JPWO2011126082A1

JPWO2011126082A1 - アシロキシピラノン化合物の製造方法、アルキン化合物の製造方法及びジヒドロフラン化合物の製造方法

Info

Publication number: JPWO2011126082A1
Application number: JP2012509702A
Authority: JP
Inventors: 義和大塚; 明星　知宏; 知宏明星; 亜希子山▲崎▼; 友輔入山
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 2010-04-07
Filing date: 2011-04-07
Publication date: 2013-07-11
Anticipated expiration: 2031-04-07
Also published as: WO2011126082A1; US8927237B2; CN102906273B; EP2557177A4; JP5812294B2; CN102906273A; US20130023018A1; EP2557177A1; KR20130041792A

Abstract

[化１]式（Ｉ）で示されるヒドロキシピラノンに、含水有機溶媒中、アシル化剤および加水分解酵素を作用させて、式（II）（式中、Ｒ１はアシル基を表す。）で示されるアシロキシピラノン化合物を製造し、式（II）で示されるアシロキシピラノン化合物に式（III）（式中、Ｒ２は水素原子、又は三置換シリル基を表し、Ｍはアルカリ金属原子、アルミニウム、又はモノハロゲン化マグネシウムを表す。）で示されるアセチレン有機金属化合物および配位性添加物を作用させて式（IV）で示されるアルキン化合物を製造し、式（IV）で示されるアルキン化合物を酸加水分解することにより式（Ｖ）で示されるジヒドロフラン化合物を製造する。

Description

本発明は、アシロキシピラノン化合物の製造方法、アルキン化合物の製造方法及びジヒドロフラン化合物の製造方法に関し、特に、６−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）−オン（ヒドロキシピラノン）を出発原料とした、４’−エチニル−２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（４’−エチニルｄ４Ｔ）の中間体の製造方法に関する。

４’−エチニル−２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（以下、４’−エチニルｄ４Ｔと称する）は、後天性免疫不全症候群（エイズ、ＡＩＤＳ）薬の成分として期待されている化合物である（例えば、特許文献１及び特許文献２参照）。しかし、４’−エチニルｄ４Ｔを製造するにあたっては、従来の合成方法（特許文献１及び非特許文献１を参照）では合成ステップ数が多く、生産コストが高く、大量生産に向かないという問題があった。

一方、フルフリルアルコールまたはレボグルコセノンを出発原料とし比較的短ステップ数で４’−エチニルｄ４Ｔを製造する方法が開示されている（例えば特許文献２）。しかしながら上記の製造方法は以下の理由により、生産コストが高いという問題点が完全に解決したとは言い切れなかった。

１）加水分解酵素によるアセチルオキシピラノンの速度論的光学分割法が開示されているが、この方法はラセミ体のアセチルオキシピラノンのうち一方の鏡像異性体のみを加水分解し除去するものである。したがって収率は最大でも５０％となってしまう。一方、ヒドロキシピラノンを原料として用い反応系内でラセミ化反応を進行させながら光学活性アセチルオキシピラノンを合成する動的速度論分割法の試みもなされている（例えば非特許文献２）。この場合、収率は最大で１００％となりうる。しかしながら望みの鏡像異性体を与えるリパーゼ（カンジダ・シリンドラセアまたはカンジダ・ルゴーサ）を用いた反応は反応速度が非常に小さく、加えて「未知の理由により再現性に乏しい」と記載されており、大量生産に向く方法とはいえない。

２）アセチルオキシピラノンにアセチレン有機金属化合物を作用させてアルキン化合物を合成する方法が開示されているが、この方法はアセチル基に対してトランス側にアセチレンが付加したアルキン化合物だけではなく、シス側にアセチレンが付加したジアステレオマーが多く得られる。このジアステレオマーでは、目的の４’−エチニルｄ４Ｔではなく４’−エチニルｄ４Ｔの鏡像異性体となる。なお、特許文献２にはアルキン化合物とジアステレオマーの生成比に関する記述がない。

３）アルキン化合物に加水分解酵素を作用させてジヒドロフラン化合物を合成する方法が開示されており、この工程は粗物収率として９０％程度と記述されているが、これは反応副生成物やジアステレオマー、反応試剤残渣を含んでいるからであり、実際の収率は低い。
従って４’−エチニルｄ４Ｔおよびその中間体であるジヒドロフラン化合物を安価に大量製造する方法が依然強く望まれていた。

特開２００６−５２８９７２号公報国際公開第２００９−０８４６５５号パンフレット

Maddaford, et al., Synthesis, 2007, No.9, p.1378-1384 テトラへドロン・レターズ、３８巻、１６５５ページ、１９９７年

そこで、本発明が解決しようとする課題は、４’−エチニルｄ４Ｔを、より簡易に、低コストで、大量に製造するためのアシロキシピラノン化合物の製造方法、アルキン化合物の製造方法及びジヒドロフラン化合物の製造方法を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った。その結果、ヒドロキシピラノンを出発原料とし、特定の中間体化合物（後述の式（Ｖ）に示される化合物）を経て、４’−エチニルｄ４Ｔを製造する方法であれば、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）下記式（Ｉ）：

