CS212221B2 - Method of making the (+) 3a, 7a-trans-4-/7,7-/ethylenedioxy /-oxooktyl/-7a beta-methylperhydroindane-1,5-dion - Google Patents

Method of making the (+) 3a, 7a-trans-4-/7,7-/ethylenedioxy /-oxooktyl/-7a beta-methylperhydroindane-1,5-dion Download PDF

Info

Publication number
CS212221B2
CS212221B2 CS794430A CS443080A CS212221B2 CS 212221 B2 CS212221 B2 CS 212221B2 CS 794430 A CS794430 A CS 794430A CS 443080 A CS443080 A CS 443080A CS 212221 B2 CS212221 B2 CS 212221B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
chem
beta
mixed anhydride
Prior art date
Application number
CS794430A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary F Cooper
Horn Albert R Van
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of CS212221B2 publication Critical patent/CS212221B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Velké množství cenných steroidních léčiv má substituenty v poloze 17alfa. Tyto substituenty se zavádějí adicí na 17-keton. ZvláStě důležitém steroidem tohoto typu je 17-alfa-ethioyl-19-oortestosteroo (NET), cenné-progestační činidlo. Prekursor - 17-ketosteroid -19-ooradro8S-4-eo-3,17-dioo (NAD) se vyrábí různými metodami. Syntéza této sloučeniny z- bLcyklických nebo tricyklických mmziproduktů zahrnuje obvykle zpracování se sloučeninami, v nichž je eventuální 1V-ketoskupina chráněna, obvykle v redukčně-oxidačním stupů., například jako ester nebo ether 17bsta-alkoholu.
Cennou syntetickou metodou by byla takové metoda, které by poskytla 17-ketosteroid bez toho, aby bylo nutné používat mmziprodukty s chráněnou 17-ketonovou skupinou, ale v níž by takové meziprodukty mohly být použity jako takové.
Nový způsob výroby 3,3-ethylendioxy-4,5-8eko-19-noraodrost-9-en-5,17-dioou vzorce I
spočívé v tom,, že se v prvním stupni na sloučeninu vzorce II (I)
působí chloridem kyseliny pivalové ze příoímnóssi' terciálního aminu, vznnklý smíšený anhydrid vzorce III
O
O
(III)
C-O-C-C(CH^k
II II 3 o o se v dnúiém stupni neché reagovat s Grignarovýi činidesm obecného vzorce
kde
X znamená atom chloru nebo bromu, v etherovém rozpouštědle při teplotě -55 až -80 °C, a na reakční směs se potom působí vodou, za vzniku sloučeniny vzorce IV,
O
(IV) která se v třetím stopni necM reegovat s bází ve votaém prostředí při teploto. 50 až 80 °C pro získání sloučeniny uvedeného vzorce I.
Zvláštní význam při této syntéze tmá adice Gignardova činidle na Míšený aiUhf&ridtvzepce III« Kltoový stupen Gignerdovy adice ne smíšený antydrid vede к mimořádné vysokým výtěžkům žádeného edičního produktu a je proti očekávání překvapivě lepší při srovnání s identidým zpracováním, při kterém se všek používá smíšených anty<dr.dů jiných kyseein.
Přetoštem tohoto vynálezu je druhý stupeň výše uvedené syntozy a její výhodná provetíení.
Výchozí smíšený anlhdrid vzorce III se získává ze známé bicyklické diketopropionové kyseliny vzorce II. Smíšený anhydrid s kyselinou pivalovou se získává zpracováním výchozí kyseliny vzorce II s trimathyllcetylchloriaem (chlordeem kyseliny pivalové (za'přítomnossi terciárního aminu, s výhodou tiOLdyLlami^nu, nejvýhotaěji trlehyLleminu. Ačkdiv poměry reakčních složek se mohou pochybovat v jsstých mmeích, je výhodné, když se sloučenina vzorce II, chlorid kyseliny pivalové .i amin poiuívvIÍ v přibližně elkvimooárních mnnostvích.
Reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v etheru, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran. Zvláště výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
Jestliže se v tomto reakčním stupni použije ether a jestliže se nepoužije příliš velkého nadbytku chlortou tyseHny a je možné způsob podle vynález^-tety stupeň Gtl^artovu adici, provést ve stejném rozpouštědlovém systému, udí se musí smíšený arttyddid čistit nebo aniž se musí ^dst^ani vzniklý hydroochorid aminu.
212^1
Smíšený anhydídd se může izolovat filtrací a odpařením rozpouštědla. Obvykle je však výhodné, když se tento meziprodukt nelzoluje, -ale když se využije tetrahydrofšranový roztok nebo smíšený anhydrld přímo v následujícím reakčním stupal.
V dalším reakčním stupni se způsobem podle vynálezu.smíšný antydrid vzorce - III zpracuje s Gxrignardoiým činidlem obecného vzorce
kde
X znamená atom chloru nebo bromu, tj. s Grignardoiým činidlem vyrobeným z ethylenketalu
5-chlor-2-pentanonu nebo ethylenketalu 5-brom-2-pentanonu, s výhodou prvního ze jmenovaných.
Vzájemný poměr Grignardova činidla a smíšeného anhydridu není příliě významný, ale pro dosažení vysokého stupně selektivity ' je výhodné používat přibližně ekvimooéimích mn^žtví těchto reakčních složek.
i
GTignardovo činidlo se vyrábí standardním způsobem z odppovda jcího halogenketalu podle metody, kterou p^^suje C. P. Forbes a sp^l. v J. Chem. Soc., PerkLns I, 2353 (1977). Grignardovo činidlo se s výhodou používá jako roztok . v tetrahydrofuranu, - v koncentraci přibližně 0,5 až 2,0 M, s výhodou 1,0 M. Obecně je výhodné, když se Grignardovo činidlo přidává do roztoku smíšeného anhydrodu za teploty asi -60 až -55 °C, nejvýhodinji za teploty asi -70 až -65 °C. Je výhodné, když po ukončení přidávání reakce pokračuje po dobu asi 30 minut až 2 hod.n, s výhodou po dobu asi 1 hodiny. Je výhodné . nechat reakční směs ohřát asi na -30 až -10 °C před tím, než se reakční směs smíchá s vodou.
V posledním stupni popsané syntézy se sloučenina obecného vzorce IV cyklizuje za přítomunoU. báze na tri cyklickou sloučeninu. obecného vzorce I.
Bazická cyklizace se s výhodou provádí hydroxidem alkalického kovu, jako je hydrortd sodný nebo hydroxid draselný, v prostředí vodného rozpouštědla, nejvýho&nji v prostředí vodného alkoholického rozpouštědla, jako je například vodný иetheroo. Ačkooiv mrmoství alkálie ve vztahu ke sloučenině vzorce IV není p^liš významné, obvykle je výhodné podívat báze ve dvou až asi desetinásobku. Ccyklzační reakce se provádí za teploty asi od 40 do 60 °C, nejvýh^^^i^ti za teploty asi od 15 mírnit do 2 hodin, nejvýhodnněi po dobu asi 1 hodiny.
Cclkizační reakce se s výhodou provádí - v inertní lteeoféře, jako je atmosféra dusíku. ReakCní směs se zpracovává obvyklým způsobem, který zahrnuje neutralizaci, odstranění organického rozpouštědla i následuje! extrakci organického produktu vhodným organickým rozpouštědlem . 4
ReaR&nf produkt mé čistotu obvykle dostatečnou pro další koi^^^v^i^r^i, například na NAD. Sloučenina obecného vzorce I je známá sloučenina, například z NSR patentu č. 1 .903 565.
Bylo nalezeno, že shora uvedeným tř^^ňovým způsobem bez izolace a čištění meziproduktů se získá v přibližně - 60% výtěžku cké sloučenina vzorce I, vztaženo na výchozí di0·tokyseliot vzorce II. Ještě výhod^ší je, že není nutno chráit nebo jinak mooiflkovat případný - IT-keton.
Byly vyrobeny různé jiné smíšené anhydridy kyseliny - vzorce II a tyto podrobeny shora uvedené Grignardově adici a cyklizadnímu procesu. Bylo však nalezeno, že pouHlí speecfických smíšených anhydridů podle tohoto vynálezu, jmennovtě anhydridu kyseliny pivalové, dává neočekávaně nejlepší výsledky. Je zvláště přelnrvapjcí, že u způsobu podle vynálezu, ve stupni Grignardovy adice na smíšený anhydld má Grignardovo činidlo vysoký stupeň selektivity.
21221
Grignardovo činidlo se aduj· na karbonylovou skupinu dik·topropionové části smíšeného anhydridu v mnohem větším rozsahu než na pivaloylovou karbonylovou skupinu nebo na některou ze dvou ketoskupin bicyklického jádra. Výsledkem je pak vysoký výtěžek žádaného produktu vzorce I po cyklizaci, řádově 80 %, vzhledem к výchozí sloučenině vzorce II. Překvapující je také to, že jiné smíšené anhydridy, mezi něž patří značně bráněné kyseliny, jako je například 2,4,6-trimethylbenzoová kyselina, nedávají srovnatelné výtěžky trieyklické sloučeniny vzorce I.
Jak je shora uvedeno, trieyklické sloučenina vzorce I se snadno převádí na známé užitečné steroldní sloučeniny, jako je NAD. Tak sloučenina vzorce I může být selektivně hydrogenována, například s paládiem na uhlí v methanolu za přítomnosti triethylaminu, následuje cyklizace, například cyklizace vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 8 výhodou sa přítomnosti alkoholového rozpouštědla, jakým je například methanol, čímž se vyrobí NAD·
Následující příklady dále ilustrují způsob podle vynálezu a způsob výroby výchozí látky. Všechny sloučeniny v příkladech mají přirozenou stereochemickou konfiguraci. Tyto způsoby jsou však také aplikovatelné na jejich optické antipody a rovněž i na jejich eměai a předchozími sloučeninami, například na racemieké směsi.
Všechny stupně syntézy sloučeniny vzorce I jsou blíže popsány a také ilustrovány příklady provedení v československém patentu č. 212 220.
Příklad provedení
Roztok 5,00 g (^)-7a-beta-methyl-2,3,3a-alfe,4,5,6,7,7a-oktahydro-1H^indea-l,5-d4on-4alfa-(3-propionové kyseliny), t. t. 108 až 109 °C, ve 48 ml suchého tetrahydrofuranu a 2,12 g triethylaminu se ochladí na -30 °C pod dusíkem. Po 5 minutách míchání při teplotě -30 °C se injekční stříkačkou přidá 2,56 g trimethylácetylehloridu (99%). Ihned se začne tvořit bílá sraženina. Směs se nechá ohřát na -20 °C (43 °C) a při této teplotě se směs míchá 30 minut. Reakční směs se zfiltruje a odpaří do sucha. Výsledný smíšený anhydrid (4.)-7a-beta-methyl-2,3,3a-alfa,4,5,6,7,7a-oktahydro-1H-indan*1,5-dion-4-alfa-(3-propionové kyseliny) s kyselinou pivalovou vykazuje tato charakteristická IČ maxima (v Čistém stavu): 1 820, 1 745, 1 710, 1 010 a 1 040 cm-1.
Reakční směs se ochladí na -70 °C a během 40 minut se za udržování teploty v mezích od -67 do -70 °C přidá 22,1 ml 0,95 M Grignardova činidla vyrobeného z ethylenketalu 5-chlor-2-pentanonu, v tetrahydrofuranu. Směs se míchá další hodinu, potom se nechá ohřát na -20 °C a zpracuje se s 25 ml vody. Po 5 minutách intenzivního míchání se tetrahydrofuran odežene za minimálního styku roztoku se vzduahem. Reakční směs zpracováním poskytne (+)-3a,7a-trans-4-/7,7-(ethylandioxy)-3-oxooktyl/-7a-beta-methylperhydroindan-1,5-dion vzorce IV.
iC: 1 740, 1 710, 1 370 cnT1, hmotově spektrum: a/· = 350, 335, 1H-NMR eptttrum: d.lt. · . 3,94 (s,4H), 1,30 (s, 3H), 1,16 (β, 3H) ppo.

