HU186974B - Process for the preparation of 3a,7a-trans-4-bracket-7,7-ethylendioxy-3-oxo-octyl-bracket closed-7abeta-methyl-perhydro-indan-1,5-dione - Google Patents

Process for the preparation of 3a,7a-trans-4-bracket-7,7-ethylendioxy-3-oxo-octyl-bracket closed-7abeta-methyl-perhydro-indan-1,5-dione Download PDF

Info

Publication number
HU186974B
HU186974B HU823085A HU308579A HU186974B HU 186974 B HU186974 B HU 186974B HU 823085 A HU823085 A HU 823085A HU 308579 A HU308579 A HU 308579A HU 186974 B HU186974 B HU 186974B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dione
methyl
bracket
compound
Prior art date
Application number
HU823085A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Gary F Cooper
Horn Albert Van
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HU186974B publication Critical patent/HU186974B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a (IV) képletű 3a,7a-transz-4-(7,7-etiléndioxi-3-oxo-oktil)-7ap-metil-perhidro-indán-l,5-dion előállítására.
Számos értékes gyógyászati hatással rendelkező szteroid tartalmaz a 17«-helyzethen szubsztituenst, amit addíciós reakcióval visznek be a megfelelő 17-oxo-vegyületbe. Az ilyen típusú szteroidok kiemelkedően jelentős képviselője a 17a-etinil-l 9-nor-tesztoszteron (NET), amely értékes progesztatív hatással rendelkezik. A megfelelő 17-oxo-szteroid, azaz a 19- j -nor-androszt-4-én-3,17-dion (NAD) előállítására eddig már igen sokféle módszert ismertettek. Az ismert eljárások túlnyomó részében a 19-nor-androszt-4-én-3,17-diont olyan biciklusos vagy trieiklusos közbenső termékekből alakították ki, amelyek az adott esetben je- j lenlevő 17-es helyzetű oxo-csoportot védett állapotban (rendszerint az oxo-csoporténál kisebb oxidációs állapotban, például a megfelelő Ιϊβ-alkohol észtereként vagy étereként) tartalmazták (1 903 565 sz. német szabadalmi leírás). 2
Ezekhez az ismert eljárásokhoz viszonyítva jelentős előnyöket biztosítana egy olyan eljárás a 17-oxo-szteroidok szintézisében felhasználható közbenső termékek előállítására, ahol a védett 17-es helyzetű oxo-csoportot tartalmazó vegyületek helyett magukat a % szabad oxo-származékokat lehetne felhasználni.
A találmány alapja az a felismerés, hogy ilyen közbenső termék előállítható a (II) képletű propionsav-származékból, ha azt pivalinsavval vegyes anhidriddé alakítjuk, és a kapott vegyes anhidridet Grignard g reagenssel addícionáltatjuk.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás a (IV) képletű 3a,7a-transz-4-(7,7-etiléndioxi-3-oxo-oktil)-7ap-metil-perhidro-indán-l,5-dion előállítására, amely abban áll, hogy a (ΠΙ) képletű 3-(7ap-metil-2,3,3aa,4, g 5,6,7a-oktahidro-lH-indén-l,5-dion-4a-il)-propionsavnak és a pivalinsavnak a vegyes anhidridjet étertípusú oldószerben, mintegy —55 °C és mintegy —80 °C közötti hőmérsékleten (V) általános képletű Grignard reagenssel kezeljük — ahol X klóratomot vagy brómatomot jelent —, majd a Grignard komplexet vízzel elbontjuk. Az így kapott (IV) képletű vegyületet ezt követően gyűrűzárással az (I) képletű 3,3-etiléndioxi-4,5-szeko-19-nor-androszt-9-én-5,17-dionná, ezt pedig 19-nor-androszt-4-én-3,17-dionná (NAD) alakíthatjuk.
Azt tapasztaltuk, hogy a vegyes anhidrid és a Grignard-reagens addíciós reakciója rendkívül nagy hozammal szolgáltatja a megfelelő addíciós vegyületet, és a reakció hozama lényegesen nagyobb a más vegyes anhidridek felhasználásával elérhető értékeknél.
A találmány szerinti szintézist az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be.
A szintézis bevezetéseként a (II) képletű ismert biciklusos dioxo-propionsav-származékot (J. Am. Chem. Soc. 85, 2135-7 (1963) pivalinsavval képezett vegyes g anhidridjévé alakítjuk. A vegyes anhidrid előállítása során a (II) képletű savat tercier amin, előnyösen egy trialkilamin, célszerűen trietilamin jelenlétében pivaloilkloriddal reagáltatjuk. A reagensek mólarányát bizonyos határokon belül változtathatjuk ugyan, egy g előnyös módszer szerint azonban a (II) képletű savat, a pivaloilkloridot és az aminvegyületet lényegében ekvimoláris mennyiségben használjuk fel. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, például egy éterben, így dietiléterben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Előnyös oldószernek bizonyult a tetrahidrofurán. Ha ebben a lépésben oldószerként étertípusú vegyületet alkalmazunk, és gondoskodunk arról, hogy se a iavklorid, se az aminvegyület ne legyen jelen számottevő fölöslegben, a szintézis következő lépését — azaz
Grignard-reakciót — közvetlenül a kapott reakeiódegyben, azaz a vegyes anhidrid tisztítása és a tercier imin hidrokloridjának eltávolítása nélkül hajthatjuk 0-végre.
A vegyes anhidridet körülbelül —50 °C és +20 °C közötti, előnyösen körülbelül —30 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten alakíthatjuk ki. A reakcióidő körülbelül 15 perctől körülbelül 2 óráig terjedhet; a reakg oiót célszerűen körülbelül 15—45 pere alatt hajtjuk végre. Egy előnyös eljárásváltozat szerint aminvegyületként trietilamint alkalmazunk, és a reakció menetét a trietilamin-hidroklorid kiválásának megfigyelésével követjük.
A képződött (III) képletű vegyes anhidridet kívánt esetben a reakeióelegy szűrése és a szűrlet bepárlása útján elkülöníthetjük; rendszerint azonban előnyösebben járunk el akkor, ha ezt a közbenső terméket nem különítjük el, hanem a vegyes anhidrid tetrahidrofurános oldatát közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
A találmány szerinti eljárás értelmében a (ΠΙ) képletű vegyes anhidridet (V) általános képletű Grignardreagenssel — ahol X klóratomot vagy brómatomot jelent —, vagyis 5-klór-2-pentanon-etilénketálból vagy 5-bróm-2-pentanon-etilénketálhól kialakított Grignardreagenssel reagáltatjuk. A reakcióhoz előnyösen az 5-klór-2-pentanon-etilénketálból kialakított Grignardreagenst használjuk fel. A Grignard-reagens és a (III) képletű vegyes anhidrid mólarányának pontos értéke a reakció szempontjából nem döntő jelentőségű tényező; a reakció kívánt nagyfokú sztereospecificitásának biztosítása érdekében azonban ezeket a vegyületeket körülbelül ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk egymással. A Grignard-reagenst önmagában ismert módon állítjuk elő a megfelelő halogénketálból (lásd. C. P. Forbes és munkatársai: J. C. S. Perkins I, 2353 (1957)). A Grignard-reagenst előnyösen tetrahidrofurános oldat formájában használjuk fel, amely a Grignardreagenst körülbeül 0,5—2,0 mól/liter, célszerűen körülbelül 1,0 mól/liter koncentrációban tartalmazhatja. Általában előnyösen járunk el akkor, ha a Grignardreagenst körülbelül —80 °C és -—55 °C közötti (célszerűen körülbelül —70 °C és —65 °C közötti) hőmérsékleten adjuk a vegyes anhidrid oldatához, a Grignardreagens beadagolása után a reakciót körülbelül 0,5— órán át (előnyösen körülbelül 1 órán át) folytatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül —30 °C és —10 °C közötti hőmérsékletre hagyjuk melegedni, végül a Grignard-komplexet vízzel elbontjuk.
A reakeióelegy önmagában ismert módon végzett feldolgozása után termékként a (IV) képletű trioxoketált kapjuk.
A találmány szerinti eljárás terméke bázis jelenlétében (I) képletű vegyületté ciklizálható. A gyűrűzáráshoz bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidokat, így nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot használhatunk fel, és a reakciót vizes oldószerben, előnyösen egy vizes alkoholban, például vizes metanolban hajthatjuk végre. A bázis és a (IV) képletű vegyület mólaránya nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen azonban a bázist fölöslegben, célszerűen 2—10-szeres moláris fölöslegben használjuk fel. A gyűrűzárást körülbelül 40—80 °C-on, előnyösen a vizes alkoholos közeg forráspontján hajthatjuk végre. A reakció körülbeül 15 perctől 2 óráig terjedő időt vesz igénybe; a reakciót előnyösen körülbelül 1 órán át végezzük. A gyűrűzárást célszerűen közömbös gáz-atmoszférában, például nitrogénatmoszférában hajthatjuk végre. A reakcióelegyet önmagában ismert módon dolgozhatjuk fel, például úgy, hogy az elegyet semlegesítjük, a szerves oldószert eltávolítjuk, majd a terméket megfelelő szerves oldószerrel kivonjuk a vizes maradékból. A kapott (I) képletű vegyület rendszerint elegendően tiszta ahhoz, hogy további műveletekben — például 19-nor-androszt-4-én-3,17-dion előállításában — közvetlenül felhasználható legyen; kívánt esetben azonban az (I) képletű vegyületet kromatográfiás úton (például szilikagélen végzett kromatografálással) tovább tisztíthatjuk.
A találmány szerinti eljárás igen jelentős előnye, hogy a jelenlévő oxo-csoportok védelmére vagy egyéb módosítására nincs szükség.
Kísérleteink során a (II) képletű savból egyéb vegyes anhidrideket is kialakítottunk, és a továbbiakban ezeket a vegyes anhidrideket is felhasználtuk a fent ismertetett Grignard-reakcióban és gyűrűzárásban. Azt tapasztaltuk, hogy a (II) képletű sav pivalinsavval képezett vegyes anhidridjének felhasználásával meglepően jobb eredményeket érünk el, mint ha a vegyes anhidrideket egyéb savakkal alakítjuk ki. Különösen meglepő az a tapasztalatunk, hogy a Grignard-reakció kiváló sztereoszelektivitással megy végbe, azaz a Grignard-reagens sokkal nagyobb mértékben addícionálódik a vegyes anhidrid dioxopropionsav-láncának karbonil-csoportjára, mint a pivaloil-csoportban lévő karbonil-csoportra, illetve a gyűrűhöz kapcsolódó két oxo-esoportra. Ennek a meglepően nagy sztereoszelektivitásnak tulajdonítható az a tény, hogy az (I) képletű vegyület igen nagy — a (II) képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva körülbeül 80 %-os — hozammal állítható elő. Meglepő az a tapasztalatunk is, hogy ha a vegyes anhidrid-képzéshez pivalinsavtól eltérő savakat használunk fel, még a sztérikusan igen nagy mértékben gátolt karbonsavak (például 2,4,6-trimetil-benzoesav) alkalmazásakor sem érünk el az előbbi értéket megközelítő hozamot.
Miként már korábban közöltük, a találmány szerinti eljárás termékéből előállítható (I) képletű triciklusos vegyületet egyszerűen átalakíthatjuk értékes, ismert szteroid-vegyületekké, például 19-nor-androszt-4-én-3,17-dionná. A 19-nor-androszt-4-én-3,17-dion előállítása során az (I) képletű vegyületet szelektíven hidrogénezzük (a hidrogénezést például metanolos közegben, trietilamin jelenlétében, csontszénre felvitt palládium-katalizátor alkalmazásával végezzük), majd a kapott termeket sav jelenlétében eiklizáljuk. A gyűrűzáráshoz előnyösen vizes sósavoldatot használunk fel, és a reakciót célszerűen alkoholos közegben, például metanolban hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesebben ismertetjük. A példákban a természetes szteroidokéval azonos térbeli konfigurációjú vegyületek előállítását írjuk le; a találmány szerinti eljárást azonban az optikai antipódok és a megfelelő racemátok előállítására is alkalmazhatjuk.
1. p élda
5,00 g (+)-3-(7ap-metil-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-oktahidro-lH-indén-l,5-dion-4a-il)-propionsav (op.: 108— 109 °C) és 2,12 g trietilamin 48 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogén-atmoszférában —30 °G-ra hűtjük. Az oldatot 5 percig —30 °C-on keverjük, majd az oldatba 2,56 g 99 %-os trimetil-acetilkloridot fecskendezünk. Azonnal megindul egy fehér csapadék kiválása. A reakcióelegyet —20±3 °C-ra hagyjuk melegedni, majd 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyből mintát veszünk, a mintát szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Maradékként a (+)-3-(7ap-metil-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-oktahidiO-lH-indén-l,5-dion-4a-il)-propionsavnak és a pivalinsavnak a vegyes anhidridjét kapjuk. A hígítatlan minta infravörös spektrumában 1820, 1745, 1710,1010 és 1040 cm_1-nél észlelhető jellemző sáv.
A reakcióelegyet —70 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 40 perc alatt 22,1 ml 0,95 mólos tetrahidrofurános Grignard-reagens-oldatot adunk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete —67 °C és —70 °C közötti értéken maradjon. A Grignard-reagenst 5-klór-2-pentanon-etilénketálból készítjük. A beadagolás után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd —20 °C-ra hagyjuk melegedni, és az elegyhez 25 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 5 percig erélyesen keverjük, majd a tetrahidrófuránt lepároljuk, ügyelve arra, hogy az oldat a lehető legkisebb mértékben érintkezzen levegővel. A maradék kis részletét feldolgozzuk. (+)-3a,7a-transz-4-(7,7-etiléndioxi-3-oxo-oktil)-7ap-metil-perhid O-indán-l,5-diont (IV) képletű vegyület) kapunk.
Iiifravörös spektrum sávjai: 1740, 1710, 1370 cm=I.
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e=350,335
NMR-spektrum vonalai: δ=3,94 (s, 4H), 1,30 (s, 3H , 1,16 (s, 3H) ppm.
Az eljárás termékét úgy alakíthatjuk át (I) képletű vegyületté, hogy a maradékhoz 30 ml metanolt adunk. A metanolos oldathoz 7,1 g káliumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az adagoló tölcsérben maradt lúgoldatot további 30 ml metanollal bemossuk a lombikba. A kapott szuszpenziót nitrogén-atmoszférában 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegyet 6,75 ml jégecestel semlegesítjük. A metanolt vákuumban lepároljuk, és a kapott heterogén elegyet egyszer 40 ml dietiléte -rel, majd háromszor 25 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 20 ml telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal, 20 ml vízzel, végül 20 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nál riumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Színtelen, olajos termékkéi Λ (+)-3,3-etiléndioxi-4,5-szeko-19-nor-androszt-9-én-5,17-diont (I) képletű vegyület) kapunk.
Infravörös spektrum sávjai: 1740, 1665, 1605, lOf 5 cm”1.
Ultraibolya spektrum sávjai: λ Εβ,θΕ =248 nm (6 = :13 000).
[z]n = +43,1° (irodalmi érték: +44,5°±2°)
Tömegspektrum csúcsértékei: m/e=331, 317 NMR-spektrum vonalai: 8=3,91 (s, 4H), 1,34 (s,
3H), 1,02 (s, 3H) ppm.
2. példa
Ebben a példában a különböző vegyes anhidridek felhasználásával elért eredményeket hasonlítjuk össze.
5,00 g (20,98 mmól) (II) képletű dioxosav és 2,12 g (20,98 mmól) trietilamin 48 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát —30 °C-ra hűtjük, és az oldathoz egy mólekvivalens (20,98 mmól) savhalogenidet adunk. A vegyes anhidrid képződésének megindulását a trietilamin-hidroklorid kiválása jelzi. Ha a savklorid beadagolásakor szilárd anyag kiválása nem észlelhető, a reakcióeiegy hőmérsékletét addig növeljük, amíg meg nem indul a trietilamin-hidroklorid kiválása. A reakció lezajlása után — amit az elegy mintájának infravörös spektroszkópiai elemzésével állapítjunk meg —- az elegyet —70 °C-ra hűtjük, és az elegybe 40 perc alatt 20,98 mmól, az 1. példában meghatározott Grignard reagens tetrahidrofuránnal készített, körülbelül 1 mólos oldatát csepegtetjük. A beadagolás alatt a reakcióeiegy hőmérsékletét —67 °C és —70 °C közötti értéken tartjuk. A Grignard reagens maradékát 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal bemossuk a lombikba, és a reakcióelegyet 1 órán át —70 °C-on keverjük. Ezután az elegyet —20 °C-ra hagyjuk melegedni, majd az elegyhez 25 ml vizet adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A lombikra ezután visszafolyató hűtőt illesztünk, és az elegyhez nitrogén-atmoszférában 60 ml metanolt és 7,1 g káliumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 6,75 ml jégecettel semlegesítjük. A metanolt lepároljuk, és a vizes maradékot dietiléterrel vagy metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket kromatográfiás úton tisztítjuk. A preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításhoz adszorbensként szilikagélt, futtatószerként pedig : 40 arányú etilacetát : hexán elegyet használunk fel, míg az oszlopkromatográfiás tisztítást szilíkagéloszlopon végezzük etilacetát/hexános grádienselúcióval.
Az észlelt eredményeket az 1. táblázatban közöljük. Az 1. táblázatban Y az első reakciólépésben bevitt vegyes anhidrid-csoportot jelenti.
Az 1. táblázat adataiból megállapítható, hogy a pivalinsavval képezett vegyes anhidrid felhasználásával kiemelkedően jó eredményt érünk el.
1. táblázat
Y A Grignard reakció Az (I) képletű hőmérséklete, °C termék hozama, %
izi ibutoxikarboniloxi- —70 22,9
diitilfoszfoniloxi- —70 38,2
p-toluolszulfoniloxi- —70 6,6
pi valoiloxi- —70 80
2- klór-benzoiloxi- —70 49
2,6-diklór-benzoiloxi —70 50
2,4,6-trimetil-benzoiloxi- —70 60

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás a (IV) képletű 3a,7a-transz-4-(7,7-etilén30 dioxi-3-oxo-oktil)-7ap-metil-perhidro-indán-l,5-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a (ΙΠ) képletű 3-(7a[3-metil-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-oktahidro-lH-indt n-l,5-dion-4a-il)-propionsavnak és a pivalinsavnak a vegyes anhidridjét étertípusú oldószerben, mintegy
    35 —55 °C és mintegy —80 °C közötti hőmérsékleten egy (V) általános képletű Grignard-reagenssel kezeljük — ahol X klóratomot vagy brómatomot jelent —, majd a Grignard komplexet vízzel elbontjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
    40 módja, azzal jellemezve, hogy X helyén klóratcmot tartalmazó (V) általános képletű Grignardre ágenst használunk fel, és étertípusú oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
    45 módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót —65 °C és —70 °0 közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
HU823085A 1978-06-19 1979-06-18 Process for the preparation of 3a,7a-trans-4-bracket-7,7-ethylendioxy-3-oxo-octyl-bracket closed-7abeta-methyl-perhydro-indan-1,5-dione HU186974B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/916,443 US4158012A (en) 1978-06-19 1978-06-19 Steroid synthesis process using mixed anhydride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186974B true HU186974B (en) 1985-10-28

Family

ID=25437272

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79SI1701A HU181503B (en) 1978-06-19 1979-06-18 Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione
HU823085A HU186974B (en) 1978-06-19 1979-06-18 Process for the preparation of 3a,7a-trans-4-bracket-7,7-ethylendioxy-3-oxo-octyl-bracket closed-7abeta-methyl-perhydro-indan-1,5-dione

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79SI1701A HU181503B (en) 1978-06-19 1979-06-18 Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4158012A (hu)
EP (1) EP0006355B1 (hu)
JP (3) JPS552675A (hu)
AT (1) ATE7600T1 (hu)
CS (2) CS212220B2 (hu)
DD (1) DD144269A5 (hu)
DE (1) DE2967004D1 (hu)
DK (2) DK246479A (hu)
ES (1) ES481650A1 (hu)
HK (1) HK96787A (hu)
HU (2) HU181503B (hu)
MY (1) MY8700665A (hu)
PL (2) PL118827B1 (hu)
SG (1) SG38287G (hu)
SU (1) SU999977A3 (hu)
YU (1) YU41160B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4400524A (en) * 1981-07-28 1983-08-23 The Upjohn Company Grignard reagents prepared from 5-halopentan-2-one propylene ketals
JPS58134577A (ja) * 1982-02-05 1983-08-10 Nippon Kogaku Kk <Nikon> 電気光学的光制御素子
NL8602767A (nl) * 1986-10-31 1988-05-16 Gantax Nv Organisch zuuranhydride, alsmede farmaceutisch preparaat op basis van een prodrug.
CA2243402A1 (en) * 1997-07-22 1999-01-22 Hideo Suwa Process for producing maleic anhydride
JP4822548B2 (ja) * 2007-04-23 2011-11-24 レーザーテック株式会社 欠陥検査装置
CN109293723A (zh) * 2018-09-21 2019-02-01 山东斯瑞生物医药有限公司 雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1255101A (fr) * 1960-01-22 1961-03-03 Chimiotherapie Lab Franc Procédé d'alcoylation d'intermédiaires de la synthèse de 10-alcoyl 19-nor stéroïdes
US3117979A (en) * 1960-01-22 1964-01-14 Roussel Uclaf Esters of 10beta-substituted 4, 5-seco-delta9(11)-19-nor-androstene-17beta-ol-3, 5-dines, intermediates and process
BE657262A (hu) * 1962-03-06
NL130550C (hu) * 1966-05-26
US3984473A (en) * 1968-10-04 1976-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3686215A (en) * 1969-03-27 1972-08-22 Syntex Corp Production of 5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-ones
SE367181B (hu) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US3813417A (en) * 1970-08-26 1974-05-28 Hoffmann La Roche Cycloalkyl(f)(l)benzopyrans
DE2228474A1 (de) * 1972-06-08 1973-12-20 Schering Ag Neue bicycloalkan-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
DK246479A (da) 1979-12-20
JPS552675A (en) 1980-01-10
JPS645034B2 (hu) 1989-01-27
DE2967004D1 (en) 1984-06-28
SU999977A3 (ru) 1983-02-23
PL216413A1 (hu) 1980-03-24
JPH0316333B2 (hu) 1991-03-05
JPS6425772A (en) 1989-01-27
JPH0129792B2 (hu) 1989-06-14
PL118827B1 (en) 1981-10-31
CS212221B2 (en) 1982-03-26
DK129491A (da) 1991-07-02
DD144269A5 (de) 1980-10-08
JPS6425747A (en) 1989-01-27
EP0006355B1 (en) 1984-05-23
SG38287G (en) 1987-07-24
HK96787A (en) 1987-12-24
PL123780B1 (en) 1982-11-30
US4158012A (en) 1979-06-12
DK129491D0 (da) 1991-07-02
CS212220B2 (en) 1982-03-26
YU142779A (en) 1983-02-28
EP0006355A1 (en) 1980-01-09
ES481650A1 (es) 1980-04-16
HU181503B (en) 1983-10-28
YU41160B (en) 1986-12-31
ATE7600T1 (de) 1984-06-15
MY8700665A (en) 1987-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kuehne et al. Studies in biomimetic alkaloid syntheses. 13. Total syntheses of racemic aspidofractine, pleiocarpine, pleiocarpinine, kopsinine, N-methylkopsanone, and kopsanone
Muxfeldt et al. Tetracyclines. 9. Total synthesis of dl-terramycin
Benhaddou et al. Palladium-mediated arylation of acetylated enones derived from glycals. 4. Synthesis of aryl-2-deoxy-. beta.-DC-glycopyranosides
Kuehne et al. Total syntheses of tubotaiwine and 19, 20-dihydro-20-epi-akuammicine
JPS626718B2 (hu)
HU186974B (en) Process for the preparation of 3a,7a-trans-4-bracket-7,7-ethylendioxy-3-oxo-octyl-bracket closed-7abeta-methyl-perhydro-indan-1,5-dione
Sera et al. High pressure mediated Diels-Alder reaction of furan with dialkyl (acetoxymethylene) malonate
JPH11255773A (ja) Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの製造方法
Iio et al. Synthesis of sesquiterpene antitumor lactones. 5. Total synthesis of vernolepin. 2. Stereocontrolled synthesis of (.+-.)-vernolepin
FR2689889A1 (fr) Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation.
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
Gunda et al. 2-Amino-1-phenyl-propan-1, 3-diol as chiral auxiliary. Application in the synthesis of cis 3-Phthalimido-4-styryl-2-azetidinones
US4234491A (en) Steroid synthesis process using mixed anhydride
JP3171400B2 (ja) ヒドロキシカルボニル誘導体およびその製造方法
Pfister Convenient synthesis of N-noratropine
Kessar et al. Synthetic studies in steroidal sapogenins and alkaloids—X: Syntheses of tomatid-5-ene-3β-ol and solasodine
JPS595595B2 (ja) １５−ヒドロキシイミノ−ｅ−ホモエブルナン誘導体の製造方法
WO1992001691A1 (fr) Nouveaux derives de streptogramines et leur preparation
KR100249134B1 (ko) 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 새로운제조방법
Miskolczi et al. New selective synthesis of 3-bromomethyl-3-cephem esters
EP1572696B1 (en) Process for the direct preparation of 5-alkoxy and 5-acyloxy analogues of campthothecins or mappicene ketones
HU186387B (en) Process for preparing 7alpha-methylthio-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-ene-21-carboxylic acid-gamma lactone
Medio‐Simon et al. The mechanism of formation of 3H, 9H‐Pyrano [3, 4‐b] indol‐3‐ones from 3‐indolalkanoic acids
Ellames et al. Synthesis of 17β‐hydroxy‐1′‐H‐5α‐androst‐2‐eno [3, 2‐b] pyrrole and 17β‐hydroxy‐1′‐H‐5α‐androst‐3‐eno [3, 4‐b] pyrrole from O‐(2‐hydroxyethyl) ketoxime precursors
WO2004055020A1 (en) Process for the direct preparation of 5-alkoxy and 5-acyloxy analogues of campthothecins or mappicene ketones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee