JPH024596B2

JPH024596B2 -

Info

Publication number: JPH024596B2
Application number: JP5667880A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Takano; Kuniro Ogasawara
Original assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1980-04-28
Filing date: 1980-04-28
Publication date: 1990-01-29
Also published as: JPS56152481A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、（3S，5S）―３―（２―エチルアリ
ル）―５―ヒドロキシテトラヒドロフラン―２―
オンとトリプタミンとを反応させて、生理活性イ
ンドールアルカロイド前駆体を製造する方法に関
するものである。インドールアルカロイドたとえばビンクリスチ
ンは、抗かいよう活性を持つた医療上有用な物質
である。従来、この化合物は天然物から抽出して
求められていたが、近年その需要が増大するにつ
れて合成法が着目され、トリプタミンを出発原料
とした合成法として２―（２―エチルベンジルオ
キシプロピル）―コハク酸ジエステルとトリプタ
ミンとを縮合させた化合物から誘導させる方法
（J.P.Kutney etc；J.A.C.S.，88，4756（1956））
などが提供されている。本発明者らはビンクリスチンのベルバナミン部
分を得べく鋭意研究し、原料源として入手容易な
Ｓ―グルタミン酸から得られる５―ヒドロキシメ
チルテトラヒドロフラン―２―オンの誘導体とト
リプタミンとの縮合物がこの目的にそうことを見
出し本発明を完成した。すなわち本発明は、（3S，5S）―３―（２―エ
チルアリル）―５―ヒドロキシテトラヒドロフラ
ン―２―オンとトリプタミンとから生理活性イン
ドールアルカロイド前駆体の製造方法を提供する
もので、その詳細は構造式で示される（3S）―３―（２―エチルアリル）
―５―ヒドロキシテトラヒドロフラン―２―オン
とトリプタミンとを酸性物質の存在下に反応縮合
させて構造式で示される化合物の製造方法に関するものであ
る。本発明方法を実施するに当つては、溶媒と酸性
物質の存在下又は酸性物質の種類によつてはその
酸性物質を溶媒として用い加熱下に反応させる。本発明方法で用いる前記（）の化合物は新規
物質で、後記する反応式で示すごとくＳ―グルタ
ミン酸から公知の方法（M.Taniguchi etc.；
Tetrahedron，30，3547（1974）によつて（5S）
―５―ヒドロキシテトラヒドロフラン―２―オン
を得、さらにアルケニル化などの工程を経て順次
合成されて得られる。本発明方法において用いられる酸性物質は酢
酸、プロピオン酸のような低級脂肪酸、ｐ―トル
エンスルホン酸のような有機スルホン酸、無水醋
酸のような酸無水物および塩酸のような無機酸で
ある。本発明方法において溶剤を用いる場合その溶剤
としては、たとえばベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような非極性溶媒が好ましい。本発明方法はまつたく新規な方法でかつ実用的
にも極めて有用であり、本発明方法で得た（）
の化合物は各種の化合物へ誘導されるが、たとえ
ばこのものからジヒドロクレバミンを経てベルバ
ナミンを合成し、これにビンドリンを縮合させて
ビンクリスチンとすることができる。本発明方法及びこれから得た化合物についてそ
の特徴は次のような点があげられる。 (1) 天然物と同じ光学活性な目的物を合成でき
る。 (2) 他の従来法に比べ各ルートの合成収率が格段
に向上している。 (3) 原料の入手が容易である。 (4) 他の従来法に比べ反応操作が容易であり工業
的に可能な製造法である。 (5) 中間体は（又は本物質は）、各種生理活性イ
ンドール誘導体として多目的に応用することが
可能である。グルタミン酸から誘導され、本発明方法を経て
ビンクリスチンに至る反応を反応式で示すと次の
通りである。以下実施例及び参考例により本発明を詳細に説
明する。参考例１（Ｓ）―５―トリフエニルメトキシメチルテト
ラヒドロフラン―２―オンの製造（Ｓ）―５―ヒドロキシメチルテトラヒドロフ
ラン―２―オン23.2ｇ（0.20モル）、トリフエニ
ルメチルクロライド57.3ｇ（0.21モル）及びピリ
ジン200mlをシリカゲル管をつけた反応器中に加
え、18℃で20時間撹拌して反応させると反応液は
黄カツ色となり、ピリジン塩酸塩の白色結晶が析
出した。反応終了後反応液にジクロロメタン400
mlを加えて反応生成物をこの中に移行させた後、
さらに10％塩酸水溶液200mlで３回洗浄してピリ
ジンを塩酸塩として水層に移行させてさらに水
200mlで洗浄した。このジクロロメタン層を重炭
酸ナトリウム飽和水溶液300mlで洗浄後水層から
分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下
にジクロロメタンを留去すると白橙色の結晶68.4
ｇを得た。この結晶を300mlの熱メタノールに溶
解し冷却後析出した粗結晶を再び300mlのメタノ
ールで再結晶して融点153〜154℃の白色針状結晶
39.42ｇを得た。さらに再結晶母液から融点152〜
153℃の二番晶6.25ｇを得た。このものは標題の
化合物であることがIR，NMR，MSにより確認
され、理論収率は64.39％であつた。この分析値
は次の通りであつた。 ΓIR（ν Nujol max cm^-1）：1765（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl₃）ppm）：1.7〜2.2（2H，ｍ，
―CO―CH₂―ＣH₂ ―），2.3〜2.7（2H，ｍ，―CO
―ＣH₂ ―CH₂―），2.95〜3.57（2H，ｍ，―ＣH₂
―Ｏ―Tr），4.55（1H，ｍ，―Ｏ―ＣＨ―CH₂―
Ｏ―Tr），7.1〜7.7（15H，ｍ，ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）：358（M⁺），281，258，244，
243，183，165，105，99 参考例２（3S，5S）―３―（２―エチルアリル）―５
―トリフエニルメトキシメチルテトラヒドロフ
ラン―２―オンの製造テトラヒドロフラン100mlにジイソプロピルア
ミン11.13ｇ（0.11モル）を加え窒素気流下−78
℃で撹拌しながらｎ―ブチルリチウム7.05ｇ
（0.11モル）を含むｎ―ヘキサン溶液68mlを加え
て−30℃とし20分間放置してリチウムジイソプロ
ピルアミドを生成させた。この溶液を再び−78℃
に冷却し、参考例１で得た（Ｓ）―５―トリフエ
ニルメトキシテトラヒドロフラン―２―オン
17.90ｇ（50ミリモル）を含むテトラヒドロフラ
ン溶液100mlに溶解した溶液を滴下し、−30℃で20
分間放置するとエノレートアニオンが生成し溶液
は淡黄色を呈した。再び−78℃として臭化２―エ
チルアリル7.45ｇ（55ミリモル）を一度に急速に
加えて−30℃で12時間撹拌しながら反応させた。
反応終了後硫酸ナトリウムの飽和水溶液60mlを加
え30分間撹拌して残つたリチウムジイソプロピル
アミドを分解した。テトラヒドロフランを分取
し、水層をベンゼン200mlで抽出し、この抽出液
とテトラヒドロフラン層とを合わせて飽和食塩水
100mlずつ２回洗浄後５％塩酸200ml、飽和食塩水
100ml及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でそれ
ぞれ１回ずつ洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
減圧下に溶媒を留去して淡黄色固体20.02ｇを得
た。このものをメタノールで再結晶し白色針状結
晶10.78ｇを得分析したところ標題の化合物であ
ることが確認され、理論収率は50.61％であつた。 ΓIR（ν Nujol max cm^-1）：1760（ラクトン） ΓNMR（δ（CDCl₃）ppm）：1.10（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz，―CH₂―ＣH₃ ），1.85〜2.33（4H，ｍ，―
ＣH₂ ―CH―Ｏ―，―ＣH₂ ―CH₃），2.5〜3.6
（5H，ｍ，―CH₂―OTr，―CH₂―Ｃ―ＣH₂ ―
ＣＨ），4.56（1H，ｍ，―Ｏ―ＣＨ―CH₂―
OTr），4.83（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ＝ＣH₂ ），
7.1〜7.7（15H，ｍ，ArH） ΓMS（ｍ／ｅ）：4.26（M⁺），349，281，258，
244，243，228，215，183，165，105 参考例３（3S）―３―（２―エチルアリル）―５―ヒ
ドロキシテトラヒドロフラン―２―オンの製造参考例２で得た（3S）―３―（２―エチルア
リル）―５―トリフエニルメトキシメチルテトラ
ヒドロフラン―２―オン852mg（２ミリモル）を
メタノール10mlに溶解後濃塩酸４mlを加え室温で
３時間撹拌を行つた。反応終了後反応溶液を減圧
下30℃でメタノールの留去を行い、析出した白色
結晶をろ過し、酸渣をジクロロメタン300mlで抽
出した。この抽出液を飽和食塩水100mlずつ２回、
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液150mlでそれぞれ
洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留
去して、カツ色油状物480mgを得た。このものを
メタノール10mlに溶解して30mlの30％水酸化ナト
リウム水溶液10mlを加え一夜撹拌を継続した。反
応終了後生じた白色沈澱（トリフエニルメタノー
ル及びそのメチルエーテル）をろ過し目的物の中
間体が溶解している溶液に炭酸ガスを導入してPH
9.0に調整し過沃素酸ナトリウム238mg（２ミリモ
ル）の水溶液を冷却下に加え一夜撹拌した。反応
後不溶性沈澱をろ別し液に濃塩酸を加えてPH３と
して水層をジクロロメタン300mlを用いて抽出し、
水層をさらにトリクロロメタンで抽出し両抽出液
を合わせた後混合液を飽和食塩水100mlで洗浄し
無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し黄色の
液体210mgを得た。このものを分析し次記のごと
き結果を得、標題の化合物であることが確認さ
れ、理論収率は61.8％であつた。 ΓIR（δ neat max cm^-1）：3350（OH），1745
（ラクトン、アルデヒド） ΓNMR（δ（CDCl₃）ppm）：1.00（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz，―CH₂―CH₃），1.2〜3.2（7H，ｍ，―Ｃ
H₂―CH₃，CH₂＝Ｃ―ＣH₂ ―ＣＨ―ＣH₂ ―CH
―OH），4.83（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz，＝ＣH₂ ＝Ｃ
―），6.28（2H，br，―ＣＨ―ＯＨ）実施例（3S）―３―（２―エチルアリル）―５―ヒ
ドロキシテトラヒドロフラン―２―オン50mg
（0.29ミリモル）とトリプタミン50mg（0.31ミリ
モル）を酢酸５ml中で窒素気流下2.5時間還流下
に反応させた。反応終了後酢酸を留去し残渣をジ
クロロメタン100mlに溶解し飽和食塩水30mlで洗
浄した後10％塩酸水溶液50mlを加えて振とうして
未反応のトリプタミンを水層に移した後飽和食塩
水50mlで洗浄した。ついでこの液を炭酸カリウム
で乾燥した後ジクロロメタンを留去して黒カツ色
の粗製物110mgを得た。このものを分析したとこ
ろ次の結果を得、目的の前記の構造式（）の化
合物であることが認められ、収率はほぼ定量的で
あつた。 ΓIR（ν neat max cm^-1）：3275（NH），1665
（NHCO） ΓNMR（δ（CDCl₃）ppm）：1.05（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz，―CH₂―ＣH₃ ），1.4〜3.0（12H，ｍ），4.83
（2H，ｓ，―CH＝ＣH₂ ），7.1〜7.7（4H，ｍ，イ
ンドールのベンゼン核），9.00（1H，ｓ，br，
NH）

Claims

【特許請求の範囲】１構造式で示される（3S）―３―（２―エチルアリル）
―５―ヒドロキシテトラヒドロフラン―２―オン
とトリプタミンとを酸性物質の存在下に縮合させ
ることを特徴とする構造式で示される生理活性インドールアルカロイド前駆
体の製造方法。２反応に際し存在する酸性物質が低級脂肪酸で
ある特許請求の範囲第１項記載の方法。３反応に際し存在する酸性物質が有機スルホン
酸化合物である特許請求の範囲第１項記載の方
法。