JPH07316189A - ３β，１４β−ジヒドロキシ−エチアンアルデヒドの製法 - Google Patents
３β，１４β−ジヒドロキシ−エチアンアルデヒドの製法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ３β,１４β−ジヒドロキシ−エチアンアル
デヒドの製造法の改良法の提供をその目的とする。 【構成】 ジギトキシゲニン・３−アセテートのα,β
−不飽和ラクトン環を、触媒量の四酸化ルテニウムの存
在下に過ヨウ素酸アルカリ金属塩で酸化することを、そ
の構成とする。
デヒドの製造法の改良法の提供をその目的とする。 【構成】 ジギトキシゲニン・３−アセテートのα,β
−不飽和ラクトン環を、触媒量の四酸化ルテニウムの存
在下に過ヨウ素酸アルカリ金属塩で酸化することを、そ
の構成とする。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式Ｄ:
【化５】 で示される３β,１４β−ジヒドロキシ−エチアンアル
デヒド(ethianaldehyde)の製法の改良に関する。この化
合物は、抗高血圧剤製造用の中間体として有用であるこ
とが知られている。
デヒド(ethianaldehyde)の製法の改良に関する。この化
合物は、抗高血圧剤製造用の中間体として有用であるこ
とが知られている。
【０００２】
【従来の技術】従来から、３β,１４β−ジヒドロキシ
−エチアンアルデヒドの製造法として、種々の方法が知
られている。しかしながらこれらの方法には、重大な欠
点、たとえば当該化合物を商業的規模で製造するのが困
難であるような欠点が存在する。最もよく知られ利用さ
れている文献記載の合成法〔Boutagy J.S.およびThomas
R.E.,Aust.J.Chem.1971年24巻2723頁〕は、ジギトキシ
ゲニン・３−アセテートのラクトン環をオゾンで酸化す
ることをその基本とする。その後の工程は以下のようで
ある:形成したオゾニドを通常は酢酸中の亜鉛で還元し
て、以下の反応工程図に示される式Ｂのケト誘導体〔式
中、R= COCHO〕を生成し、次いで式Ｂのケト誘導体を式
Ｃのテトロールに水素化ホウ素ナトリウムで還元し、３
位のアセトキシ基を基本的な加水分解に付したのちに、
最後に式Ｃのテトロールを過ヨウ素酸ナトリウムで酸化
して、所望のアルデヒドを生成する(原料に対する全収
率は約８０％)。
−エチアンアルデヒドの製造法として、種々の方法が知
られている。しかしながらこれらの方法には、重大な欠
点、たとえば当該化合物を商業的規模で製造するのが困
難であるような欠点が存在する。最もよく知られ利用さ
れている文献記載の合成法〔Boutagy J.S.およびThomas
R.E.,Aust.J.Chem.1971年24巻2723頁〕は、ジギトキシ
ゲニン・３−アセテートのラクトン環をオゾンで酸化す
ることをその基本とする。その後の工程は以下のようで
ある:形成したオゾニドを通常は酢酸中の亜鉛で還元し
て、以下の反応工程図に示される式Ｂのケト誘導体〔式
中、R= COCHO〕を生成し、次いで式Ｂのケト誘導体を式
Ｃのテトロールに水素化ホウ素ナトリウムで還元し、３
位のアセトキシ基を基本的な加水分解に付したのちに、
最後に式Ｃのテトロールを過ヨウ素酸ナトリウムで酸化
して、所望のアルデヒドを生成する(原料に対する全収
率は約８０％)。
【０００３】やや収率は劣るが、別の合成法も文献に開
示されている〔たとえば、Lindig C.,J.Prakt.Chem.198
6年328巻682頁参照〕。この合成法によれば、α,β−不
飽和ラクトン環をＫＭnＯ4で酸化崩壊させて、式Ｉ:
示されている〔たとえば、Lindig C.,J.Prakt.Chem.198
6年328巻682頁参照〕。この合成法によれば、α,β−不
飽和ラクトン環をＫＭnＯ4で酸化崩壊させて、式Ｉ:
【化６】 で示される３β−アセトキシ−１４β−ヒドロキシエチ
アン酸を主生成物として得、次いでそのカルボキシル基
をアルコールへ還元し、その後酸化により３β,１４β
−ジヒドロキシエチアンアルデヒドを得ることができる
ようである。なおＫＭnＯ4による酸化崩壊反応におい
て、式II:
アン酸を主生成物として得、次いでそのカルボキシル基
をアルコールへ還元し、その後酸化により３β,１４β
−ジヒドロキシエチアンアルデヒドを得ることができる
ようである。なおＫＭnＯ4による酸化崩壊反応におい
て、式II:
【化７】 で示されるケトラクトンが副生物として形成される。こ
のケトラクトン副生物の３β−アセトキシ−１４β−エ
チアン酸主生成物への変換を所望であれば、ケトラクト
ン副生物を酢酸中にて過酸化水素で酸化せねばならな
い。ところがこの酸化反応は、収率が非常に低いうえ
に、潜在的に不安定であってかつ爆発性の過酸生成物を
形成し、安全上の問題を引き起こしうる。
のケトラクトン副生物の３β−アセトキシ−１４β−エ
チアン酸主生成物への変換を所望であれば、ケトラクト
ン副生物を酢酸中にて過酸化水素で酸化せねばならな
い。ところがこの酸化反応は、収率が非常に低いうえ
に、潜在的に不安定であってかつ爆発性の過酸生成物を
形成し、安全上の問題を引き起こしうる。
【０００４】別法として、３β,１４β−ジヒドロキシ
エチアンアルデヒドを式ＩＩＩ：
エチアンアルデヒドを式ＩＩＩ：
【化８】 で示されるヒドロキシ誘導体から得ることができる。こ
の誘導体は、式Ａのジギトキシゲニン・３−アセテート
を四酸化オスミウムと反応させて得ることができる〔Ｓ
ｃｈｕｐｂａｃｈ Ｍ．，Ｋｒａｓｓｏ Ａ．Ｆ．，Ｂ
ｉｎｄｅｒ ＭおよびTamm C.,Helv.Chim.Acta.1971年5
4巻2007頁〕。しかしながら、これは、化学量論量、即
ち四酸化オスミウムの触媒量で使用する必要があり、ま
た四酸化オスミウムは反応混合物中に存在する別のオキ
シダントによって連続的に再生する必要があり、所望の
生成物を価値ある収率で得ることができない。さらに四
酸化オスミウムは、非常に毒性が高く(マウスにおける
ＬＤ50＝ １６２ｍｇ／kg、経口投与)、かつ非常に高価
な化合物である。
の誘導体は、式Ａのジギトキシゲニン・３−アセテート
を四酸化オスミウムと反応させて得ることができる〔Ｓ
ｃｈｕｐｂａｃｈ Ｍ．，Ｋｒａｓｓｏ Ａ．Ｆ．，Ｂ
ｉｎｄｅｒ ＭおよびTamm C.,Helv.Chim.Acta.1971年5
4巻2007頁〕。しかしながら、これは、化学量論量、即
ち四酸化オスミウムの触媒量で使用する必要があり、ま
た四酸化オスミウムは反応混合物中に存在する別のオキ
シダントによって連続的に再生する必要があり、所望の
生成物を価値ある収率で得ることができない。さらに四
酸化オスミウムは、非常に毒性が高く(マウスにおける
ＬＤ50＝ １６２ｍｇ／kg、経口投与)、かつ非常に高価
な化合物である。
【０００５】
【発明の概説】本発明の製造法は以下の反応工程図に示
される。
される。
【化９】
【０００６】
【発明の詳説】本発明の製造法は、基本的にはオゾンに
よる前記合成法に従う。式Ａのジギトキシゲニン・３ア
セテートのα,β−不飽和ラクトン環を酸化して式Ｂの
ケト誘導体を得、次いで、式Ｂのケト誘導体を水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元し、３位および２１位に存在する
エステル基を塩基条件下に加水分解して、式Ｃのテトロ
ールを得、最後に得られたテトロールを過ヨウ素酸アル
カリ金属塩で酸化して、３β,１４β−ジヒドロキシエ
チアンアルデヒドを得ることができる。
よる前記合成法に従う。式Ａのジギトキシゲニン・３ア
セテートのα,β−不飽和ラクトン環を酸化して式Ｂの
ケト誘導体を得、次いで、式Ｂのケト誘導体を水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元し、３位および２１位に存在する
エステル基を塩基条件下に加水分解して、式Ｃのテトロ
ールを得、最後に得られたテトロールを過ヨウ素酸アル
カリ金属塩で酸化して、３β,１４β−ジヒドロキシエ
チアンアルデヒドを得ることができる。
【０００７】ただし、本発明の製造法の特徴は、ジギト
キシゲニン・３−アセテートのラクトン環の酸化を、触
媒量の四酸化ルテニウム(ＲuＯ4)の存在下にて過ヨウ素
酸アルカリ金属塩により行う点に存在する。なお四酸化
ルテニウムは、それ自体を反応混合物中に添加するので
はなく、系内においてＲuＯ2水化物またはＲuＣl3水化
物をアルカリ金属塩と反応させて直接得ることができ
る。
キシゲニン・３−アセテートのラクトン環の酸化を、触
媒量の四酸化ルテニウム(ＲuＯ4)の存在下にて過ヨウ素
酸アルカリ金属塩により行う点に存在する。なお四酸化
ルテニウムは、それ自体を反応混合物中に添加するので
はなく、系内においてＲuＯ2水化物またはＲuＣl3水化
物をアルカリ金属塩と反応させて直接得ることができ
る。
【０００８】本発明の製造法は、先行技術の合成法に比
し、以下の点で優れた技術的効果を奏することができ
る。 (１)本発明では、中間体生成物ＢおよびＣを単離して精
製する必要がないため、種々の反応または反応工程を同
一の反応器において連続的に実施することができる。 (２)本発明では、３β,１４β−ジヒドロキシエチアン
アルデヒドの収率および純度の両方とも、先行技術の合
成法で達成されるものよりも、より優れている。 (３)本発明では、毒性物質(たとえば四酸化オスミウム)
の使用を排除することができ、かつ、潜在的に危険な爆
発性の化合物、たとえばジギトキシゲニン・３−アセテ
ートのオゾンによる酸化を基本とする合成法で中間体と
して形成されるオゾニドの形成を阻止することができ
る。
し、以下の点で優れた技術的効果を奏することができ
る。 (１)本発明では、中間体生成物ＢおよびＣを単離して精
製する必要がないため、種々の反応または反応工程を同
一の反応器において連続的に実施することができる。 (２)本発明では、３β,１４β−ジヒドロキシエチアン
アルデヒドの収率および純度の両方とも、先行技術の合
成法で達成されるものよりも、より優れている。 (３)本発明では、毒性物質(たとえば四酸化オスミウム)
の使用を排除することができ、かつ、潜在的に危険な爆
発性の化合物、たとえばジギトキシゲニン・３−アセテ
ートのオゾンによる酸化を基本とする合成法で中間体と
して形成されるオゾニドの形成を阻止することができ
る。
【０００９】したがって本発明の製造法は、先行技術の
合成法に比し、費用・処理時間・安全性などの点で、優
れた技術的効果を達成できることが、明白である。
合成法に比し、費用・処理時間・安全性などの点で、優
れた技術的効果を達成できることが、明白である。
【００１０】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、これらに限定されるものではない。
説明するが、これらに限定されるものではない。
【００１１】実施例１ アセトン３リットル中、ジギトキシゲニン・３−アセテ
ート(Ａ)１００gの溶液に、撹はんしながら室温にて、
ＮaＩＯ4(１２８.５g)およびＲuＯ2・２Ｈ2Ｏ(０.４g)
の水溶液を添加した。３０分後、ＮaＩＯ4(１２８.５g)
およびＲuＯ2・２Ｈ2Ｏ(０.４g)の水溶液を添加した(温
度は４０〜４５℃に上昇した)。後者の添加から１５分
後、イソプロパノール８０ミリリットルを添加し、得ら
れた混合物を１５分間撹はんした。
ート(Ａ)１００gの溶液に、撹はんしながら室温にて、
ＮaＩＯ4(１２８.５g)およびＲuＯ2・２Ｈ2Ｏ(０.４g)
の水溶液を添加した。３０分後、ＮaＩＯ4(１２８.５g)
およびＲuＯ2・２Ｈ2Ｏ(０.４g)の水溶液を添加した(温
度は４０〜４５℃に上昇した)。後者の添加から１５分
後、イソプロパノール８０ミリリットルを添加し、得ら
れた混合物を１５分間撹はんした。
【００１２】形成した固体をろ取し、フィルター上にて
アセトンで直接洗浄し、次いで減圧下にてアセトンを留
去した。以上のように懸濁液を得、ここにメタノール
１.５リットルを添加した。得られた懸濁液を５０％Ｎa
ＯＨで約pＨ７に調節した。この懸濁液に、メタノール
３００ミリリットル中に溶解したＮaＢＨ4(１１.０g)を
添加し、得られた混合物を１時間撹はんした(温度は自
然に３０〜３５℃に上昇した)。
アセトンで直接洗浄し、次いで減圧下にてアセトンを留
去した。以上のように懸濁液を得、ここにメタノール
１.５リットルを添加した。得られた懸濁液を５０％Ｎa
ＯＨで約pＨ７に調節した。この懸濁液に、メタノール
３００ミリリットル中に溶解したＮaＢＨ4(１１.０g)を
添加し、得られた混合物を１時間撹はんした(温度は自
然に３０〜３５℃に上昇した)。
【００１３】次いで、錠剤形のＮaＯＨ(５０g)を添加
し、反応混合物を還元条件下に１時間維持した。室温に
冷却したのち、そのpＨを濃塩酸で約６に調節し、ＮaＩ
Ｏ4(９０.０g)を撹はん下にて懸濁液に添加した。反応
温度は自然に約３０℃に上昇した。
し、反応混合物を還元条件下に１時間維持した。室温に
冷却したのち、そのpＨを濃塩酸で約６に調節し、ＮaＩ
Ｏ4(９０.０g)を撹はん下にて懸濁液に添加した。反応
温度は自然に約３０℃に上昇した。
【００１４】１時間後固体をろ取し、フィルター上にて
酢酸エチルで洗浄した。合したろ液に、水１リットルを
添加した。２相に分離し、水性相を再度酢酸エチルで抽
出する一方、有機相を、アスコルビン酸(４g／リット
ル)含有飽和食塩溶液、ＮaＨＣＯ3(５０g／リットル)含
有飽和食塩溶液そして最後に飽和食塩溶液で連続的に洗
浄した。次いで、有機相を無水Ｎa2ＳＯ4で脱水し、溶
媒を減圧下で留去した。３β,１４β−ジヒドロキシエ
チアンアルデヒド７３.５g(９５.６％)を白色の泡末固
体として得た(純度約９７％)。
酢酸エチルで洗浄した。合したろ液に、水１リットルを
添加した。２相に分離し、水性相を再度酢酸エチルで抽
出する一方、有機相を、アスコルビン酸(４g／リット
ル)含有飽和食塩溶液、ＮaＨＣＯ3(５０g／リットル)含
有飽和食塩溶液そして最後に飽和食塩溶液で連続的に洗
浄した。次いで、有機相を無水Ｎa2ＳＯ4で脱水し、溶
媒を減圧下で留去した。３β,１４β−ジヒドロキシエ
チアンアルデヒド７３.５g(９５.６％)を白色の泡末固
体として得た(純度約９７％)。
【００１５】試料１０gをアセトニトリル／水(＝ ７:
３、３ミリリットル／g)から結晶化させてアルデヒド
８.５gを得た(融点約１４８〜１５１℃)。 ＩＲ:最大(ν)＝ ３６００〜３２００(ＯＨ)、１７０５
(ＣＨＯ)cm-1。 １Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3、δ、p.p.m.)＝ ０.９７(s,１
９−ＣＨ3)、１.０４(s,１８−ＣＨ3)、４.１４(m,３−
ＣＨ)、９.７３(d,Ｊ３.８Ｈz,２０−ＣＨＯ)。ＭＳ＝
m／z３２０(Ｍ＋)。
３、３ミリリットル／g)から結晶化させてアルデヒド
８.５gを得た(融点約１４８〜１５１℃)。 ＩＲ:最大(ν)＝ ３６００〜３２００(ＯＨ)、１７０５
(ＣＨＯ)cm-1。 １Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3、δ、p.p.m.)＝ ０.９７(s,１
９−ＣＨ3)、１.０４(s,１８−ＣＨ3)、４.１４(m,３−
ＣＨ)、９.７３(d,Ｊ３.８Ｈz,２０−ＣＨＯ)。ＭＳ＝
m／z３２０(Ｍ＋)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マウロ・ゴッビーニ イタリア21020メルカロ（バレーゼ）、ビ ア・ジ・マッテオッティ31／ビ番 (72)発明者 マルコ・トッリ イタリア20017ロー（ミラノ）、ビア・モ ンテ・グラッパ20番
Claims (3)
- 【請求項１】 後記式Ｄの３β,１４β−ジヒドロキシ
−エチアンアルデヒドを製造するにあたり、 (a)式Ａ: 【化１】 〔式中、Ａcは、アセチル基である。〕で示されるジギト
キシゲニン・３−アセテートのα,β−不飽和ラクトン
環を、触媒量の四酸化ルテニウムの存在下に過ヨウ素酸
アルカリ金属塩で酸化して式Ｂ: 【化２】 〔式中、Ｒ＝H、COCHO、COCH(OH)2またはCOCOOH、Ａcは
前記と同じ。〕で示されるケト誘導体を得、 (b)得られた式Ｂのケト誘導体を水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元し、次いでそのエステル基の３位および２１位
を加水分解させて、式Ｃ: 【化３】 で示されるテトロールを得、次いで (c)得られた式Ｃのテトロールを過ヨウ素酸アルカリ金
属塩で酸化して、式Ｄ: 【化４】 で示される３β,１４β−ジヒドロキシ−エチアンアル
デヒドを得ることを特徴とする製法。 - 【請求項２】 四酸化ルテニウムを、系内においてＲu
Ｏ2水化物またはＲuＣl3水化物を過ヨウ素酸アルカリ金
属塩と反応させることにより調製する請求項１記載の製
法。 - 【請求項３】 式Ｂおよび式Ｃで示される中間体化合物
を単離して精製することなく、連続的に実施することが
できる請求項１または２記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITRM940330A IT1272995B (it) | 1994-05-26 | 1994-05-26 | Procedimento migliorato per la preparazione della 14b-idrossi-etianaldeide. |
| IT94A000330 | 1994-05-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07316189A true JPH07316189A (ja) | 1995-12-05 |
Family
ID=11402558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7123612A Pending JPH07316189A (ja) | 1994-05-26 | 1995-05-23 | ３β，１４β−ジヒドロキシ−エチアンアルデヒドの製法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5596110A (ja) |
| EP (1) | EP0684256B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07316189A (ja) |
| AT (1) | ATE166059T1 (ja) |
| DE (1) | DE69502438T2 (ja) |
| DK (1) | DK0684256T3 (ja) |
| ES (1) | ES2118523T3 (ja) |
| HK (1) | HK1009332A1 (ja) |
| IT (1) | IT1272995B (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5587739A (en) * | 1978-12-26 | 1980-07-02 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | Preparation of aromatic aldehyde or ketone |
-
1994
- 1994-05-26 IT ITRM940330A patent/IT1272995B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-03-03 DK DK95830069T patent/DK0684256T3/da active
- 1995-03-03 EP EP95830069A patent/EP0684256B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-03 AT AT95830069T patent/ATE166059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-03 DE DE69502438T patent/DE69502438T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-03 ES ES95830069T patent/ES2118523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-16 US US08/405,354 patent/US5596110A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-23 JP JP7123612A patent/JPH07316189A/ja active Pending
-
1998
- 1998-08-15 HK HK98109955A patent/HK1009332A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1272995B (it) | 1997-07-01 |
| ES2118523T3 (es) | 1998-09-16 |
| EP0684256A3 (en) | 1996-07-10 |
| ATE166059T1 (de) | 1998-05-15 |
| EP0684256A2 (en) | 1995-11-29 |
| US5596110A (en) | 1997-01-21 |
| DK0684256T3 (da) | 1999-01-25 |
| ITRM940330A1 (it) | 1995-11-26 |
| EP0684256B1 (en) | 1998-05-13 |
| ITRM940330A0 (it) | 1994-05-26 |
| HK1009332A1 (en) | 1999-05-28 |
| DE69502438D1 (de) | 1998-06-18 |
| DE69502438T2 (de) | 1998-10-15 |
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