HU181503B - Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione - Google Patents
Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione Download PDFInfo
- Publication number
- HU181503B HU181503B HU79SI1701A HUSI001701A HU181503B HU 181503 B HU181503 B HU 181503B HU 79SI1701 A HU79SI1701 A HU 79SI1701A HU SI001701 A HUSI001701 A HU SI001701A HU 181503 B HU181503 B HU 181503B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dione
- reaction
- mixed anhydride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
- C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
2
Számos értékes gyógyászati hatással rendelkező szteroid tartalmaz a 17a-helyzetben szubsztituenst, amit addíciós reakcióval visznek be a megfelelő 17-oxo-vegyületbe. Az ilyen típusú szteroidok kiemelkedően jelentős képviselője a 17aetinil-19-nor-tesztoszteron (NET), amely értékes progesztatív hatással rendelkezik. A megfelelő 17-oxo-szteroid, azaz a 19-nor-androszt-4-én-3,17-dion (NAD) előállítására eddig már igen sokféle módszert ismertettek. Az ismert eljárások túlnyomó részében a 19-nor-androszt-4-én-3,17-diont olyan biciklusos vagy triciklusos közbenső termékekből alakították ki, amelyek az adott esetben jelenlévő 17-es helyzetű oxo-csoportot védett állapotban (rendszerint az oxo-csoporténál kisebb oxidációs állapotban, például a megfelelő 17βalkohol észtereként vagy étereként) tartalmazták (1 903 565 sz. német szabadalmi leírás).
Ezekhez az ismert eljárásokhoz viszonyítva jelentős előnyöket biztosítana egy olyan eljárás 17-oxo-szteroidok előállítására, ahol közbenső termékekként a védett 17-es helyzetű » oxo-csoportot tartalmazó vegyületek helyett magukat a sza’ bad oxo-származékokat lehetne felhasználni.
I A találmány tárgya új eljárás az (I) képletü 3,3-etiléndioxij 4,5-szeko-19-nor-androszt-9-én-5,17-dion előállítására a (II) képletü 3-(7aP-metil-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-oktahidro-lH-indén-l,5-dion-4a-il)-propionsavból kiindulva. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (II) képletü vegyületet trimetilecetsavval (pivalinsawal) képezett vegyes anhidridjévé alakítjuk, a kapott vegyes anhidridet Grignardreagenssel addicionáltatjuk, végül a kapott terméket gyűrűzárással a kívánt (I) képletü vegyületté alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás kulcsfontosságú lépése a vegyes anhidrid és a Grignard-reagens addíciós reakciója. Azt tapasztaltuk, hogy ez a reakció rendkívül nagy hozammal szolgáltatja a megfelelő addíciós vegyületet, és a reakció hozama lényegesen nagyobb a más vegyes anhidridek fel5 használásával elérhető értékeknél.
A találmány szerinti szintézist az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be.
A szintézis első lépésében a (II) képletü ismert biciklusos dioxo-propionsav-származékot [J. Am. Chem. Soc. 85, 2135 10 —7 (1963)] pivalinsawal képezett vegyes anhidridjévé alakítjuk. A vegyes anhidrid előállítása során a (II) képletü savat tercier amin, előnyösen egy trialkilamin, célszerűen trietilamin jelenlétében pivaloilkloriddal reagáltatjuk. A reagensek mólarányát bizonyos határokon belül változtathat15 juk ugyan, egy előnyös módszer szerint azonban a (II) képletü savat, a pivaloilkloridot és az aminvegyületet lényegében ekvimoláris mennyiségben használjuk fel. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, például egy éterben, így dietiléterben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Különösen 20 előnyös oldószernek bizonyult a tetrahidrofurán. Ha ebben a lépésben oldószerként éter-típusú vegyületet alkalmazunk, és gondoskodunk arról, hogy se a savklorid, se az aminvegyület ne legyen jelen számottevő fölöslegben, a szintézis következő lépését — azaz a Grignard-reakciót — közvetle25 nül a kapott reakcióelegyben, azaz a vegyes anhidrid tisztítása és a tercier amin hidrokloridjának eltávolítása nélkül hajthatjuk végre.
A vegyes anhidridet körülbelül - 50 °C és +20 °C közötti, előnyösen körülbelül -30 °C és -10 ”C közötti hőmérsék30 létén alakíthatjuk ki. A reakcióidő körülbelül 15 perctől
-1181503 körülbelül 2 óráig terjedhet; a reakciót célszerűen körülbelül 15—45 perc alatt hajtjuk végre. Egy előnyös eljárásváltozat szerint aminvegyületként trietilamint alkalmazunk, és a reakció menetét a trietilamin-hidroklorid kiválásának megfigyelésével követjük.
A képződött (III) képletü vegyes anhidridet kívánt esetben a reakcióelegy szűrése és a szűrlet bepárlása útján elkülöníthetjük; rendszerint azonban előnyösebben járunk el akkor, ha ezt a közbenső terméket nem különítjük el, hanem a vegyes anhidrid tetrahidrofurános oldatát közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
A szintézis következő lépésében a (III) képletü vegyes anhidridet (V) általános képletü Grignard-reagenssel — ahol X klóratomot vagy brómatomot jelent —, vagyis 5-klór-2-pentanon-etilénketálból vagy 5-bróm-2-pentanon-etilénketálból kialakított Grignard-reagenssel reagáltatjuk. A reakcióhoz előnyösen az 5-klór-2-pentanon-etilénketálból kialakított Grignard-reagenst használjuk fel. A Grignard-reagens és a (III) képletü vegyes anhidrid mólarányának pontos értéke a reakció szempontjából nem döntő jelentőségű tényező; a reakció kívánt nagyfokú sztereospecifitásának biztosítása érdekében azonban ezeket a vegyületeket körülbelül ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk egymással. A Gri• gnard-reagenst önmagában ismert módon állítjuk elő a megfelelő halogénketálból [lásd C. P. Forbes és munkatársai J. C. S. Perkins 1,2353 (1977)]. A Grignard-reagenst előnyösen tetrahidrofurános oldat formájában használjuk fel, amely a Grignard-reagenst körülbelül 0,5—2,0 mól/liter, célszerűen körülbelül 1,0 mól/liter koncentrációban tartalmazhatja. Általában előnyösen járunk el akkor, ha a Grignard-reagenst körülbelül — 80 °C és -55 °C közötti (célszerűen körülbelül -70 °C és -65 ’C közötti) hőmérsékleten adjuk a vegyes anhidrid oldatához, a Grignard-reagens beadagolása után a reakciót körülbelül 0,5—2 órán át (előnyösen körülbelül 1 órán át) folytatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül -30 ’C és -10 “C közötti hőmérsékletre hagyjuk melegedni, végül a Grignard-komplexet vízzel elbontjuk.
A reakcióelegy önmagában ismert módon végzett feldolgozása után termékként a (IV) képletü trioxo-ketált kapjuk.
A találmány szerinti eljárás utolsó lépésében a (IV) képletű vegyületet bázis jelenlétében (I) képletü vegyületté ciklizáljuk. A gyűrűzáráshoz bázisként előnyösen alkálifémhidroxidokat, így nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot használunk fel, és a reakciót vizes oldószerben, előnyösen egy vizes alkoholban, például vizes metanolban hajtjuk végre. A bázis és a (IV) képletü vegyület mólaránya nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen azonban a bázist fölöslegben, célszerűen 2—10-szeres moláris fölöslegben használjuk fel. A gyűrűzárást körülbelül 40—80 °C-on, előnyösen a vizes alkoholos közeg fonáspontján hajtjuk végre. A reakció körülbelül 15 perctől 2 óráig terjedő időt vesz igénybe; a reak- ’ ciót előnyösen körülbelül 1 órán át végezzük. A gyűrűzárást célszerűen közömbös gáz-atmoszférában, például nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A reakcióelegyet önmagában ismert módon dolgozzuk fel, például úgy, hogy az elegyet semlegesítjük, a szerves oldószert eltávolítjuk, majd a terméket megfelelő szerves oldószerrel kivonjuk a vizes maradékból. A kapott (I) képletü vegyület rendszerint elegendően tiszta ahhoz, hogy további műveletekben — például 19-nor-androszt-4-én-3,17-dion előállításában — közvetlenül felhasználható legyen; kívánt esetben azonban az (I) képletü vegyületet kromatográfiás úton (például szilikagélen végzett kromatografálással) tovább tisztíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletü ve gyület ismert (lásd például az 1 903 565 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratot).
Ha a fent ismertetett háromlépéses szintézist a közbenső termékek elkülönítése vagy tisztítása nélkül hajtjuk végre, az 5 (I) képletü triciklusos vegyületet a (II) képletü diciklusos kiindulási anyagra vonatkoztatva körülbelül 80%-os hozammal kapjuk. A találmány szerinti eljárás igen jelentős előnye, hogy a jelenlévő oxo-csoportok védelmére vagy egyéb módosítására nincs szükség.
Eljárásunk a szabad 17-oxo-csoportot tartalmazó vegyületet szolgáltató, 2 449 031 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat eljárásához viszonyítva is haladó, részben a jobb kitermelés miatt, részben amiatt, hogy az intermediereket nem szükséges az eljárás során elkülöníteni.
Kísérleteink során a (II) képletü savból egyéb vegyes anhidrideket is kialakítottunk, és a továbbiakban ezeket a vegyes anhidrideket is felhasználtuk a fent ismertetett Grignard-reakcióban és gyűrüzárásban. Azt tapasztaltuk, hogy a (II) képletü sav pivalinsawal képezett vegyes anhidridjé20 nek felhasználásával meglepően jobb eredményeket érünk el, mint ha a vegyes anhidrideket egyéb savakkal alakítjuk ki. Különösen meglepő az a tapasztalatunk, hogy a Grignardreakció kiváló sztereoszelektivitással megy végbe, azaz a Grignard-reagens sokkal nagyobb mértékben addicionáló25 dik a vegyes anhidrid dioxopropionsav-láncának karbonilcsoportjára, mint a pivaloil-csoportban lévő karbonilcsoportra, illetve a gyűrűhöz kapcsolódó két oxo-csoportra. Ennek a meglepően nagy sztereoszelektivitásnak tulajdonítható az a tény, hogy az (I) képletü vegyületet igen nagy — 30 a (II) képletü kiindulási anyagra vonatkoztatva körülbelül 80%-os — hozammal állíthatjuk elő. Meglepő az a tapasztalatunk is, hogy ha a vegyes anhidrid-képzéshez pivalinsavtól eltérő savakat használunk fel, még a szférikusán igen nagy mértékben gátolt karbonsavak (például 2,4,6-trimetil-ben35 zoesav) alkalmazásakor sem érünk el az előbbi értéket megközelítő hozamot.
Miként már korábban közöltük, az (I) képletü triciklusos vegyületet egyszerűen átalakíthatjuk értékes, ismert szteroidvegyületekké, például 19-nor-androszt-4-én-3,17-dionná.
A 19-nor-androszt-4-én-3,17-dion előállítása során az (I) képletü vegyületet szelektíven hidrogénezzük (a hidrogénezést például metanolos közegben, trietilamin jelenlétében, csontszénre felvitt palládium-katalizátor alkalmazásával végezzük), majd a kapott terméket sav jelenlétében ciklizáljuk.
A gyűrüzáráshoz előnyösen vizes sósavoldatot használunk fel, és a reakciót célszerűen alkoholos közegben, például metanolban hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A pél50 dákban a természetes szteroidokéval azonos térbeli konfigurációjú vegyületek előállítását írjuk le; a találmány szerinti eljárást azonban az optikai antipódok és a megfelelő racemátok előállítására is alkalmazhatjuk.
1. példa
5,00 g (+)-3-(7aP-metil-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-oktahidro-lH-indén-l,5-dion-4a-il)-propionsav (op.: 108—109 °C) és 60 2,12 g trietilamin 48 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogén-atmoszférában —30 °C-ra hütjük. Az oldatot 5 percig - 30 ’C-on keverjük, majd az oldatba 2,56 g 99%-os trimetil acetil-kloridot fecskendezünk. Azonnal megindul egy fehér csapadék kiválása. A reakcióelegyet 65 - 20 ±3 ’C-ra hagyjuk melegedni, majd 30 percig ezen a
-2181503 hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyből mintát veszünk, a mintát szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Maradékként (+ )-3-(7aP-metil-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-oktahidro-1 H-indén-1,5-dion-4a-il-propionsav-pivalinsav vegyes anhidridet kapunk. A hígítatlan minta infravörös spektrumában 1820, 1745, 1710, 1010 és 1040 cm '-nél észlelhető jellemző sáv.
A reakeióelegyet - 70 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 40 perc alatt 22,1 ml 0,95 mólos tetrahidrofurános Grignardreagens-oldatot adunk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete —67 °C és -70 °C közötti érték maradjon. A Grignard reagenst 5-klór-2-pentanon-etilénketálból készítjük. A beadagolás után a reakeióelegyet 1 órán át keverjük, majd — 20 °C-ra hagyjuk melegedni, és az elegyhez 25 ml vizet adunk. A reakeióelegyet 5 percig erélyesen keverjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk, ügyelve arra, hogy az oldat a lehető legkisebb mértékben érintkezzen levegővel. A maradék kis részletét feldolgozzuk. ( + )-3a,7a-transz-4(7,7-etiléndioxi-3-oxo-oktil)-7afi-metil-perhidro-indán-1,5diont [(IV) képletü vegyület] kapunk.
Infravörös spektrum sávjai: 1740, 1710, 1370 cm Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 350,335 NMR-spektrum vonalai: δ = 3,94 (s, 4H), 1,30 (s, 3H),
1,16 (s, 3H) ppm.
A maradékhoz 30 ml metanolt adunk. A metanolos oldathoz 7,1 g káliumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az adagoló tölcsérben maradt lúgoldatot további 30 ml metanollal bemossuk a lombikba. A kapott szuszpenziót nitrogén-atmoszférában 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegyet 6,75 ml jégecettel semlegesítjük. A metanolt vákuumban lepároljuk, és a kapott heterogén elegyet egyszer 40 ml dietiléterrel, majd háromszor 25 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 20 ml telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal, 20 ml vízzel, végül 20 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Színtelen, olajos termékként ( + )-3,3-etiléndioxi-4,5-szeko-19-nor-androszt-9-én-5,17-diont [(I) képletü vegyület] kapunk.
Infravörös spektrum sávjai: 1740, 1665, 1605, 1055 cm
Ultraibolya spektrum sávjai:!^11 = 248 nm (ε = 13 000).
/o/25 = +43,1° (irodalmi érték: +44,5±2°) Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 331,317 NMR-spektrum vonalai: δ = 3,91 (s, 4H), 1,34 (s, 3H), 1,02 (s, 3H) ppm.
2. példa
Ebben a példában a különböző vegyes anhidridek felhasználásával elért eredményeket hasonlítjuk össze.
5,00 g (20,98 mmól) (II) képletü dioxosav és 2,12 g (20,98 mmól) trietilamin 48 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát — 30 °C-ra hűtjük, és az oldathoz egy mólekvivalens (20,98 mmól) savhalogenidet adunk. A vegyes anhidrid képződésének megindulását a trietilaminhidroklorid kiválása jelzi. Ha a savklorid beadagolásakor szilárd anyag kiválása nem észlelhető, a reakcióelegy hőmérsékletét addig növeljük, amíg meg nem indul a trietilaminhidroklorid kiválása. A reakció lezajlása után — amit az elegy mintájának infravörös spektroszkópiai elemzésével állapítunk meg — az elegyet -70 °C-ra hűtjük, és az elegybe 40 perc alatt 20,98 mmól, az 1. példában meghatározott
Grignard-reagens tetrahidrofuránnal készített, körülbelül 1 mólos oldatát csepegtetjük. A beadagolás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét - 67 °C és - 70 °C közötti értéken tartjuk. A Grignard-reagens maradékát 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal bemossuk a lombikba, és a reakeióelegyet 1 órán át - 70 °C-on keverjük. Ezután az elegyet —20 °C-ra hagyjuk melegedni, majd az elegyhez 25 ml vizet adunk. Az elegyS 5 percig keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A lombikra ezután visszafolyató hűtőt illesztünk, és az elegyhez nitrogén-atmoszférában 60 ml metanolt és 7,1 g káliumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakeióelegyet 1 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 6,75 ml jégecettel semlegesítjük. A metanolt lepároljuk, és a vizes maradékot dietiléterrel vagy metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket kromatográfiás úton tisztítjuk. A preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztításhoz adszorbensként szilikagélt, futtatószerként pedig 60 : 40 arányú etilacetát: hexán elegyet használunk fel, míg az oszlopkromatográfiás tisztítást szilikagéloszlopon végezzük etilacetát/hexános grádienselúcióval.
Az észlelt eredményeket az 1. táblázatban közöljük. Az 1. táblázatban Y az első reakciólépésben bevitt vegyes anhidrid-csoportot jelenti.
Az 1. táblázat adataiból megállapítható, hogy a pivalinsavval képezett vegyes anhidrid felhasználásával kiemelkedően jó eredményt érhetünk el.
1. táblázat
| Y | A Grignardreakció hőmérséklete, °C | Az (í) képletü termék hozama, % |
| izobu toxikarboniloxi- | -70 | 22,9 |
| dietilfoszfoniloxi- | -70 | 38,2 |
| p-toluolszulfoniloxi- | -70 | 6,6 |
| pivaloiloxi- | -70 | 80 |
| 2-klór-benzoiloxi- | -70 - | 49 |
| 2,6-di klór-benzoiloxi- | -70 | 50 |
| 2,4,6-trimetil-benzoiloxi- | -70 | 60 |
3. példa
8,1 g (+)-3,3-etiléndioxi-4,5-szeko-19-nor-androszt-9-én-5,17-dion, 1,51 g 5%-os palládium/csontszén katalizátor,
12,7 ml trietilamin és 131 ml metanol elegyét atmoszferikus nyomáson, 25 °C-on, hidrogén-atmoszférában a hidrogénfelvétel megszűnéséig keverjük. A reakeióelegyet szűrjük, a szűrletet 16 ml metanollal hígítjuk, az elegyhez 11,6 ml 12 n vizes sósavoldatot adunk, majd az elegyet nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyből körülbelül 75 ml oldószert lepárolunk, majd a maradékot lehűtjük, és 33 súly %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal pH = 7 értékig semlegesítjük. A semleges oldathoz 275 ml vizet adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakeióelegyet szűrjük, a szűrőlepényt vízzel mossuk, szárítjuk, majd a kapott nyers terméket 1 órán át forrásban lévő hexánnal kezeljük. A szuszpenziót
-3181503 lehűtjük, a terméket leszűrjük és szárítjuk. 5,26 g (79%) (+)-19-nor-androszt-4-én-3,17-diont (NAD) kapunk; op.: 166—171 ’C.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) képletü 3,3-etiléndioxí-4,5-szeko-19-nor-androszt-9-én-5,17-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletü 3-(7aP-metil-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-oktahidro-1 H-indén-i ,5-dion-4a-il)-propionsavat tercier amin jelenlétében pivaloilkloriddal reagáltatjuk, a kapott (III) képletü vegyes anhidridet éter-típusú oldószerben, - 55 ’C és - 80 ’C közötti hőmérsékleten (V) általános képletü Grígnard-reagenssel kezeljük — ahol X klóratomot vagy brómatomot jelent —, a Grignard-komplexet vízzel elbontjuk, majd a kapott (IV) képletü trioxo-ketál-vegyületet vizes közegben, 50 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten bázissal kezeljük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a szintézis első lépésében tercier aminként trietilamint használunk fel.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, 5 azzal jellemezve, hogy a szintézis második lépésében X helyén klóratomot tartalmazó (V) általános képletü Grignardreagenst használunk fel, és éter-típusú oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk.10
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a szintézis második lépését —65 ’C és -70 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, 15 azzal jellemezve, hogy a szintézis harmadik lépésében bázisként alkálifém-hidroxidot, vizes közegként pedig vizes metanolt használunk fel, és a reakciót a reakcióközeg forráspontján végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/916,443 US4158012A (en) | 1978-06-19 | 1978-06-19 | Steroid synthesis process using mixed anhydride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181503B true HU181503B (en) | 1983-10-28 |
Family
ID=25437272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79SI1701A HU181503B (en) | 1978-06-19 | 1979-06-18 | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione |
| HU823085A HU186974B (en) | 1978-06-19 | 1979-06-18 | Process for the preparation of 3a,7a-trans-4-bracket-7,7-ethylendioxy-3-oxo-octyl-bracket closed-7abeta-methyl-perhydro-indan-1,5-dione |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU823085A HU186974B (en) | 1978-06-19 | 1979-06-18 | Process for the preparation of 3a,7a-trans-4-bracket-7,7-ethylendioxy-3-oxo-octyl-bracket closed-7abeta-methyl-perhydro-indan-1,5-dione |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4158012A (hu) |
| EP (1) | EP0006355B1 (hu) |
| JP (3) | JPS552675A (hu) |
| AT (1) | ATE7600T1 (hu) |
| CS (2) | CS212220B2 (hu) |
| DD (1) | DD144269A5 (hu) |
| DE (1) | DE2967004D1 (hu) |
| DK (2) | DK246479A (hu) |
| ES (1) | ES481650A1 (hu) |
| HK (1) | HK96787A (hu) |
| HU (2) | HU181503B (hu) |
| MY (1) | MY8700665A (hu) |
| PL (2) | PL118827B1 (hu) |
| SG (1) | SG38287G (hu) |
| SU (1) | SU999977A3 (hu) |
| YU (1) | YU41160B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4400524A (en) * | 1981-07-28 | 1983-08-23 | The Upjohn Company | Grignard reagents prepared from 5-halopentan-2-one propylene ketals |
| JPS58134577A (ja) * | 1982-02-05 | 1983-08-10 | Nippon Kogaku Kk <Nikon> | 電気光学的光制御素子 |
| NL8602767A (nl) * | 1986-10-31 | 1988-05-16 | Gantax Nv | Organisch zuuranhydride, alsmede farmaceutisch preparaat op basis van een prodrug. |
| CA2243402A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-01-22 | Hideo Suwa | Process for producing maleic anhydride |
| JP4822548B2 (ja) * | 2007-04-23 | 2011-11-24 | レーザーテック株式会社 | 欠陥検査装置 |
| CN109293723A (zh) * | 2018-09-21 | 2019-02-01 | 山东斯瑞生物医药有限公司 | 雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1255101A (fr) * | 1960-01-22 | 1961-03-03 | Chimiotherapie Lab Franc | Procédé d'alcoylation d'intermédiaires de la synthèse de 10-alcoyl 19-nor stéroïdes |
| US3117979A (en) * | 1960-01-22 | 1964-01-14 | Roussel Uclaf | Esters of 10beta-substituted 4, 5-seco-delta9(11)-19-nor-androstene-17beta-ol-3, 5-dines, intermediates and process |
| BE657262A (hu) * | 1962-03-06 | |||
| NL130550C (hu) * | 1966-05-26 | |||
| US3984473A (en) * | 1968-10-04 | 1976-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones |
| US3686215A (en) * | 1969-03-27 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Production of 5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-ones |
| SE367181B (hu) * | 1969-05-14 | 1974-05-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US3813417A (en) * | 1970-08-26 | 1974-05-28 | Hoffmann La Roche | Cycloalkyl(f)(l)benzopyrans |
| DE2228474A1 (de) * | 1972-06-08 | 1973-12-20 | Schering Ag | Neue bicycloalkan-derivate |
-
1978
- 1978-06-19 US US05/916,443 patent/US4158012A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-13 DK DK246479A patent/DK246479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-14 CS CS794117A patent/CS212220B2/cs unknown
- 1979-06-14 DD DD79213624A patent/DD144269A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-14 CS CS794430A patent/CS212221B2/cs unknown
- 1979-06-15 EP EP79301154A patent/EP0006355B1/en not_active Expired
- 1979-06-15 DE DE7979301154T patent/DE2967004D1/de not_active Expired
- 1979-06-15 AT AT79301154T patent/ATE7600T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-18 HU HU79SI1701A patent/HU181503B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-18 YU YU1427/79A patent/YU41160B/xx unknown
- 1979-06-18 SU SU792776318A patent/SU999977A3/ru active
- 1979-06-18 PL PL1979216413A patent/PL118827B1/pl unknown
- 1979-06-18 ES ES481650A patent/ES481650A1/es not_active Expired
- 1979-06-18 JP JP7573279A patent/JPS552675A/ja active Granted
- 1979-06-18 PL PL1979227203A patent/PL123780B1/pl unknown
- 1979-06-18 HU HU823085A patent/HU186974B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-22 SG SG382/87A patent/SG38287G/en unknown
- 1987-12-17 HK HK967/87A patent/HK96787A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY665/87A patent/MY8700665A/xx unknown
-
1988
- 1988-06-15 JP JP63145943A patent/JPS6425747A/ja active Granted
- 1988-06-15 JP JP63145942A patent/JPS6425772A/ja active Granted
-
1991
- 1991-07-02 DK DK911294A patent/DK129491D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK246479A (da) | 1979-12-20 |
| JPS552675A (en) | 1980-01-10 |
| JPS645034B2 (hu) | 1989-01-27 |
| DE2967004D1 (en) | 1984-06-28 |
| SU999977A3 (ru) | 1983-02-23 |
| PL216413A1 (hu) | 1980-03-24 |
| JPH0316333B2 (hu) | 1991-03-05 |
| JPS6425772A (en) | 1989-01-27 |
| JPH0129792B2 (hu) | 1989-06-14 |
| PL118827B1 (en) | 1981-10-31 |
| CS212221B2 (en) | 1982-03-26 |
| DK129491A (da) | 1991-07-02 |
| DD144269A5 (de) | 1980-10-08 |
| JPS6425747A (en) | 1989-01-27 |
| EP0006355B1 (en) | 1984-05-23 |
| SG38287G (en) | 1987-07-24 |
| HK96787A (en) | 1987-12-24 |
| PL123780B1 (en) | 1982-11-30 |
| US4158012A (en) | 1979-06-12 |
| DK129491D0 (da) | 1991-07-02 |
| CS212220B2 (en) | 1982-03-26 |
| YU142779A (en) | 1983-02-28 |
| EP0006355A1 (en) | 1980-01-09 |
| HU186974B (en) | 1985-10-28 |
| ES481650A1 (es) | 1980-04-16 |
| YU41160B (en) | 1986-12-31 |
| ATE7600T1 (de) | 1984-06-15 |
| MY8700665A (en) | 1987-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU965356A3 (ru) | Способ получени производных /эрголинил/-N,N-диэтилмочевины или их солей | |
| JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
| JPS626718B2 (hu) | ||
| HU181503B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione | |
| KR100406020B1 (ko) | 아미노테트라론유도체및그제조방법 | |
| WO1993021154A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| RU2448957C2 (ru) | Фторированные производные катарантина, их получение и применение в качестве прекурсоров димерных алкалоидов vinca | |
| FR2710066A1 (fr) | Dérivés de 1-[2-amino-5-[1-(triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]piperidine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. | |
| KR950006894B1 (ko) | α-아미노-β, δ-디올 유도체의 제조방법 | |
| RU2026286C1 (ru) | Способ получения 1-(3-меркапто-(2s-метилпропионил)-пирролидин-(2s)-карбоновой кислоты | |
| US4234491A (en) | Steroid synthesis process using mixed anhydride | |
| KR100241263B1 (ko) | N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 | |
| WO2002102803A1 (fr) | Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives | |
| WO1992001691A1 (fr) | Nouveaux derives de streptogramines et leur preparation | |
| JP3997141B2 (ja) | チロペプチンａ類縁体 | |
| US5959141A (en) | 1-amino-2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid derivatives | |
| JPH07149729A (ja) | １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホン酸およびそのクロリド体、それらの製法、並びに合成中間体としてのそれらの用途 | |
| JPH07224067A (ja) | ７−アルコキシまたはヒドロキシスタウロスポリン系物質の製造法 | |
| HU202545B (en) | Process for producing a nojirimycin intermediate | |
| KR810000855B1 (ko) | 2,9-디옥사트리싸이클로-[4,3,1,0^3^'^7]-데칸 유도체의 제조방법 | |
| Miskolczi et al. | New selective synthesis of 3-bromomethyl-3-cephem esters | |
| JPS58167566A (ja) | （４ｒ）−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン及びその誘導体の製法 | |
| JPH08333371A (ja) | 光学活性な４−（２−フルオロエチル）ピラノインドリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH0156072B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |