PL118827B1 - Method of manufacture of tricyclicdiketone - Google Patents
Method of manufacture of tricyclicdiketone Download PDFInfo
- Publication number
- PL118827B1 PL118827B1 PL1979216413A PL21641379A PL118827B1 PL 118827 B1 PL118827 B1 PL 118827B1 PL 1979216413 A PL1979216413 A PL 1979216413A PL 21641379 A PL21641379 A PL 21641379A PL 118827 B1 PL118827 B1 PL 118827B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- temperature
- chem
- mixed anhydride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 6
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- -1 anhydride steroid Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
- C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia trójcyklicznego dwuketonu o wzorze 1. Zwia¬ zek ten jest produktem wyjsciowym do syntezy cennych steroidów.Liczne steroidy, stosowane jako leki, zawieraja w pozycji 17 do odpowiednich 17-ketonów. Szczególnie waznym steroidem tego typu jest 17 steron (w skrócie NET) który jest wartosciowym srodkiem, wplywajacym korzystnie na rozwój plo¬ du. Prekursor tego zwiazku, to jest 17-ketosteroid, mianowicie 19-norandirosteno-4-dion-3,17, (w skró¬ cie NAD), wytwarza sie róznymi sposobami.Zwykle synteza tego zwiazku z dwucyklicznych lub trójcyklicznych produktów wyjsciowych obej¬ muje reakcje ze zwiazkami, w których ewentualnie obecna grupe ketonowa w pozycji 17 zabezpiecza sie, przewaznie jako grupe o nizszym stopniu utle¬ niania, np. jako grupe estrowa albo eterowa 17(3- -alkoholu. Koniecznosc stosowania tej reakcji za¬ bezpieczania stanowi wade znanych procesów syn¬ tezy tych steroidów.Wynalazek umozliwia unikniecie tej wady i sto¬ sowanie bezposrednio zwiazków 17-ketonowych bez koniecznosci zabezpieczania w nich grupy keto¬ nowej.Zgodnie z wynalazkiem trójcykliczny dwuketon o wzorze 1 wytwarza sie ze zwiazku dwucykli- cznego. o wzorze 2. Proces ten obejmuje 3 stadia, które przedstawia schemat podany na rysunku. 10 15 20 25 30 W pierwszym stadium procesu znany dwucykli- czny kwas dwuketopropionowy o wzorze 2 prze¬ prowadza sie w jego mieszany bezwodnik z kwa¬ sem piwalinowym, to jest w zwiazek o wzorze 3.W tym celu kwas o wzorze 2 traktuje sie chlor¬ kiem piwaloilu w obecnosci trzeciorzedowej aminy, korzystnie trójalkiloaminy, zwlaszcza trójetyloa- miny. Stosunek ilosciowy skladników tej reakcji moze sie wprawdzie wahac w pewnych granicach, ale korzystnie jest stosowac zwiazek o wzorze 2, chlorek piwaloilu i amine w ilosciach w przy¬ blizeniu równomolowyeh.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, np. takim jak eter dwuetylowy lub czterowodorofuran. Bardzo od¬ powiednim rozpuszczalnikiem jest czterowodorofu- ran i stosowanie w tym etapie rozpuszczalnika eterowego oraz unikanie duzego nadmiaru chlorku piwaloilu i aminy umozliwia prowadzenie dru¬ giego etapu procesu w tym samym ukladzie, bez koniecznosci wyosobniania i oczyszczania miesza¬ nego bezwodnika o wzorze 3.W pierwszym etapie reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w temperaturze okolo —50°C do 20°C, a izwlaiszcza od okolo —30°C do — 10°C, w ciagu od okolo 15 minut do 2 godzin, zwlaszcza okolo 15—45 minut.Jako amine korzystnie stosuje sie trójetyloamine i przebieg reakcji kontroluje, stracajac chlorowo¬ dorek trójetyloaminy w mieszaninie reakcyjnej. 118 827118 827 3 Mieszany bezwodnik o wzorze 3 mozna wyosobnic przez przesaczenie mieszaniny reakcyjnej i odpa¬ rowanie rozpuszczalnika z przesaczu, ale korzyst¬ nie jest, jak podano wyzej, stosowac roztwór mie¬ szanego bezwodnika w czterowodorofuranie bez posrednio do drugiego etapu.W drugim etapie procesu mieszany bezwodnik o wzorze 3 przeprowadza sie w trójketoketal o wzorze 4. W tym celu zwiazek o wzorze 3 pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem Grignarda o wzo¬ rze 5, w którym X oznacza atom chloru lub bromu.Reakcja ta, to jest reakcja przylaczenia zwiazku Grignarda do mieszanego bezwodnika, jest kluczo¬ wa reakcja w procesie wedlug wynalazku i prze¬ biega z bardzo wysoka wydajnoscia, dajac pro¬ dukt addycji z nieoczekiwanie wyzsza wydajnoscia i o wyzszej czystosci z produktami uzyskiwanymi przy stosowaniu mieszanych bezwodników z inny¬ mi kwasami.Zwiazek Grignarda o wzorze 5 wytwarza sie z etylenowego ketalu 5-bromopentanonu-2 lub ko¬ rzystnie z etylenowego ketalu 5-chloropentanonu-2, w sposób analogiczny do wytwarzania chlorowco- ketali metoda C.P. Forbes i wspólpracowników, J.C.S. Perkins I, 2353 (1977). Ilosciowy stosunek zwiazku o wzorze 5 i zwiazku o wzorze 3 nie ma decydujacego znaczenia dla przebiegu reakcji, ale reakcja ta przebiega szczególnie selektywnie, je¬ zeli oba te skladniki reakcji stosuje sie w ilosciach równomolowych.Zwiazek Grignarda stosuje sie korzystnie w pos¬ taci roztworu w czterowodorofuranie o stezeniu okolo 0,5—2,0 m, zwlaszcza okolo 1,0 m. Zwykle zwiazek Grignarda dodaje sie do roztworu mie¬ szanego bezwodnika w temperaturze okolo —80°C do -55°C, zwlaszcza okolo -70°C do -65°C.Po zakonczeniu dodawania miesza sie w ciagu okolo v2—2 godzin, korzystnie okolo 1 godziny, po czym pozostawia do ogrzania sie mieszaniny do temperatury okolo — 30°C do —10°C, a nastepnie miesza z woda i po zwyklej obróbce otrzymuje trójketoketal o wzorze 4. Stosowanie tej reakcji ze zwiazkiem Grignarda odróznia najistotniej spo¬ sób wedlug wynalazku od znanych sposobów wytwarzania zwiazków o wzorze 1.W trzecim etapie procesu zwiazek o wzorze 4 poddaje sie cyklizacji w obecnosci zasady, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 1. Eeakcje te prowadzi sie korzystnie w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku sodowego lub po¬ tasowego, w srodowisku wodnym, a zwlaszcza wodno-alkoholowym, np. w wodnym roztworze metanolu. Stosunek ilosciowy zasady do zwiazku p wzorze 4 nie ma wprawdzie decydujacego zna¬ czenia dla przebiegu reakcji, ale korzystnie jest stosowac 2—10 moli zasady na 1 mol zwiazku o wzorze 4. Cyklizacja ta przebiega w tempera - turze 40—80°C, Korzystnie w temperaturze wrze¬ nia wodno-alkoholowego srodowiska pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 15 minut do okolo 2 go¬ dzin, a zwlaszcza w ciagu okolo 1 godziny. Ko¬ rzystnie jest prowadzic te reakcje w atmosferze obojetnego gazu, np. azotu.Mieszanine reakcyjna przerabia sie w zwykly sposób, mianowcie, po zobojetnieniu i usunieciu organicznego rozpuszczalnika pozostalosc ekstrahu¬ je sie odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, otrzymujac produkt zwykle o czystosci dostatecz¬ nej do stosowania go do dalszego przerobu, np. do 5 wytwarzania NAD. W razie potrzeby mozna je¬ dnak oczyszczac produkt chromatograficznie, np. na zelu krzemionkowym. Zwiazek o wzorze 1 jest zwazkiem znanym np. z opisu patentowego RFN nr 1903565. 10 Stosujac trójstadiowy proces wedlug wynalazku, bez wyosobniania i oczyszczania produktów posre¬ dnich, zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie z wy¬ dajnoscia wynoszaca okolo 8(y% wydajnosci teore¬ tycznej, w przeliczeniu na wyjsciowy zwiazek 15 o wzorze 2. Niezaleznie jednak od tej wysokiej wy¬ dajnosci, szczególna zaleta tego sposobu jest unik¬ niecie koniecznosci zabezpieczania czy innego mo¬ dyfikowania zwiazku 17-ketonowego podczas pro¬ cesu. 2a Przy opracowywaniu sposobu wedlug wynalazku wytworzone liczne mieszane bezwodniki kwasu o wzorze 2 z innymi kwasami i poddawano je reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 i nastepnie cy¬ klizacji, ale stwierdzono, ze stosowanie mieszanego 25 bezwodnika o wzorze 3, to jest mieszanego bez¬ wodnika z kwasem piwalinowym, daje nieoczeki¬ wanie najlepsze wyniki. Szczególnie nieoczekiwa¬ nym jest fakt, ze w etapie decydujacym o wla¬ sciwym przebiegu calego procesu, to jest w etapie 30 przylaczania zwiazku Grignarda do mieszanego bezwodnika, reakcja zachodzi z wysoka selekty¬ wnoscia i zwiazek Grignarda przylacza sie przede wszystkim do grupy karbonylowej w czesci kwasu dwuketopropionowego mieszanego bezwodnika, a nie 35 do grupy piwaloilokarbonylowej i nie do zadnej z dwóch grup karbonylowych w dwupierscienio- wym szkielecie. Dzieki temu uzyskuje sie tak wy¬ soka wydajnosc calego procesu. W odróznieniu od tego, inne mieszane bezwodniki, w tym równiez w zwiazki z zawada przestrzenna, takie jak np. kwas 2,4,6-trójmetylobenzoesowy, nie daja zwiazku trój- cyklicznego o wzorze 1 z wydajnoscia zblizona do uzyskiwanej zgodnie z wynalazkiem.Jak wyzej wspomniano, zwiazek o wzorze 1 45 mozna latwo przeprowadzac w znane i uzyteczne zwazki steroidowe, np. w NAD. W tym celu zwia¬ zek o wzorze 1 uwodornia sie selektywnie, np. przy uzyciu palladu na weglu jako katalizatora, w srodowisku metanolu i w obecnosci trójetylo* 50 aminy, po czym prowadzi sie cyklizacje w sro¬ dowisku kwasnym, np. w wodnym roztworze kwa¬ su solnego, korzystnie w srodowisku rozpuszczal¬ nika alkoholowego, np. metanolu.Wynalazek zilustrowano w przykladach. W przy¬ kladach tych wymieniono zwiazki majace natu¬ ralna konfiguracje przestrzenna, ale sposób wedlug wynalazku mozna oczywiscie stosowac równiez , w odniesieniu do optycznych antypodów i mie¬ szanin tych zwiazków, np. mieszanin racemicz- 63 nych.Przyklad I. 5,00 g kwasu (+)-7a|3-metylo- -2,3,3aa,4,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-indenodion-l,5- ylo-4a-(3-propionowego) o temperaturze topnienia 108—109°C rozpuszcza sie w 48 ml bezwodnego 95 czterowodorofuranu z dodatkiem 2,12 g trójetylo-118 827 aminy, chlodzi w atmosferze azotu do tempera¬ tury ¦—30oCt miesza w tej temperaturze w ciagu 5 minut i za pomoca strzykawki dodaje 2,56 g chlorku piwaloilu, przy czym natychmiast wytwa¬ rza sie osad o barwie bialej. Mieszanine pozosta¬ wia sie do ogrzania do temperatury —20°C (+3°C) i miesza w tej temperaturze w ciagu 30 minut.Próbke tej mieszaniny przesacza sie i odparowuje do sucha, otrzymujac mieszany bezwodnik kwasu (+)-7a|3-metyló-2,3,3aci,4,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH- indenodion-l,5-ylo-4a-(3-propionowego) z kwasem piwalinowym, wykazujacy w widmie w podczer¬ wieni piki charakterystyczne przy 1820, 1745, 1710, 1010 i 1040 cm-1.Mieszanine, z której pobrano próbke, chlodzi sie do temperatury — 70°C i dodaje 22,1 ml 0,95 m roztworu odczynnika Grignarda w czterowodoro- furanie, wytworzonego z etylenowego ketalu 5-chloropentanonu-2. Odczynnik ten dodaje sie w ciagu 40 minut, utrzymujac mieszanine w tem¬ peraturze —67°C do — 70°C, po czym miesza sie w tej temperaturze w ciagu 1 godziny, a nastepnie pozostawia do ogrzania do temperatury — 20°C, dodaje 25 ml wody i miesza energicznie w ciagu 5 minut. Nastepnie z roztworu odpedza sie cztero- wodorofuran, unikajac stykania sie roztworu z po¬ wietrzem. Z roztworu tego pobiera sie próbke, z której po zwyklej obróbce otrzymuje sie (+)-3a,7^-iraos-4-1[7,7- lo]-7a|3-metyloperhydroindanodion-l,5 o wzorze 4.IR: 1740, 1710, 1370 cm^1 MS: m/e=350335 NMR: a=3,94(s, 4H), 1,33(s, 3H), l,16(s, 3H) ppm.Mieszanine, z której pobrano próbke, traktuje sde 30 ml metanolu, a nastepnie roztworem 7,1 g wo¬ dorotlenku potasowego w 20 ml wody z dodatkiem 30 ml metanolu. Otrzymana zawiesine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w at¬ mosferze azotu w ciagu 1 godziny, po czym chlo¬ dzi do temperatury pokojowej i zobojetnia przez dodanie 6,75 ml lodowatego kwasu octowego. Nas¬ tepnie odparowuje sie metanol pod zmniejszonym cisnieniem i pozostala niejednorodna mieszanine ekstrahuje raz 40 ml eteru dwuetylowego i 3 porcjami eteru dwuetylowego po 25 ml. Polaczo¬ ne (wyciagi plucze sie 20 ml stezanego rozitiworu wodnego weglanu sodowego, 20 ml wody, 20 ml solanki i suszy nad Na2S04, po czym przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac jako bezbarwna oleista pozostalosc (+)-3,3- -etylenodwuoksy-4,5-seko-19-norandrosteno-9-dion- -5,17 o wzorze 1.IR: 1740, 1665, 1605, 1055 cm"1, UV: Atnak5=248 nm (e^ 13100, CH3OH), [aJ«D=+43,l° (wedlug literatury +44,5° ±2°).MS: m/e=331317, * NMR: <3=3,91(s,4H), l,34(s,3H), l,02(s,3H) ppm.Przyklad II. Porównanie mieszanych bez• wodników. Roztwór 5,00 g (20,98 milimoli) zwiazku 0 wzorze 2 w 48 ml bezwodnego czterowodorofu- ranu, z dodatkiem 2,12 g (20,98 milimoli) trójetylo- aminy chlodzi sie do temperatury —30°C i traktuje 1 równowaznikiem (20,98 milimoli) odpowiedniego halogenku kwasowego. Wytracanie sie chlorowco- wodcrloi trójetyloaminy swiadczy o tym, ze za- 10 15 20 23 30 35 40 45 50 55 60 chodzi reakcja wytwarzania sie mieszanego bez¬ wodnika i jezeli osad nie wytwarza sie, wówczas podwyzsza sie temperature mieszaniny az do po¬ jawienia sie osadu. Gdy analiza widma w pod¬ czerwieni próbki pobranej z mieszaniny wykaze, ze reakcja dobiegla konca, mieszanine chlodzi sie do temperatury — 70°C i utrzymuje temperature — 67°C do —70°C do mieszaniny wkrapla sie w cia¬ gu 40 minut 1 równowaznik (20,98 milimoli) opisa¬ nego w przykladzie I odczynnika Grignarda w po¬ staci roztworu w czterowodorofuranie o stezeniu okolo 1 m. Wkraplacz, z którego wkraplano od¬ czynnik Grignarda przeplukuje sie 2 ml bezwod¬ nego czterowodorofuranu i miesza w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze —70°C, po czym podwyzsza sie temperature mieszaniny do —20°C, dodaje 25 ml wody, miesza w ciagu 5 minut i oddestylowuje czterowodorofuran pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc ogrzewa sie w atmosferze azotu pod chlodnica zwrotna do wrzenia, dodaje 60 ml me¬ tanolu i roztwór 7,1 g wodorotlenku potasowego w 20 ml wody i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia nadal w atmosferze azotu w ciagu 1 go¬ dziny, po czym chlodzi do temperatury pokojowej i zobojetnia 6,75 ml lodowatego kwasu octowego.Nastepnie odparowuje sie metanol i pozostalosc ekstrahuje eterem dwuetylowym albo chlorkiem metylenu. Wyciagi plucze sie stezonym roztworem wodnym weglanu sodowego i chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, przesacza i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc surowy zwiazek o wzorze 1.Czysty produkt otrzymuje sie droga chromato¬ grafii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine octanu etylu z heksanem 60 :40, albo chromatografujac na kolumnie z zelu krzemionkowego, przy uzyciu jako eluentu mie¬ szaniny octanu etylu z heksanem.Wyniki prób podano w tabeli przy czym Z ozna¬ cza grupe kwasu wchodzaca w sklad mieszanego bezwodnika o wzorze 3. Wyniki te swiadcza wy¬ raznie o nieoczekiwanie wysokiej wydajnosci, z ja¬ ka uzyskuje sie zwiazek o wzorze 1, stosujac do wytwarzania mieszanego bezwodnika kwas piwa- linowy.Tabela Grupa Z izobutyloksykarbony- loksylowa dwuetylofosfonylo- ksylowa p-toluenosulfonylo- ksylowa piwaloiloksylowa 2-chlorobenzoiloksy- lowa 2,6-dwuchlorobenzo- iloksylowa 2,4,6-trójmetylobenzo- iloksylowa ¦ ¦¦iii i ^ .u. ¦ . Temperatu- | ra podczas reakcji ze zwiazkiem Grignarda (°C) -70 -70 -70 -70 -70 -70 -70 1 Wydajnosc | zwiazku o wzorze 1 w !°/o wydajnosci teoretycznej 22,9 38,2 6,6 80 1 49 50 60 |118 827 8 Pr z y k l a d III. 8,1 g (H-3,3-etylenodwuoks3r- -4,5-seko-19f-horandrosteno-9-dionu-5,17 miesza sie z 1,51 g 5% palladu na weglu i 12,7 ml trójetylo- aminy. w ¦ 13T'ml metanolu pod cisnieniem atmo¬ sferycznym" w atmosferze wodoru i w tempera- turze. 25°C az do ustania' pochlaniania wodoru.Otrzymana mieszanine przesacza sie, przesacz roz¬ ciencza 16 ml metanolu, dodaje 11,6 ml 12n kwa¬ su solnego, i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi, zobojetnia wodnym roztworem wodorotlenku sodowego o stezeniu 33% wagowe az do wartosci pH 7 i dodaje 275 ml wody, po czym miesza w pokojowej temperaturze w ciagu nocy. Nastepnie mieszanine przesacza sie, przesacz plucze woda, suszy i odparowuje. Suro • wy produkt traktuje heksanem i utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go¬ dziny, po czym chlodzi, odsacza i suszy, otrzymu¬ jac 5,26 g ( +)-19-norandrosteno-4-dionu-3,17 (NAD) o temperaturze topnienia 166—171°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania trójcyklicznego dwuke- tonu o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 traktuje sie chlorkiem piwaloilu 10 15 20 w obecnosci' trzeciorzedowej- aminy i otrzymany mieszany bezwodnik o wzorze 3 poddaje sie, w eterowym rozpuszczalniku A w temperaturze od —5-5°C do —SQ°C, reakcji ze zwiazkiem Grigmar- da o wzorze" 5, w którym X oznacza atom chloru albo bromu, po czym otrzymany trójketoketal o wzorze 4 traktujecie nasada w srodowisku wod¬ nym i w temperaturze 5G—80°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako trzeciorzedowa amine stosuje sie trójetylo- amine. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym X ozna¬ cza atom chloru, a jako eterowy rozpuszczalnik stosuje sie czterowodorofuran. 4. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5 prowadzi sie w temperaturze od —65°C do -70°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w ostatnim etapie procesu jako zasade stosuje sie wodorotlenek metalu alkalicznego i reakcje pro¬ wadzi w srodowisku wodnego roztworu metanolu, w temperaturze wrzenia tego srodowiska pod chlo¬ dnica zwrotna.Wzór / Schernoc Wzdr 4 ó b MgX Wzór 5 U2Graf. Z-d INir a — ttWOT 90+20 egz. A4 Cena 100 zl PL PL
Claims (5)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania trójcyklicznego dwuke- tonu o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 traktuje sie chlorkiem piwaloilu 10 15 20 w obecnosci' trzeciorzedowej- aminy i otrzymany mieszany bezwodnik o wzorze 3 poddaje sie, w eterowym rozpuszczalniku A w temperaturze od —5-5°C do —SQ°C, reakcji ze zwiazkiem Grigmar- da o wzorze" 5, w którym X oznacza atom chloru albo bromu, po czym otrzymany trójketoketal o wzorze 4 traktujecie nasada w srodowisku wod¬ nym i w temperaturze 5G—80°C.
2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako trzeciorzedowa amine stosuje sie trójetylo- amine.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym X ozna¬ cza atom chloru, a jako eterowy rozpuszczalnik stosuje sie czterowodorofuran.
4. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5 prowadzi sie w temperaturze od —65°C do -70°C.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w ostatnim etapie procesu jako zasade stosuje sie wodorotlenek metalu alkalicznego i reakcje pro¬ wadzi w srodowisku wodnego roztworu metanolu, w temperaturze wrzenia tego srodowiska pod chlo¬ dnica zwrotna. Wzór / Schernoc Wzdr 4 ó b MgX Wzór 5 U2Graf. Z-d INir a — ttWOT 90+20 egz. A4 Cena 100 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/916,443 US4158012A (en) | 1978-06-19 | 1978-06-19 | Steroid synthesis process using mixed anhydride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL216413A1 PL216413A1 (pl) | 1980-03-24 |
| PL118827B1 true PL118827B1 (en) | 1981-10-31 |
Family
ID=25437272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979216413A PL118827B1 (en) | 1978-06-19 | 1979-06-18 | Method of manufacture of tricyclicdiketone |
| PL1979227203A PL123780B1 (en) | 1978-06-19 | 1979-06-18 | Process for manufacturing triketoketal |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979227203A PL123780B1 (en) | 1978-06-19 | 1979-06-18 | Process for manufacturing triketoketal |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4158012A (pl) |
| EP (1) | EP0006355B1 (pl) |
| JP (3) | JPS552675A (pl) |
| AT (1) | ATE7600T1 (pl) |
| CS (2) | CS212220B2 (pl) |
| DD (1) | DD144269A5 (pl) |
| DE (1) | DE2967004D1 (pl) |
| DK (2) | DK246479A (pl) |
| ES (1) | ES481650A1 (pl) |
| HK (1) | HK96787A (pl) |
| HU (2) | HU186974B (pl) |
| MY (1) | MY8700665A (pl) |
| PL (2) | PL118827B1 (pl) |
| SG (1) | SG38287G (pl) |
| SU (1) | SU999977A3 (pl) |
| YU (1) | YU41160B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4400524A (en) * | 1981-07-28 | 1983-08-23 | The Upjohn Company | Grignard reagents prepared from 5-halopentan-2-one propylene ketals |
| JPS58134577A (ja) * | 1982-02-05 | 1983-08-10 | Nippon Kogaku Kk <Nikon> | 電気光学的光制御素子 |
| NL8602767A (nl) * | 1986-10-31 | 1988-05-16 | Gantax Nv | Organisch zuuranhydride, alsmede farmaceutisch preparaat op basis van een prodrug. |
| CA2243402A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-01-22 | Hideo Suwa | Process for producing maleic anhydride |
| JP4822548B2 (ja) * | 2007-04-23 | 2011-11-24 | レーザーテック株式会社 | 欠陥検査装置 |
| CN109293723A (zh) * | 2018-09-21 | 2019-02-01 | 山东斯瑞生物医药有限公司 | 雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1255101A (fr) * | 1960-01-22 | 1961-03-03 | Chimiotherapie Lab Franc | Procédé d'alcoylation d'intermédiaires de la synthèse de 10-alcoyl 19-nor stéroïdes |
| US3117979A (en) * | 1960-01-22 | 1964-01-14 | Roussel Uclaf | Esters of 10beta-substituted 4, 5-seco-delta9(11)-19-nor-androstene-17beta-ol-3, 5-dines, intermediates and process |
| BE657263A (pl) * | 1962-03-06 | |||
| NL130550C (pl) * | 1966-05-26 | |||
| US3984473A (en) * | 1968-10-04 | 1976-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones |
| US3686215A (en) * | 1969-03-27 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Production of 5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-ones |
| SE367181B (pl) * | 1969-05-14 | 1974-05-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US3813417A (en) * | 1970-08-26 | 1974-05-28 | Hoffmann La Roche | Cycloalkyl(f)(l)benzopyrans |
| DE2228474A1 (de) * | 1972-06-08 | 1973-12-20 | Schering Ag | Neue bicycloalkan-derivate |
-
1978
- 1978-06-19 US US05/916,443 patent/US4158012A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-13 DK DK246479A patent/DK246479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-14 CS CS794117A patent/CS212220B2/cs unknown
- 1979-06-14 CS CS794430A patent/CS212221B2/cs unknown
- 1979-06-14 DD DD79213624A patent/DD144269A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-15 AT AT79301154T patent/ATE7600T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-15 DE DE7979301154T patent/DE2967004D1/de not_active Expired
- 1979-06-15 EP EP79301154A patent/EP0006355B1/en not_active Expired
- 1979-06-18 PL PL1979216413A patent/PL118827B1/pl unknown
- 1979-06-18 JP JP7573279A patent/JPS552675A/ja active Granted
- 1979-06-18 HU HU823085A patent/HU186974B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-18 SU SU792776318A patent/SU999977A3/ru active
- 1979-06-18 YU YU1427/79A patent/YU41160B/xx unknown
- 1979-06-18 ES ES481650A patent/ES481650A1/es not_active Expired
- 1979-06-18 PL PL1979227203A patent/PL123780B1/pl unknown
- 1979-06-18 HU HU79SI1701A patent/HU181503B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-22 SG SG382/87A patent/SG38287G/en unknown
- 1987-12-17 HK HK967/87A patent/HK96787A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY665/87A patent/MY8700665A/xx unknown
-
1988
- 1988-06-15 JP JP63145943A patent/JPS6425747A/ja active Granted
- 1988-06-15 JP JP63145942A patent/JPS6425772A/ja active Granted
-
1991
- 1991-07-02 DK DK911294A patent/DK129491D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK96787A (en) | 1987-12-24 |
| ES481650A1 (es) | 1980-04-16 |
| YU142779A (en) | 1983-02-28 |
| HU181503B (en) | 1983-10-28 |
| PL123780B1 (en) | 1982-11-30 |
| YU41160B (en) | 1986-12-31 |
| DK129491A (da) | 1991-07-02 |
| CS212221B2 (en) | 1982-03-26 |
| JPH0316333B2 (pl) | 1991-03-05 |
| CS212220B2 (en) | 1982-03-26 |
| JPS552675A (en) | 1980-01-10 |
| EP0006355A1 (en) | 1980-01-09 |
| JPS6425747A (en) | 1989-01-27 |
| DK246479A (da) | 1979-12-20 |
| PL216413A1 (pl) | 1980-03-24 |
| HU186974B (en) | 1985-10-28 |
| DD144269A5 (de) | 1980-10-08 |
| SU999977A3 (ru) | 1983-02-23 |
| JPS6425772A (en) | 1989-01-27 |
| ATE7600T1 (de) | 1984-06-15 |
| MY8700665A (en) | 1987-12-31 |
| DE2967004D1 (en) | 1984-06-28 |
| US4158012A (en) | 1979-06-12 |
| SG38287G (en) | 1987-07-24 |
| DK129491D0 (da) | 1991-07-02 |
| EP0006355B1 (en) | 1984-05-23 |
| JPH0129792B2 (pl) | 1989-06-14 |
| JPS645034B2 (pl) | 1989-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4425273A (en) | Process for production of chenodeoxycholic acid | |
| PL118827B1 (en) | Method of manufacture of tricyclicdiketone | |
| JPS58189132A (ja) | ブテン誘導体の製造方法 | |
| JPS61129197A (ja) | プレグナン誘導体の製造方法 | |
| US4452994A (en) | Process for isolating organic compounds and lithium salt complexes useful in said process | |
| JPH10507451A (ja) | ６−アザアンドロステノンの合成 | |
| JPH04288096A (ja) | ３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン １７β−ケトンの新製造方法 | |
| CN104072495A (zh) | 天然产物生物碱Aaptamine的制备方法 | |
| US4529811A (en) | Process for isolating organic compounds and lithium salt complexes useful in said process | |
| JPS6317077B2 (pl) | ||
| Borges et al. | SYNTHESIS OF (1 R, cis)-2-(3-AMINO-2, 2-DIMETHYLCYCLOBUTYL) ETHANOL, A PRECURSOR OF CYCLOBUTANE CARBOCYCLIC NUCLEOSIDES | |
| US4234491A (en) | Steroid synthesis process using mixed anhydride | |
| JPS61282343A (ja) | シス−２−アルキル−３−アルコキシカルボニルメチルシクロペンタノンの製法 | |
| JP2953665B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造方法 | |
| SU449046A1 (ru) | Способ получени триэтилсилиловых эфиров 17 -оксистероидов | |
| JPH0761979A (ja) | ビスフェノール誘導体及びその製造方法 | |
| US3072638A (en) | Cevanidane derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPH04503362A (ja) | 新規の６―メチル―１９―ノルステロイド類、それらの製造方法、それらを含有する薬剤組成物及びそれらの１７α―置換―１９―ノルプレグナジエン類への変換 | |
| JPS6310720B2 (pl) | ||
| JPS6039279B2 (ja) | エピデスモステロ−ル誘導体 | |
| EP0008951A1 (en) | Steroid intermediate, method for production thereof, and method for producing another steroid intermediate therefrom | |
| JPH01175992A (ja) | ブラシノステロイド類の製造方法 | |
| JPS6232752B2 (pl) | ||
| JPH07316189A (ja) | ３β，１４β−ジヒドロキシ−エチアンアルデヒドの製法 | |
| JPH05506438A (ja) | ２―ヨード―３―ケト―△↑４―ステロイド、該化合物の製造法、ならびに後加工法 |