Claims (3)

1. Způsob výroby (+)-3a,7a-trane-4-/7,7-(.thyl.ndioxy)-3-oxooktyl/-7.-b.t.-m.thylp.rhyd- roindan-1,5-dionu vzorce IV, (IV)
0'
21221 vyznačující se tím, že smíšený anhydrid .vzorce III
O r
C-O-C-C(CH3)3 II II o o (III) nechá reagovat s Grignardovým činidlem obecného vzorce kde
X znamená atom chloru nebo bromu, v etherovém rozpouštědle při teplotě -55 až -80 °C, a na reakční směs se potom působí vodou.
2. Způsob podle bodu 1, - vyznačušící sloučeniny vzorce.
se tím, že se jako Grignardova činidla používá a jako rozpouštědla tetratydrofuranu.
3. Zjp&sob podle bodu 1, vyznaauuící se tím, že se reakce provádí při teplotě -65 až -70 °C.
CS794430A 1978-06-19 1979-06-14 Method of making the (+) 3a, 7a-trans-4-/7,7-/ethylenedioxy /-oxooktyl/-7a beta-methylperhydroindane-1,5-dion CS212221B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/916,443 US4158012A (en) 1978-06-19 1978-06-19 Steroid synthesis process using mixed anhydride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS212221B2 true CS212221B2 (en) 1982-03-26

Family

ID=25437272

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794430A CS212221B2 (en) 1978-06-19 1979-06-14 Method of making the (+) 3a, 7a-trans-4-/7,7-/ethylenedioxy /-oxooktyl/-7a beta-methylperhydroindane-1,5-dion
CS794117A CS212220B2 (en) 1978-06-19 1979-06-14 Method of making the 3,3-ethylendioxy-4,5-seko-19-norandrost-9-en-5, 17-dione

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794117A CS212220B2 (en) 1978-06-19 1979-06-14 Method of making the 3,3-ethylendioxy-4,5-seko-19-norandrost-9-en-5, 17-dione

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4158012A (cs)
EP (1) EP0006355B1 (cs)
JP (3) JPS552675A (cs)
AT (1) ATE7600T1 (cs)
CS (2) CS212221B2 (cs)
DD (1) DD144269A5 (cs)
DE (1) DE2967004D1 (cs)
DK (2) DK246479A (cs)
ES (1) ES481650A1 (cs)
HK (1) HK96787A (cs)
HU (2) HU186974B (cs)
MY (1) MY8700665A (cs)
PL (2) PL123780B1 (cs)
SG (1) SG38287G (cs)
SU (1) SU999977A3 (cs)
YU (1) YU41160B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4400524A (en) * 1981-07-28 1983-08-23 The Upjohn Company Grignard reagents prepared from 5-halopentan-2-one propylene ketals
JPS58134577A (ja) * 1982-02-05 1983-08-10 Nippon Kogaku Kk <Nikon> 電気光学的光制御素子
NL8602767A (nl) * 1986-10-31 1988-05-16 Gantax Nv Organisch zuuranhydride, alsmede farmaceutisch preparaat op basis van een prodrug.
CA2243402A1 (en) * 1997-07-22 1999-01-22 Hideo Suwa Process for producing maleic anhydride
JP4822548B2 (ja) * 2007-04-23 2011-11-24 レーザーテック株式会社 欠陥検査装置
CN109293723A (zh) * 2018-09-21 2019-02-01 山东斯瑞生物医药有限公司 雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3117979A (en) * 1960-01-22 1964-01-14 Roussel Uclaf Esters of 10beta-substituted 4, 5-seco-delta9(11)-19-nor-androstene-17beta-ol-3, 5-dines, intermediates and process
FR1255101A (fr) * 1960-01-22 1961-03-03 Chimiotherapie Lab Franc Procédé d'alcoylation d'intermédiaires de la synthèse de 10-alcoyl 19-nor stéroïdes
BE657262A (cs) * 1962-03-06
NL130550C (cs) * 1966-05-26
US3984473A (en) * 1968-10-04 1976-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3686215A (en) * 1969-03-27 1972-08-22 Syntex Corp Production of 5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-ones
SE367181B (cs) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US3813417A (en) * 1970-08-26 1974-05-28 Hoffmann La Roche Cycloalkyl(f)(l)benzopyrans
DE2228474A1 (de) * 1972-06-08 1973-12-20 Schering Ag Neue bicycloalkan-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
DK129491D0 (da) 1991-07-02
YU41160B (en) 1986-12-31
EP0006355A1 (en) 1980-01-09
PL216413A1 (cs) 1980-03-24
JPS552675A (en) 1980-01-10
JPH0129792B2 (cs) 1989-06-14
DK246479A (da) 1979-12-20
PL123780B1 (en) 1982-11-30
SU999977A3 (ru) 1983-02-23
DD144269A5 (de) 1980-10-08
US4158012A (en) 1979-06-12
MY8700665A (en) 1987-12-31
CS212220B2 (en) 1982-03-26
EP0006355B1 (en) 1984-05-23
JPS6425772A (en) 1989-01-27
DE2967004D1 (en) 1984-06-28
JPS6425747A (en) 1989-01-27
JPS645034B2 (cs) 1989-01-27
ES481650A1 (es) 1980-04-16
SG38287G (en) 1987-07-24
ATE7600T1 (de) 1984-06-15
HK96787A (en) 1987-12-24
HU181503B (en) 1983-10-28
PL118827B1 (en) 1981-10-31
JPH0316333B2 (cs) 1991-03-05
YU142779A (en) 1983-02-28
DK129491A (da) 1991-07-02
HU186974B (en) 1985-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kamal et al. Iodotrimethylsilane: a mild and efficient reagent for the reduction of azides to amines
RU2145326C1 (ru) Способ получения гинкголида в
CS212221B2 (en) Method of making the (+) 3a, 7a-trans-4-/7,7-/ethylenedioxy /-oxooktyl/-7a beta-methylperhydroindane-1,5-dion
Sá Allylic azides as potential building blocks for the synthesis of nitrogenated compounds
Dumitrascu et al. New pyrrolo [1, 2-a][1, 10] phenanthrolines with helical chirality
Pfister Convenient synthesis of N-noratropine
EP1523490B1 (de) Verfahren zur einfuehrung einer 1,2-doppelbindung bei 3-oxo-4 -azasteroidverbindungen
JP2010270145A (ja) １４位で官能化されたタキサン誘導体及びその製造方法
FR2826005A1 (fr) Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives
SU829624A1 (ru) Способ получени , -ди-трет.-буТилгидРАзОдифОРМиАТА
US4234491A (en) Steroid synthesis process using mixed anhydride
Grieco et al. Novel base-induced double epimerization of ethyl 2-endo, 3-exo-3-nitro-7-oxabicyclo [2.2. 1] heptane-2-carboxylate
JPH03261741A (ja) ４―フェニル―３―ブテン―２―オンの製造法
Hollá Synthesis of polycyclic lactones and lactams
JP2003081977A (ja) １，４−エンドぺルオキシド誘導体及びこれを用いた一重項酸素発生試薬
JP2557429B2 (ja) シクロアルテノール−７−オン誘導体
CN114057721A (zh) 系列氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架化合物及其合成方法与应用
JPS6021150B2 (ja) 環状尿素誘導体およびその製造方法
JPH09507251A (ja) チアゾリン−アゼチジノンの製造方法
JP2000044537A (ja) ４−置換アゼチジニルペンタン酸誘導体の製造法
JPS62298583A (ja) ケトラクトン化合物
JPS59231088A (ja) ステロイド化合物の製造法
Litvinovskaya et al. Synthesis of steroids containing a vicinal diol group in the side chain via isoxazoline intermediates
JPS63218676A (ja) アザビシクロ化合物およびその製造方法
FR2737208A1 (fr) Nouvelles fluorovindolines, precurseurs d&#39;analogues de la vinblastine et de la vinorelbine,leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament