden diese beiden Lösungsmittel zur Herstellung des Anions verwendet, müssen sie für die Carboxylierung durch ein inertes Lösungsmittel ersetzt werden. Die geeignete Temperatur für die Carboxylie- rung liegt zwischen -60 und + 40 C.
Es empfiehlt sich zu nächst für etwa 6 Stunden bei niedriger Temperatur zu arbei ten, das Gemisch dann innerhalb von 4 Stunden auf Zimmer temperatur zu erwärmen und es weitere 12 Stunden bei die ser Temperatur stehenzulassen. Das gewünschte Reaktions produkt wird durch Extraktion mit Wasser vorzugsweise aus einem Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel in Gegenwart einer verdünnten wässrigen Lösung einer Base, wie NaOH oder Li2CO3, wodurch sich das entsprechende wasserlösliche Salz bildet, erhalten. Die wässrige Phase wird vorsichtig mit einer verdünnten Mineralsäure auf pH 4,5-2,5 gebracht und das 4-Carboxy-indan mit Hilfe einer der üblichen, dem Fach mann geläufigen Methoden, isoliert.
Obgleich die Umsetzung unter Normaldruck durchgeführt werden kann, liefert sie unter höheren Drucken, beispielsweise im Bereich von 3,0-3,7 Atmosphären, höhere Ausbeuten. Eine Carboxy- lierung findet nur in 4-Stellung des Indan-Ringes statt.
Die optisch aktiven Enantiomeren von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können entweder durch Racemat- trennung des Endproduktes oder eines Zwischenproduktes oder durch Einsatz von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden.
Beim erfindungsgemässen Verfahren können, ausgehend von optisch aktiven Verbindungen, auch die entsprechenden, optisch aktiven Endprodukte erhalten werden. Die Trennung der Racemate kann nach an sich bekannten Methoden erfol gen, beispielsweise durch Veresterung von Verbindungen, in denen Z Hydroxymethylen bedeutet, mit einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, beispielsweise Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure oder Phthalsäure, anschliessende Umsetzung mit einer der üblichen optisch aktiven Basen wie Brucin, Ephedrin oder Chinin und Tren nung der diastereomeren Salze.
Anderseits kann in Verbin dungen, in denen Z Hydroxymethylen bedeutet, die Hydroxy- gruppe mit einer optisch aktiven Säure, wie beispielsweise Camphersulfonsäure, verestert werden mit anschliessender Trennung der diastereomeren Ester. Aus den diastereomeren Salzen und Estern können die optisch aktiven Enantiomeren auf konventionelle Weise erhalten werden. Die vorstehend genannten Methoden der Racematspaltung können auf alle Verbindungen angewandt werden, deren Gruppierung Z in eine Hydroxymethylgruppe überführbar ist. Sie kann bei spielsweise auf Verbindungen angewendet werden, in denen Z Carbonyl bedeutet oder eine Äther- oder Estergruppie rung enthält.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Zwischenprodukte in der Totalsynthese von pharmakologisch wertvollen Steroiden, beispielsweise 19-Norsteroiden.
Die Verbindungen der Formel I können in Verbindungen der Formel
EMI0002.0020
in der R', Z und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt werden, und zwar durch Umsetzung in Di- methylsulfoxid oder einem gleich wirkenden Lösungsmittel mit Formaldehyd in Gegenwart eines primären oder sekun dären Amins oder eines sich davon ableitenden Salzes.
Die Überführung einer Verbindung der Formel I in eine Verbindung der Formel III mit trans-verknüpften Ringen wird durch eine Umsetzung vom Typ der Mannich-Konden- sation erreicht. Sie kann mit Formaldehyd in Gegenwart eines Salzes eines primären oder sekundären Amins durchgeführt werden. Als Salze sind besonders solche geeignet, die sich von starken anorganischen oder organischen Säuren wie bei spielsweise Halogenwasserstoffen, insbesondere Salzsäure, ferner Schwefelsäure oder Oxalsäure ableiten. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Temperaturbereich von 0-80 C, vorzugsweise 15-40 C, durchgeführt.
Das Mengenverhältnis der Reaktionspartner ist nicht von entscheidendem Einfluss auf die Reaktion, doch hat sich ein Molverhältnis von etwa 10:1 für Formaldehyd zu Ketosäure und von 0,1-1:1 für Amin zu Ketosäure als vorteilhaft erwiesen.
Als Lösungsmittel hat sich Dimethylsulfoxid als bestens geeignet erwiesen, da es gleichzeitig als Decarboxylierungs- mittel wirkt. Die besten Ergebnisse wurden erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einem Mannich-System aus Formaldehyd und einem Salz eines primären oder sekundären Amins in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel; das Anion der Verbindung I wird erst in Dimethylsulfoxid gebildet und reagiert dann in situ mit dem Mannich-System. Eine geeignete Formaldehyd-Ouelle ist im allgemeinen wässriges Formalin (37-40%).
Beispiele für ge eignete Amine sind sekundäre Amine wie Diäthylamin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, sowie primäre Amine wie Methylamin, Butylamin und Benzylamin; besonders ge eignet ist Piperidin. Andere polare Lösungsmittel wie bei spielsweise Dimethylformamid und Hexamethylphosphor- amid, die den Reaktanten gegenüber inert sind, können in Verbindung mit Dimethylsulfoxid verwendet werden. Das Lösungsmittel Dimethylsulfoxid fördert die Decarboxylierung, wodurch Enolisierung in 4,5-Stellung des bicyclischen Ring- systems eintritt.
Eine Enolisierung in Richtung auf die ener getisch bevorzugte 5,6-Stellung des trans-verknüpften bicycli- schen Systems wird durch Abfangen mit dem Mannich- System in Dimethylformamid verhindert.
Das folgende Reaktionsschema zeigt die weitere Über führung einer Verbindung der Formel 111a in ein 19-Nor- steroid, worin R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutun gen haben und den Rest der ketalisierten Oxogruppe, bei spielsweise einen Alkylenrest darstellt, beispielsweise in 19-Nortestosteron (mit R4 = CH3).
EMI0004.0000
Auf dem im vorstehenden Formelschema aufgezeigten Weg kann Norgestrel hergestellt werden, indem als Aus gangsmaterial eine Verbindung der Formel IIIa, in der R1 Äthyl darstellt, eingesetzt, anschliessend an den Reaktions schritt (e) nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise mit Jones-Reagens, oxydiert und äthinyliert wird. Ausgehend von optisch aktiven Verbindungen der Formel IIIa mit R1 = Äthyl erhält man optisch aktives Norgestrel.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern, sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die IR- Spektren wurden in Chloroform, die UV-Spektren in Äthanol aufgenommen.
Beispiel 1,84 g 1ss-tert.-Butoxy-4-carboxy-7ass-methyl-5-oxo- 5,6,7,7a-tetrahydro-indan wurden in 92 ml absolutem Alko hol in Gegenwart von 184 mg Pd/BaSO4 (10% w/w) unter Normaldruck und bei Raumtemperatur hydriert. Nach 20 Minuten war die theoretische Menge Wasserstoff auf genommen. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum zur Trockene gebracht und das Reaktionsprodukt, 1ss-tert.- Butoxy-4a-carboxy-7ass-methyl-5-oxo-3aα-perhydro-indan, aus Äther umkristallisiert; F. 114-114,5 C.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: 45 ml über CaH2 destilliertes Dimethylsulfoxid wurden zu einer 53%igen Dispersion von 1,03g NaH in vorher mit wasserfreiem Äther gewaschenem und unter N2-Atmosphäre getrocknetem Mineralöl gegeben. Das Gemisch wurde bei 20 gerührt und eine Lösung von 5,0 g 1ss-tert.-Butoxy- 7ass-methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydro-indan in 45 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Dann wurde etwa 4 Stunden lang, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelte, gerührt, das Dimethylsulfoxid unter hohem Vakuum bei 75 C abdestil liert, der Rückstand in 90 ml trockenem Äther gelöst und so schnell wie möglich (etwa innerhalb von 2 Minuten) zu einem dicken Brei von wasserfreiem festem<B>CO,</B> in 225 ml wasserfreiem Äther gegeben.
Das CO2-Äther-Gemisch wurde durch Einleiten von trockenem C02 in 2-3 ml ge kühlten Äther (Trockeneis-Methanol) und Verdünnung des entstandenen dicken Breis mit trockenem Äther auf 225 ml erhalten, der Wasserausschluss durch Zwischenschalten von Trockentürmen mit wasserfreiem CaSO4 erreicht. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlung (Trockeneis- Methanol) 6 Stunden lang stark gerührt und dann bei 20 16 Stunden lang stehengelassen. Ein Gemisch aus 200 ml Wasser und 50 ml 0,1n NaOH wurde der ätherischen Lösung zugesetzt. Es wurde eine Stunde unter N2-Atmosphäre ge rührt. Nach Trennung der beiden Phasen wurde die Äther schicht zweimal mit Wasser gewaschen, die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit Äther extrahiert.
Aus den vereinig ten, über wasserfreiem Na2SO4 getrockneten und im Va kuum eingeengten Äther-Extrakten wurde als Ausgangsma terial eingesetztes 1ss-tert.-Butoxy-7ass-methyl-5-oxo- 5,6,7,7a-tetrahydro-indan zurückgewonnen. Die wässrige Lösung wurde filtriert und vorsichtig bei etwa 0 C mit 2n HCl auf pH 2,5 gebracht. Nach Extraktion mit Benzol (2mal) und Äther wurde der Extrakt mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht. Das erhal tene 1ss-tert.-Butoxy-4-carboxy-7ass-methyl-5-oxo- 5,6,7,7a-tetrahydro-indan schmilzt bei 159,5 (aus Aceton).