ITRM940330A1 - Procedimento migliorato per la preparazione della 14b-idrossi-etianaldeide. - Google Patents
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Description
Procedimento migliorato per la preparazione della 3β,14β-diidrossietianaldeide
La presente invenzione riguarda un procedimento migliorato per la preparazione della 3β,14β-diidrossietiandaelide
di cui è nota l’utilità quale intermedio per la preparazione di farmaci antiipertensivi .
Sono già note varie sintesi per la preparazione della 3β,14βdiidrossietianaldeide, che presentano tuttavia notevoli inconvenienti, tali da renderle difficilmente applicabili su scala industriale. La sintesi più nota ed utilizzata descritta in letteratura (si veda ad esempio: Boutagy J. S. e Thomas R. E., Aust. J. Chem. 1971, 24, 2723) si basa sull’ossidazione dell'anello lattonico della digitossigenina 3-acetato con ozono: i passaggi successivi contemplano la riduzione, in genere con zinco in acido acetico, dell'ozonuro formatosi a cheto derivato B (vedi Schema 1 R = COCHO), riduzione di B a tetrolo C con sodio boroidruro e infine, dopo idrolisi basica del gruppo acetossi in posizione 3, ossidazione del tetrolo con sodio periodato a dare l’aldeide desiderata (la resa complessiva sul prodotto grezzo è di circa l'80%).
Un altro metodo di sintesi, meno produttivo in termini di resa,
descritto in letteratura (per esempio: Lindig C., J. Prakt. Chem. 1986,
328, 682) prevede la degradazione ossidativa dell'anello lattonico α.βinsaturo con KMn04 a dare come prodotto principale l'acido 3(5-acetossi-14P-idrossietianico I della Figura 1; il gruppo carbossilico può essere poi ridotto ad alcool e successivamente ossidato a dare la
Nella reazione con KMnC>4 si forma anche, come sottoprodotto il chetolattone II della Figura 1 che, se si vuole portare ad acido 3β-acetossi,14β-idrossietianico I, deve essere ossidato con H2O2 in acido acetico: questa reazione, oltre a dare una resa scarsa, pone problemi di sicurezza dovuti alla possibile formazione di peracidi, potenzialmente instabili ed esplosivi.
La può essere anche ottenuta dal dildrossi derivato m della Figura 1, che si ottiene per reazione della digitossigenina 3-acetato con osmio tetrossido (Schupbach M., Krasso A. F., Binder M. e Tamm C., Helv. Chim. Acta 1971, 54, 2007), che deve essere comunque usato in quantità stechiometrica; quantità catalitiche di osmio tetrossido, rigenerate in continuo da un altro ossidante presente nella miscela di reazione non portano al prodotto voluto con rese apprezzabili. L’osmio tetrossido è inoltre un composto altamente tossico (LD50 162 mg/Kg nel topo per somministrazione orale) e molto costoso.
Il procedimento secondo la presente invenzione,è illustrato nel seguenteSchema 1.
Il procedimento secondo l’invenzione prevede anch’esso, similmente alla sintesi con ozono, l'ossidazione dell'anello lattonico α,β-insaturo della digitossigenina 3-acetato A a dare un derivato chetonico B; la successiva riduzione di B con sodio boroidruro e l'Idrolisi In ambiente basico dei gruppi estere!, presenti in posizione 3 e 21, a dare il tetrolo C ed infine l'ossidazione di tale tetrolo a
con periodati alcalini.
II procedimento della presente invenzione è tuttavia caratterizzato dal fatto che l'ossidazione dell'anello lattonico della digitossigenina 3-acetato avviene mediante periodati alcalini in presenza di una quantità catalitica di tetrossido di rutenio (RUO4). Il tetrossido di rutenio non si aggiunge tal quale alla miscela di reazione, ma si ottiene direttamente In situ per reazione di Ru02 idrato o RUCI3 idrato con un periodato alcalino.
Si è trovato che il procedimento secondo l'invenzione presenta notevoli vantaggi rispetto ai metodi di sintesi della tecnica nota.
Infatti:
(1) le varie rezioni o passaggi vengono realizzate consecutivamente, nello stesso reattore, senza bisogno di isolare o purificare i prodotti intermedi B e C;
(2) sia la resa che la purezza della 3β, 1 4 β -diidrossietianaldeide sono superiori a quelle realizzate con le sintesi note;
(3) si evita l'uso di sostanze tossiche (come l’osmio tetrossldo) e la formazione di composti potenzialmente pericolosi in quanto esplosivi quali gli ozonuri, che si formano come intermedi nella sintesi basata sulla ossidazione della digitossigenina 3- acetato con ozono.
Sono pertanto evidenti i vantaggi in termini di costi, tempi e sicurezza, conseguibili con il procedimento dell'invenzione.
II procedimento della presente invenzione viene ulteriormente illustrato dal seguente esempio.
ESEMPIO
Ad una soluzione di digitossigenina 3-acetato A (100,0 g) in 3 L di acetone, mantenuta sotto agitazione ed a temperatura ambiente, si aggiunse una soluzione di 128.5 g di NaI04 e 0,4 g di RuC>2 · 2H2O in acqua. Dopo 30 minuti si aggiunse una soluzione di 128,5 g di NaI04 e 0,4 g di RU02 · 2H2O in acqua (la temperatura sale fino a 40-45 °C); dopo 15 minuti dall’ultima aggiunta si addizionarono 80 mL di isopropanolo e si agitò per 15 minuti.
II solido formatosi venne filtrato e lavato direttamente su filtro con acetone e l’acetone distillato via a pressione ridotta; si ottenne così una sospensione alla quale vennero aggiunti 1,5 L di metanolo. Il pH della risultante sospensione venne regolato a circa 7 con NaOH 50%. A questa sospensione vennero aggiunti 11,0 g di NaBH4 disciolti in 300 mL di metanolo e la miscela di reazione venne agitata per 1 ora (la temperatura salì spontaneamente a 30-35 °C).
Si aggiunsero quindi 50,0 g di NaOH in pastiglie e la miscela di reazione fu tenuta a riflusso per 1 ora. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, il pH venne portato a circa 6 con HC1 conc. e alla sospensione si aggiunsero sotto agitazione 90,0 g di NaICH; la temperatura sali spontaneamente fino a circa 30 °C.
Dopo un’ora il solido venne filtrato e lavato su filtro con etile acetato. Ai filtrati riuniti venne aggiunto 1 L di acqua. Le due fasi furono separate, la fase acquosa venne estratta di nuovo con etile acetato e la fase organica fu lavata, in successione, con una soluzione satura di NaCl contenente acido ascorbico (4 g/L), con una soluzione satura di NaCl contenente NaHC03 (50 g/L) ed infine con una soluzione satura di NaCl. Si anidrifìcò su Na2S04 anidro e si evaporò il solvente a pressione ridotta. Si ottennero 73,5 g (95,6%) di 3β,14βdiidrossietianaldeide sotto forma di solido schiumoso bianco, con una purezza intorno al 97%).
Un campione di 10 g venne cristallizzato da acetonitrile/acqua 7/3 (3 mL/g) per dare 8,5 g di aldeide con un pf di 148-151 °C.
Claims (3)
- Rivendicazioni 1. Procedimento per la produzione della 3β,14β-diidrossietianaldeide secondo lo schema di reazione seguente: comprendente gli stadi consistenti nel: (a) ossidare l’anello lattonico α,β-insaturo della digitossigenina 3-acetato A con ottenimento del derivato chetonico B; (b) ridurre B con sodio boroidruro e idrolizzare i gruppi esterei presenti in posizione 3 e 21 con ottenimento del tetrolo C; e (c) ossidare il tetrolo C con un periodato alcalino con ottenimento della 3β,14β-diidrossietianaldeide, caratterizzato dal fatto che l'ossidazione dello stadio (a) avviene mediante periodati alcalini in presenza di una quantità catalitica di tetrossido di rutenio.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la quantità catalitica di tetrossido di rutenio viene prodotta in situ per reazione di Ru02 idrato o RUCI3 idrato con il periodato alcalino.
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 0 2, caratterizzato dal fatto che gli stadi (a), (b) e (c) vengono condotti consecutivamente, senza isolare e purificare i composti intermedi B e C.
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