で示されるヒドロキシピラノンに、含水有機溶媒中、アシル化剤および加水分解酵素を作用させることを特徴とする下記式（II）：

（式中、Ｒ^１はアシル基を表す。）
で示されるアシロキシピラノン化合物の製造方法。

（２）上記（１）に記載する製造方法により製造された前記式（II）で示されるアシロキシピラノン化合物に、下記式（III）：

（式中、Ｒ^２は水素原子、又は三置換シリル基を表し、Ｍはアルカリ金属原子、アルミニウム、又はモノハロゲン化マグネシウムを表す。）
で示されるアセチレン有機金属化合物および配位性添加物を作用させることを特徴とする下記式（IV）：

（式中、Ｒ^１はアシル基を表し、Ｒ^２は水素原子、又は三置換シリル基を表す。）
で示されるアルキン化合物の製造方法。

（３）上記（２）に記載する製造方法により製造された前記式（IV）で示されるアルキン化合物を、酸または加水分解酵素の存在下で加水分解することを特徴とする下記式（Ｖ）：

（式中、Ｒ^２は上記式（IV）と同じ意味を表す。）
で示されるジヒドロフラン化合物の製造方法。

（４）下記式（II）：

（式中、Ｒ^１はアシル基を表す。）
で示されるアシロキシピラノン化合物に下記式（III）：

（５）下記式（IV）：

（式中、Ｒ^１はアシル基を表し、Ｒ^２は水素原子、又は三置換シリル基を表す。）
で示されるアルキン化合物を、酸または加水分解酵素の存在下で加水分解することを特徴とする下記式（Ｖ）：

（６）Ｒ^１のアシル基がベンゾイル基であり、アシル化剤が安息香酸、無水安息香酸または安息香酸エステルであることを特徴とする上記（１）に記載のアシロキシピラノン化合物の製造方法。

（７）前記配位性添加物がアミン化合物であることを特徴とする上記（２）に記載のアルキン化合物の製造方法。

（８）前記加水分解酵素がカンジダ・ルゴーサ由来のリパーゼであることを特徴とする上記（１）に記載のアシロキシピラノン化合物の製造方法。

（９）前記含水有機溶媒が、１００ｐｐｍから８，０００ｐｐｍまでの範囲で水分を含有することを特徴とする上記（１）に記載のアシロキシピラノン化合物の製造方法。

本発明によれば、４’−エチニルｄ４Ｔの中間体であるアシロキシピラノン化合物、アルキン化合物及びジヒドロフラン化合物を、より簡易に、低コストで、しかも大量に製造することができるため、４’−エチニルｄ４Ｔを、従来の方法に比べ、より簡易に、低コストで、しかも大量に製造することができる方法を提供することができる。４’−エチニルｄ４Ｔは、ＨＩＶ感染症治療に効果的な薬剤の有効成分となり得るものであるため、当該薬剤による治療の実用化を達成するために、本発明の製造方法は極めて有用である。

以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。また、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。

１．上記式（II）で示されるアシロキシピラノン化合物の合成
上記式（Ｉ）で示されるヒドロキシピラノンに、含水有機溶媒中、アシル化剤および加水分解酵素を作用させることにより上記式（II）で示されるアシロキシピラノン化合物を製造できる。

原料である上記式（Ｉ）で示されるヒドロキシピラノンは例えばテトラへドロン５６巻、８９５３ページ、２０００年に記載の方法により、フルフリルアルコールから２段階で合成することができる。

本反応はヒドロキシピラノンを有機溶媒に溶解または分散させた状態で実施する。
ヒドロキシピラノンは反応系内においてラセミ化反応が同時並行的に進行している。このためヒドロキシピラノンはラセミ体であっても一方の鏡像異性体でも原料として使用できるし、原理的に生成物のアシロキシピラノン化合物の収率が５０％を超えることが可能となる。

ここで使用することのできる有機溶媒は、ヘキサン、ヘプタン等アルカン類、シクロヘキサン等のシクロアルカン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族類、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸ビニル、安息香酸ビニル等のエステル類、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、塩化メチレン等のハロアルカン類が挙げられるが、反応速度および光学選択性の観点から芳香族類、エーテル類、アルカン類、ハロアルカン類、エステル類が好ましく、中でもトルエン、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、塩化メチレン、酢酸ビニルが好ましい。

有機溶媒は適度な水分を含有しているものを使用することで本反応の速度および再現性が飛躍的に向上する。有機溶媒中の水分量に関して好ましくは１００ｐｐｍから８，０００ｐｐｍまでの範囲であり、さらに好ましくは１９０ｐｐｍから、４，０００ｐｐｍまでの範囲である。なお、水分量が少なすぎると充分な効果が得られず、好ましくない。また、反応性の低下や逆反応の進行を抑制するという観点からは、８，０００ｐｐｍを超えない範囲が好ましい。適度な水分を含有する有機溶媒の調製方法に関して述べると、市販の溶媒に適量の水を加えて混合して調製することもできるし、より簡便には市販の溶媒に過剰量の水を加え、よく撹拌して静置分液させ、水層を除去することにより調製することもできる。

本反応で用いられるアシル化剤は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水ピバル酸、無水ヘキサン酸、無水ヘプタン酸、無水安息香酸等の酸無水物類、酢酸ビニル、酪酸ビニル、ピバル酸ビニル、安息香酸ビニル等のビニルエステル類、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、イソ酪酸エチル、安息香酸エチル等のアルキルエステル類、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、安息香酸等のカルボン酸類を用いることができる。なかでも酸無水物類およびビニルエステル類が好ましく、さらに好ましくは酢酸無水物、酢酸ビニル、無水安息香酸、安息香酸ビニル、ピバル酸ビニルである。従って、本発明におけるアシル基Ｒ^１としては、上記のアシル化剤由来のアシル基、すなわち、アセチル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、ｎ−ヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基等が具体例として挙げられる。アシル化剤は通常基質であるヒドロキシピラノン１モル当量に対して１モル当量以上用いればよく、ビニルエステル類等のオイル状化合物の場合は溶媒として多量に用いてもよい。

本反応で用いられる加水分解酵素は、望みの立体、すなわち、（Ｒ）体のアシロキシピラノン化合物である上記式（II）で示されるアシロキシピラノン化合物を与える酵素であれば全て使用できるが、好ましくはカンジダ・シリンドラセアまたはカンジダ・ルゴーサ由来のリパーゼを使用することができる。リパーゼは精製されたものでも、適当な希釈剤（例えば乳糖等）が加えられた製剤でも使用できる。また適切な担体に固定化した状態で用いることもできる。加水分解酵素の使用量は、ヒドロキシピラノン１００重量部に対して１０重量部から０．０１重量部の範囲で使用することができ、コストと反応速度の観点から５重量部から０．５重量部使用することがさらに好ましい。加水分解酵素は吸湿させてから用いるとより好ましい。吸湿させる方法は、例えば加水分解酵素を湿度５０％〜８０％の空気中に１２時間ほど放置させる方法を用いることができる。

本反応には塩基を添加剤として加え反応を加速させることができる。ここで用いることのできる塩基は、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン類またはピリジン、２，６−ルチジン等のピリジン類が挙げられる。加える量としては、ヒドロキシピラノン１００モル当量に対して０．０１モル当量から１０モル当量の範囲であり、さらに好ましくは０．１モル当量から１モル当量の範囲である。

反応温度は好ましくは０℃から５０℃であり、さらに好ましくは２０℃から４０℃である。

反応終了後は、公知の手法により、有機層の抽出、洗浄、濃縮（減圧濃縮）及び精製（カラム精製、シリカゲル濾過、再結晶等）することにより、アシロキシピラノン化合物のうち（Ｒ）体の鏡像異性体、すなわち上記式（II）で示されるアシロキシピラノン化合物が優先して、例えば７５％以上、さらには９０％以上の光学純度で得られる。また、上記製造方法では、反応速度も極めて速い。

２．上記式（IV）で示されるアルキン化合物の合成
上記式（II）で示されるアシロキシピラノン化合物に上記式（III）で示されるアセチレン有機金属化合物および配位性添加物を作用させることにより、上記式（IV）で示されるアルキン化合物を製造できる。

上記式（III）で示されるアセチレン有機金属化合物は、例えばトリメチルシリルアセチレン、トリエチルシリルアセチレン、ｔ−ブチルジメチルシリルアセチレン、トリフェニルシリルアセチレン等の三置換シリルアセチレンと塩基を作用させることにより調製することができる。

本発明における三置換シリル基としては、Ｃ１−４アルキル基とフェニル基から選ばれる同一または相異なった３つの置換基が置換したシリル基が挙げられ、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられる。

塩基としてはノルマルブチルリチウム等のアルキル金属類、水素化ナトリウム等の水素化金属類、ターシャリーブチルオキシカリウム等のアルコキシ金属類、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類が挙げられる。なお、この塩基を構成するアルカリ金属が、上記式（III）で示されるアセチレン有機金属化合物のＭとなる。塩基として金属アミド類を使用した場合、アンモニウムアニオンが配位性添加物として作用するために新たに配位性添加物を加えなくてもよいのでより好ましい。

配位性添加物は、リチウムイオン等、上記式（III）で示されるアセチレン有機金属化合物を構成するアルカリ金属原子Ｍのイオンに配位するものであればよいが、例えば、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリフェニルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン化合物、ビス（トリメチルシリル）アミン等のシリルアミン化合物、トリフェニルアミン等のアリールアミン化合物、エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等のアルキルジアミン化合物、キヌクリジン、ヘキサメチレンテトラミン等の環状アミン化合物、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられる。本反応は上記配位性添加物をアセチレン有機金属化合物と共存させて作用させて実施することにより、アシロキシピラノン化合物へのアセチレン有機金属化合物の攻撃の選択性が飛躍的に向上し、結果アルキン化合物の収率が高まる。

反応温度は好ましくは−８０℃から５０℃であり、さらに好ましくは−７０℃から１０℃である。

反応終了後は、公知の手法により、有機層の抽出、洗浄、濃縮（減圧濃縮）及び精製（カラム精製、シリカゲル濾過、再結晶等）することができる。
この製造法によれば、望みの立体、すなわち、上記式（IV）で示されるアルキン化合物を、そのジアステレオマーより顕著に優先して得られる。

３．上記式（Ｖ）で示されるジヒドロフラン化合物の合成
上記式（IV）で示されるアルキン化合物を、溶媒中、酸と水、または加水分解酵素と水を作用させることにより加水分解させ、上記式（Ｖ）で示されるジヒドロフラン化合物を合成することができる。

反応は、反応に用いる各試剤の分散・混合を含め反応を円滑に進めるために、溶媒で希釈して行うことが好ましい。反応に用いる溶媒としては、本反応に不活性な溶媒であれば特に制限は無く、例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン、アニソール等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、２−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、テトラヒドロナフタリン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素等の尿素類、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、５−エチル−２−ピコリン等のピリジン類が挙げられる。これらが単独または組合せて使用できる。

水はアルキン化合物１００重量部に対し１００から０．１重量部用いればよく、さらに好ましくは１０から０．５重量部用いればよい。

酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等を使用することができる。

加水分解酵素はリパーゼ、エステラーゼ、プロテアーゼ、グリコシダーゼ等のうち目的のアルキン化合物を加水分解できるものは全て用いることができるが、好ましくはリパーゼを使用することができ、さらに好ましくはBurkholderia cepacia、カンジダ・シリンドラセアまたはカンジダ・ルゴーサ由来のリパーゼを使用することができる。リパーゼは精製されたものでも、適当な希釈剤（例えば乳糖等）が加えられた製剤でも使用できる。また適切な担体に固定化した状態で用いることもできる。加水分解酵素の使用量は、アルキン化合物１００重量部に対して１０重量部から０．０１重量部の範囲で使用することができ、コストと反応速度の観点から１重量部から０．１重量部使用することがさらに好ましい。

以上述べたように、下記一連の反応により、６−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）−オン（すなわち、上記式（Ｉ）で示されるヒドロキシピラノン）を出発原料として、４’−エチニルｄ４Ｔの中間体を製造することができる。

本発明により合成したジヒドロフラン化合物を用いて、例えば国際公開第２００９−０８４６５５号パンフレットに記載の方法等、公知の方法に従い４’−エチニルｄ４Ｔを合成することができる。アシロキシピラノン化合物、アルキン化合物及びジヒドロフラン化合物が、従来の方法に比べ、簡易に、低コストで、大量に製造することができるため、これらの化合物から、４’−エチニルｄ４Ｔを簡易に、低コストで、大量に製造することができる。

以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣは以下の機器および条件で測定した。また、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル、ＬＣは液体クロマトグラフィーを表す。

［１］^１Ｈ−ＮＭＲ
機種：ＪＮＭ−ＥＣＰ３００（ＪＥＯＬ製）（３００ＭＨｚ）
測定溶媒：ＣＤＣｌ_３

［２］ＬＣ
ＬＣ条件例１：反応転化率および定量分析、ならびに（２Ｒ，５Ｒ）−２−アシロキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールの目的物／目的物のジアステレオマー比の分析条件
・ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
・Ｃｏｌｕｍｎ：ＣａｐｃｅｌｌｐａｋＣ１８ＭＧＩＩ４．６＊１００ｍｍ３μｍ
・ＯｖｅｎＴｅｍｐ：４０℃
・Ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ_３ＣＮ，Ｈ_２Ｏ
ＣＨ_３ＣＮ＝２０％（０ｍｉｎ．）→８０％（１５ｍｉｎ．）→８０％（１０ｍｉｎ．）
・Ｆｌｏｗｒａｔｅ：１．２ｍＬ／ｍｉｎ．
・Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ１９５ｎｍ
ＬＣ条件例２：（Ｒ）−２−アシルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンの光学純度分析条件
・ＬＣ：島津製作所ＬＣ−１０Ａ
・Ｃｏｌｕｍｎ：ＣａｐｃｅｌｌｐａｋＣ１８ＭＧＩＩ４．６＊１００ｍｍ３μｍ＋ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−ＲＨ４．６＊１５０ｍｍ
・ＯｖｅｎＴｅｍｐ：４０℃
・Ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ_３ＣＮ，Ｈ_２Ｏ
ＣＨ_３ＣＮ＝１０％（０ｍｉｎ．）→８０％（２０ｍｉｎ．）→８０％（１０ｍｉｎ．）
・Ｆｌｏｗｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
・Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ１９５ｎｍ

また、収率は、あらかじめ検量線を作成してＨＰＬＣにより定量して求めた、定量収率である。例えば、アシロキシピラノン化合物の収率の場合は、アシロキシピラノン化合物の３種類の濃度のアセトニトリル溶液を調製し、一定量のｔ−ブチルベンゼンを内部標準として加えてサンプルを作り、このサンプルをＨＰＬＣ分析し、アシロキシピラノン化合物と内部標準との面積比を元に検量線を作成した。次に目的物である濃度不明アシロキシピラノン化合物の溶液から一定量サンプリングし、一定量の内部標準を加えてＨＰＬＣ分析し、アシロキシピラノン化合物と内部標準との面積比を求め、検量線からアシロキシピラノン溶液の濃度を求めることにより、定量収率を求めた。

［実施例１］
窒素置換した反応容器に、６−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）−オン（すなわち、上記式（Ｉ）で示されるヒドロキシピラノン）５６５ｇおよび無水安息香酸２３３４ｇのトルエン溶液（総重量１５５４５ｇ）を投入し、減圧濃縮してトルエンを追加した。トルエン溶液の水分量は１８３ｐｐｍとなった。この反応容器に、水を２２．５８ｇ、リパーゼＭＹ−３０（カンジダ・ルゴーサ由来酵素、名糖産業株式会社より市販）を１６８０ｇ投入し、３０℃に温調し撹拌した。反応進行を高速液体クロマトグラフィで追跡した。反応後、ろ過により固体を除去し、ろ液を１０％重炭酸カリウム水溶液で洗浄、水洗浄を行い減圧濃縮した。濃縮液にトルエン２５２ｇ、エタノール９２８ｇおよびヘプタン５５６９ｇを加えて晶析を行い、−５℃でろ過して上記式（II）で示される（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オン結晶９０２ｇを得た。この結晶を塩化メチレン５５７５ｇで溶解させて分析したところ、光学純度は９９．９％、収率は７６．１％であった。得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を下記に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）８．０４（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、１Ｈ）

［実施例２］
窒素置換した反応容器に、塩化メチレン６１６４ｇ、トリメチルシリルアセチレン４４６ｇを加えて−６０℃に冷却し、ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．６５ｍｏｌ／Ｌ）２６２６Ｌ、およびテトラメチルエチレンジアミン５３９ｇを滴下した。続いて、実施例１で得られた（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オン８２２ｇの塩化メチレン溶液（総重量６４７７ｇ）を滴下した。反応進行を高速液体クロマトグラフィで追跡した。反応後、酢酸と塩化メチレンの混合物を１６４４ｇおよび水５７５２ｇを加えてクエンチし、有機層を分液、１０％重炭酸カリウム水溶液で洗浄、水洗浄を行い減圧濃縮した。高速液体クロマトグラフィでこの反応粗物を定量分析したところ、上記式（IV）で示される（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールが１０１３ｇ含まれることがわかり、収率は８４．９％であった。目的物である（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールの立体異性体生成比を求めると、目的物／目的物のジアステレオマー＝２２９／１０であった。

［実施例３］
窒素置換した反応容器に、リパーゼＭＹ−３０を２５３ｇ、リン酸水素二ナトリウム８０ｇ、リン酸二水素ナトリウム６８ｇおよび水５．２７ｋｇを加え２５℃で撹拌し、ここに実施例２で得られた（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オール１０１３ｇのｔ−ブチルメチルエーテル溶液（総重量９３８４ｇ）を加えた。反応進行を高速液体クロマトグラフィで追跡した。反応後、反応液をろ過し、有機層を分液、１０％重炭酸カリウム水溶液で洗浄、水洗浄を行い減圧濃縮した。高速液体クロマトグラフィでこの反応粗物を定量分析したところ、上記式（Ｖ）で表される（５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フラン−２−オールが６２０ｇ含まれることがわかり、収率は９１．９％であった。

実施例１〜３に示すように、この製造法を用いることにより、特に光学純度が高く、且つ、大量に製造できることが確認された。

＜上記式（II）で示されるアシロキシピラノン化合物である（Ｒ）−２−アシルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンの合成＞
［実施例４〜１１］
下記表１に記載する重量の６−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）−オン（すなわち、上記式（Ｉ）で示されるヒドロキシピラノン）を反応容器に投入し、ヒドロキシピラノン１重量部に対して下記表１に記載する水分含量の多い溶媒を下記表１に記載する重量部加え３０℃に温調した。これに、下記表１に記載するアシル化剤をヒドロキシピラノン１モル当量に対して４モル当量加え、リパーゼＭＹ−３０（カンジダ・ルゴーサ由来酵素、名糖産業株式会社より市販）をヒドロキシピラノン１重量部に対して２重量部加えて撹拌した。反応進行を高速液体クロマトグラフィで追跡した。反応終了後、リパーゼを減圧濾過により除去しろ液を減圧濃縮、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、（Ｒ）−２−アシルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンを得た。（Ｒ）−２−アシルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンへの転化率、その転化率になった時間（表１の転化率の欄の括弧内に示す。）、収率、光学純度を表１に示す。また、溶媒の含水量も表１の溶媒欄の括弧内に示す。なお、光学純度はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィにより測定した。

実施例４〜８では、（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンが得られた。この得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を下記に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）８．０４（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、１Ｈ）

また、実施例９では、（Ｒ）−２−アセチルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンが得られた。この得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を下記に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）

また、実施例１０では、（Ｒ）−２−イソプロピルカルボニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンが得られた。この得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を下記に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）６．９０（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｍ、６Ｈ）

また、実施例１１では、（Ｒ）−２−ノルマルペンチルカルボニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンが得られた。この得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を下記に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）６．９０（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｍ、３Ｈ）

［比較例１〜３］
下記表１に記載する重量の６−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）−オン（すなわち、ヒドロキシピラノン）を反応容器に投入し、ヒドロキシピラノン１重量部に対して下記表１に記載する水分含量の少ない溶媒を下記表１に記載する重量部加え３０℃に温調した。これに、下記表１に記載するアシル化剤をヒドロキシピラノン１モル当量に対して下記表１に記載するモル当量加え、下記表１に記載する各種リパーゼをヒドロキシピラノン１重量部に対して１重量部加えて撹拌した。反応進行を高速液体クロマトグラフィで追跡した。反応終了後、リパーゼを減圧濾過により除去し、ろ液を減圧濃縮、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンを得た。（Ｒ）−２−アシルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンへの転化率、その転化率になった時間（表１の転化率の欄の括弧内に示す。）、収率、光学純度を表１に示す。また、溶媒の含水量も表１の溶媒欄の括弧内に示す。なお、光学純度はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィにより測定した。

［比較例４〜８］
下記表２に記載する重量の６−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）−オン（すなわち、ヒドロキシピラノン）を反応容器に投入し、ヒドロキシピラノン１重量部に対して下記表２に記載する水分含量の多い溶媒を下記表２に記載する重量部加え３０℃に温調した。アシル化剤として酢酸ビニルを溶媒量加え、ヒドロキシピラノン１重量部に対して各種リパーゼを１重量部加えて撹拌した。反応進行を高速液体クロマトグラフィで追跡した。反応終了後、リパーゼを減圧濾過により除去し、ろ液を減圧濃縮、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、２−アセチルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンを得た。（Ｒ）−２−アシルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンへの転化率、その転化率になった時間（表２の転化率の欄の括弧内に示す。）、光学純度を表２に示す。また、溶媒の含水量も表２の溶媒欄の括弧内に示す。なお、光学純度はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィにより測定した。

実施例４〜８では、比較例１〜３と比較すると、光学純度を維持しつつ、反応速度が飛躍的に向上しており、またスケールアップしても再現性があることがわかる。また、実施例９では、比較例４〜８と比較すると、目的の立体の（Ｒ）−アシルオキシピラノン化合物が高い光学純度にて得られていることがわかる。なお、負の光学純度は、目的とは逆の鏡像異性体の（Ｓ）−アシルオキシピラノン化合物が得られていることを示す。

［実施例１２］
６−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）−オン（すなわち、ヒドロキシピラノン）を３０ｍｇ、水を飽和させたトルエン、無水安息香酸をヒドロキシピラノン１モル当量に対して２モル当量、２，６−ルチジンを１モル当量、リパーゼＭＹ−３０をヒドロキシピラノン１重量部に対して２重量部反応容器に投入、３０℃に温調し撹拌し、（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンを得た。反応進行を高速液体クロマトグラフィで追跡した。光学純度はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィにより測定した。この結果、８時間後の反応転化率は１００％、光学純度は９０．７％であった。

＜上記式（IV）で示されるアルキン化合物である（２Ｒ，５Ｒ）−２−アシロキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールの合成＞
［実施例１３］
窒素置換した反応容器にテトラヒドロフラン７５ｍＬとトリメチルシリルアセチレン４．１ｇを加え−５５℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド・テトラヒドロフラン溶液（１．１ｍｏｌ／Ｌ）を３７．５ｍＬ加え２０分撹拌した。実施例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オン７．５ｇをテトラヒドロフラン７５ｍＬに溶解させたものを滴下し−５５℃で３０分撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物／目的物のジアステレオマー＝８９／１１であった。さらに３０分撹拌し、０．１ｗｔ％リン酸水溶液を５０ｍＬ加えて反応停止し、酢酸エチル５０ｍＬで抽出、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィ精製を経て、目的物である（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールを６．０ｇ（収率５５％）得た。ジアステレオマーの（２Ｒ，５Ｓ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールは得られなかった。得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を下記に示す。
（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オール：
^１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）８．０９（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、６．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、１Ｈ）、０．２０（ｂｒｓ、９Ｈ）

［実施例１４］
窒素置換した反応容器にジクロロメタン１ｍＬとトリメチルシリルアセチレン７７μＬを加え−５５℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．６７ｍｏｌ／Ｌ）を０．３３ｍＬとＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン８１．７μＬ加えて攪拌した後、実施例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オン１００ｍｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解させたものを滴下し−５５℃で２時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物／ジアステレオマー＝９４／６であった。酢酸を０．３ｍＬ加えて反応停止し、目的物である生成した（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率８０．４％であった。

［実施例１５］
窒素置換した反応容器にジクロロメタン１ｍＬとトリメチルシリルアセチレン７７μＬを加え−５５℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド・ヘキサン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を０．５５ｍＬ加えて攪拌した後、実施例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オン１００ｍｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解させたものを滴下し−５５℃で２時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物／目的物のジアステレオマー＝９２／８であった。酢酸を０．３ｍＬ加えて反応停止し、目的物である生成した（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率３２．４％であった。

［実施例１６］
窒素置換した反応容器に１，２−ジメトキシエタン１ｍＬとトリメチルシリルアセチレン７７μＬを加え−５５℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．６７ｍｏｌ／Ｌ）を０．３３ｍＬ加えて攪拌した後、実施例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オン１００ｍｇを１，２−ジメトキシエタン１ｍＬに溶解させたものを滴下し−５５℃で２時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物／目的物のジアステレオマー＝８６／１４であった。酢酸を０．３ｍＬ加えて反応停止し、目的物である生成した（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率７５．６％であった。

［実施例１７］
窒素置換した反応容器にテトラヒドロフラン１ｍＬとトリメチルシリルアセチレン７７μＬを加え−５５℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．６７ｍｏｌ／Ｌ）を０．３３ｍＬとＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン８１．７μＬ加えて攪拌した後、実施例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オン１００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解させたものを滴下し−５５℃で３時間半撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物／目的物のジアステレオマー＝８８／１２であった。酢酸を０．３ｍＬ加えて反応停止し、目的物である生成した（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率６５．４％であった。

［実施例１８］
窒素置換した反応容器にジクロロメタン１ｍＬとトリメチルシリルアセチレン７７μＬを加え−５５℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．６７ｍｏｌ／Ｌ）を０．３３ｍＬとトリエチルアミン０．１５ｍＬ加えて攪拌した後、実施例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オン１００ｍｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解させたものを滴下し−５５℃で２時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物／目的物のジアステレオマー＝９１／９であった。酢酸を０．３ｍＬ加えて反応停止し、目的物である生成した（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールの収率を定量分析法により測定したところ、４８．５％であった。

［実施例１９］
窒素置換した反応容器にジクロロメタン１ｍＬとトリメチルシリルアセチレン７７μＬを加え−５５℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．６７ｍｏｌ／Ｌ）を０．３３ｍＬとジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ加えて攪拌した後、実施例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オン１００ｍｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解させたものを滴下し−５５℃で２時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物／目的物のジアステレオマー＝９２／８であった。酢酸を０．３ｍＬ加えて反応停止し、目的物である生成した（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率４２．８％であった。

［実施例２０］
窒素置換した反応容器にジクロロメタン１ｍＬとトリメチルシリルアセチレン７７μＬを加え−５５℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．６７ｍｏｌ／Ｌ）を０．３３ｍＬとトリフェニルアミン２６７ｍｇ加えて攪拌した後、実施例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オン１００ｍｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解させたものを滴下し−５５℃で２時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物／目的物のジアステレオマー＝９２／８であった。酢酸を０．３ｍＬ加えて反応停止し、目的物である生成した（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率５５．３％であった。

［実施例２１］
窒素置換した反応容器にジクロロメタン１ｍＬとトリメチルシリルアセチレン７７μＬを加え−５５℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．６７ｍｏｌ／Ｌ）を０．３３ｍＬとヘキサメチルリン酸トリアミド９４．８μＬ加えて攪拌した後、実施例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オン１００ｍｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解させたものを滴下し−５５℃で２時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物／目的物のジアステレオマー＝９３／７であった。酢酸を０．３ｍＬ加えて反応停止し、目的物である生成した（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率４４．２％であった。

［実施例２２］
窒素置換した反応容器にジクロロメタン１ｍＬとトリメチルシリルアセチレン７７μＬを加え−５５℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．６７ｍｏｌ／Ｌ）を０．３３ｍＬとヘキサメチレンテトラミン７６．４ｍｇ加えて攪拌した後、実施例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オン１００ｍｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解させたものを滴下し−５５℃で２時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物／目的物のジアステレオマー＝９１／９であった。酢酸を０．３ｍＬ加えて反応停止し、目的物である生成した（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールの収率を定量分析法により測定したところ、収率５８．１％であった。

［比較例９］
窒素置換した反応容器にテトラヒドロフラン４．４ｍＬとトリメチルシリルアセチレン０．４７ｇを加え−５５℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．５６ｍｏｌ／Ｌ）を３．１ｍＬ加え２０分撹拌した。実施例９と同様にして得られた（Ｒ）−２−アセチルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オン０．６２ｇをテトラヒドロフラン６ｍＬに溶解させたものを滴下し−３０℃で３０分撹拌した。高速液体クロマトグラフィで立体異性体生成比を求めると、目的物／目的物のジアステレオマー＝６０／１５であった。さらに３０分撹拌し、０．１ｗｔ％リン酸水溶液を５ｍＬ加えて反応停止し、酢酸エチル１０ｍＬで抽出、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィ精製を経て、目的物である（２Ｒ，５Ｒ）−２−アセチルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールを０．４０ｇ（収率３９％）、ジアステレオマーの（２Ｒ，５Ｓ）−２−アセチルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールを０．０４ｇ（収率４％）得た。

実施例１３〜２２では、比較例９と比較すると、目的物の立体異性体生成比、及び、収率が、顕著に高かった。

＜上記式（Ｖ）で示されるジヒドロフラン化合物である（５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フラン−２−オールの合成＞
［実施例２３］
窒素置換した反応容器に実施例２と同様にして得られた（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールを３．０ｇ入れテトラヒドロフラン３０ｍＬおよび水１５ｍＬに溶解させた。２Ｎ塩酸を０．３ｇ加えて４０℃で６時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィおよびＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、過マンガン酸カリで検出）にて原料消失を確認し、水３０ｍＬと酢酸エチル３０ｍＬを加えて分液、５％重曹水３０ｍＬで有機層を洗浄、水３０ｍＬで洗浄、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィ精製を経て、目的の（５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フラン−２−オールを１．０ｇ（収率４９％）得た。得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を下記に示す。
（５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フラン−２−オール：
^１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）５．８３−６．２２（ｍ、３Ｈ）、３．６０−４．２５（ｍ、２Ｈ）、０．１７−０．３５（ｍ、９Ｈ）

［実施例２４］
窒素置換した反応容器に実施例２と同様にして得られた（２Ｒ，５Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オールを２．０ｇ入れアセトニトリル１０ｍＬに溶解させた。水８ｍＬを加え、リパーゼＰＳ−ＳＤ（アマノエンザイム社より市販）を０．５ｇ投入して４０℃で１７時間撹拌した。酢酸エチル２０ｍＬおよび水１０ｍＬを加え分液により水層を除去、有機層を５％重曹水で洗浄、減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し目的の（５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フラン−２−オールを１．１ｇ（収率８５％）得た。

実施例２３〜２４では、収率よく目的物が得られ、特に実施例２４では収率がより高かった。

［実施例２５］
ガラス製反応容器に、アセトニトリル３００ｍＬと比較例９と同様にして得られた（２Ｒ，５Ｒ）−２−アセチルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−５−オール１００ｇを加えて攪拌し４０℃に昇温したところに、リパーゼＰＳ１０ｇを水４００ｍＬに溶かした水溶液を滴下し、１５時間攪拌した。反応液を２０℃まで冷却した後、水と酢酸エチルを加えて攪拌後分液し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、２１ｇ（収率２５％）の（５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）−２，５−ジヒドロフランを得た。

この結果、Ｒ^１がアセチル基である場合は、従来のものよりは簡易に、低コストで、大量に製造することができるが、実施例３等と比較して、収率が低下した。

［比較例１０〜２２］
１００ｍｇのラセミ体の２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンを反応容器に投入し、５００ｍｇのテトラヒドロフランと５００ｍｇの２０ｍＭリン酸緩衝溶液を加え３０℃に温調した。これに、下記表３に記載する各種リパーゼをラセミ体２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンに対して下記表３に記載する重量倍加えて撹拌した。下記表３に記載する時間攪拌した後、光学純度はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィにて（Ｒ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンと（Ｓ）−２−ベンゾイルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−５−オンの面積比を求めた。この結果、表３に記載する各種リパーゼでは、目的とする（Ｒ）体は優先して得られないことが確認された。

本発明の方法に従えば、４’−エチニルｄ４Ｔの中間体であるアシロキシピラノン化合物、アルキン化合物及びジヒドロフラン化合物が、従来の方法に比べ、簡易に、低コストで、大量に製造することができるため、これらの化合物から４’−エチニルｄ４Ｔより簡易に、低コストで、しかも大量に製造することができる。４’−エチニルｄ４Ｔは、ＨＩＶ感染症治療に効果的な薬剤の有効成分となり得るものであるため、当該薬剤による治療の実用化を達成するために、本発明の製造方法は極めて有用である。

Claims

下記式（Ｉ）：

で示されるヒドロキシピラノンに、含水有機溶媒中、アシル化剤および加水分解酵素を作用させることを特徴とする下記式（II）：

（式中、Ｒ^１はアシル基を表す。）
で示されるアシロキシピラノン化合物の製造方法。
請求項１に記載する製造方法により製造された前記式（II）で示されるアシロキシピラノン化合物に、下記式（III）：

（式中、Ｒ^２は水素原子、又は三置換シリル基を表し、Ｍはアルカリ金属原子、アルミニウム、又はモノハロゲン化マグネシウムを表す。）
で示されるアセチレン有機金属化合物および配位性添加物を作用させることを特徴とする下記式（IV）：

（式中、Ｒ^１はアシル基を表し、Ｒ^２は水素原子、又は三置換シリル基を表す。）
で示されるアルキン化合物の製造方法。
請求項２に記載する製造方法により製造された前記式（IV）で示されるアルキン化合物を、酸または加水分解酵素の存在下で加水分解することを特徴とする下記式（Ｖ）：

（式中、Ｒ^２は上記式（IV）と同じ意味を表す。）
で示されるジヒドロフラン化合物の製造方法。
下記式（II）：

（式中、Ｒ^１はアシル基を表す。）
で示されるアシロキシピラノン化合物に下記式（III）：

（式中、Ｒ^２は水素原子、又は三置換シリル基を表し、Ｍはアルカリ金属原子、アルミニウム、又はモノハロゲン化マグネシウムを表す。）
で示されるアセチレン有機金属化合物および配位性添加物を作用させることを特徴とする下記式（IV）：

（式中、Ｒ^１はアシル基を表し、Ｒ^２は水素原子、又は三置換シリル基を表す。）
で示されるアルキン化合物の製造方法。
下記式（IV）：

（式中、Ｒ^１はアシル基を表し、Ｒ^２は水素原子、又は三置換シリル基を表す。）
で示されるアルキン化合物を、酸または加水分解酵素の存在下で加水分解することを特徴とする下記式（Ｖ）：

（式中、Ｒ^２は上記式（IV）と同じ意味を表す。）
で示されるジヒドロフラン化合物の製造方法。
Ｒ^１のアシル基がベンゾイル基であり、アシル化剤が安息香酸、無水安息香酸または安息香酸エステルであることを特徴とする請求項１に記載のアシロキシピラノン化合物の製造方法。
前記配位性添加物がアミン化合物であることを特徴とする請求項２に記載のアルキン化合物の製造方法。
前記加水分解酵素がカンジダ・ルゴーサ由来のリパーゼであることを特徴とする請求項１に記載のアシロキシピラノン化合物の製造方法。
前記含水有機溶媒が、１００ｐｐｍから８，０００ｐｐｍまでの範囲で水分を含有することを特徴とする請求項１に記載のアシロキシピラノン化合物の製造方法。