CN105272983B - 一种高纯度普拉曲沙固体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种高纯度普拉曲沙固体及其制备方法。本发明所提供的高纯度的普拉曲沙固体是由低级烷基酮的水溶液重结晶制备得到的，具有纯度高、单杂含量低、稳定性好、安全性高等优点。同时，本发明提供的高纯度普拉曲沙固体的制备方法能够有效去除IN0222(2,4‑二氨基‑6‑氯甲基喋啶)或其类似物，提高药物安全性；而且本发明提供的高纯度普拉曲沙固体的制备方法简单，溶剂价廉易得，结晶条件温和，适合工业化生产。

Description

一种高纯度普拉曲沙固体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度普拉曲沙固体及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
普拉曲沙商品名为Folotyn，具有式(Ⅰ)所示的结构，化学名称为(2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-二氨基喋啶-6-基)甲基]-3-丁炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸，是首个获批上市的治疗复发性及难治性的外周T淋巴细胞瘤(PTCL)的药物。在美国每年有约9500名患者发病，被确定为罕见性疾病，Folotyn被指定为孤儿药。FDA通过快速审批程序批准该药，用于治疗复发性或其它化学疗法疗效不佳的PTCL患者。此外，普拉曲沙还有其它适应症，包括皮肤T-细胞淋巴瘤(III期)、非何杰金氏淋巴瘤(NHL，I/II期)、与吉西它滨联用治疗恶性淋巴增生(I/IIa期)、与维它命B12、叶酸添加剂联用治疗复发或转移的头颈部鳞状细胞癌(II期)、与多西紫杉醇联用治疗铂治疗失败的晚期食道癌与胃癌(II期)、与顺铂联用治疗不可切除的或转移的食道癌、胃癌或胃食道连接部癌症(II期)、何杰金氏疾病(II期)、膀胱癌(II期)、乳腺癌(II期)、与硼替佐米联用治疗多发性骨髓瘤(I期)、与卡铂联用治疗复发的铂敏感性的卵巢癌或初期腹膜癌、与5-氟尿嘧啶联用治疗实体瘤。
Figure BDA0000519491920000011
DeGraw等在文献Synthesis and Antitumor Activity of 10-Propargyl-10-deazaaminopterin,J.Med.Chem.1993,36,2228-2231中公开了普拉曲沙的制备方法，美国专利US5354751、US6028071中也公开了普拉曲沙及其制备方法。
制备普拉曲沙过程中所用到的IN0222(2,4-二氨基-6-氯甲基喋啶)或其类似物具有遗传毒性，目前已通过细菌回复突变试验(Ames Test)确证了IN0222或其类似物的遗传毒性。因此，欧洲说明书规定，普拉曲沙的生产过程必须将IN0222的含量严格控制在0.00013％以内。
虽然WO2012061469公开了普拉曲沙的A、B、C三种晶型以及相对应的制备方法，但是该专利所用的方法为悬浮打浆法转晶，所得产物的纯度均在99.0％以下，难以满足制药产业的生产要求。
发明内容
本发明提供了一种高纯度的普拉曲沙固体，其特征在于由普拉曲沙粗品在低级烷基酮的水溶液重结晶制备得到。
所述的低级烷基酮为C1～C6烷基酮，优选丙酮、2-丁酮、2-戊酮或其中一种以上的混合溶剂，进一步优选丙酮。
所述的低级烷基酮与水的体积比为1:3～3:1，优选3:2。
所述的普拉曲沙粗品与低级烷基酮的水溶液的质量体积比为1g:100mL～1g:10mL，优选1g:55mL～1g:25mL，进一步优选1g:50mL。
在某些特定的实施例中，所述的普拉曲沙粗品为普拉曲沙D晶型。
本发明的另一方面提供了一种制备高纯度的普拉曲沙固体的方法，其特征在于将低级烷基酮的水溶液加热至50℃～80℃，加入普拉曲沙粗品，搅拌溶清后，冷却析晶，过滤，干燥。
所述的低级烷基酮为C1～C6烷基酮，优选丙酮、2-丁酮、2-戊酮或其中一种以上的混合溶剂，进一步优选丙酮。
所述的低级烷基酮与水的体积比为1:3～3:1，优选3:2。
所述的普拉曲沙粗品与低级烷基酮的水溶液的质量体积比为1g:100mL～1g:10mL，优选1g:55mL～1g:25mL，进一步优选1g:50mL。
所述的加热的温度优选55℃～60℃。
在某些特定的实施例中，所述的普拉曲沙粗品为普拉曲沙D晶型。
在某些特定的实施例中，进一步采用乙醇、乙腈洗涤过滤所得的滤饼，并在60℃下，-0.09～-0.1Mpa下干燥。
本发明中的制备方法，可以对投料顺序做出调整，包括但不限于“向低级烷基酮水溶液中加入普拉曲沙粗品”、“向普拉曲沙粗品中加入低级烷基酮水溶液”或“向低级烷基酮水溶液中分批次加入普拉曲沙粗品”。
本发明中的制备方法，可以对投料与加热顺序做出调整，包括但不限于“将低级烷基酮的水溶液加热至50℃～80℃，加入普拉曲沙粗品”、“将普拉曲沙粗品加入低级烷基酮，再加热至50℃～80℃”。
典型地，本发明的一个具体实施例的高纯度的普拉曲沙晶体的X-射线粉末衍射光谱用2θ值和相对强度表示为：
编号 2θ(°) 相对强度(I/I<sub>O</sub>) 编号 2θ(°) 相对强度(I/I<sub>O</sub>)
1 7.45 94 7 21.35 67
2 9.95 21 8 22.11 71
3 13.83 44 9 23.44 100
4 15.33 75 10 24.33 95
5 17.06 65 11 25.57 71
6 19.03 100
典型地，本发明的另一个具体实施例的高纯度的普拉曲沙晶体的X-射线粉末衍射光谱用2θ值和相对强度表示为：
编号 2θ(°) 相对强度(I/I<sub>O</sub>) 编号 2θ(°) 相对强度(I/I<sub>O</sub>)
1 7.95 100 9 16.85 82
2 8.54 38 10 19.15 39
3 9.62 22 11 21.24 72
4 10.59 28 12 21.85 65
5 11.09 39 13 22.88 44
6 12.61 20 14 24.98 56
7 13.58 25 15 26.59 34
8 14.87 44 16 27.96 59
典型地，本发明的另一个具体实施例的高纯度的普拉曲沙晶体的X-射线粉末衍射光谱用2θ值和相对强度表示为：
编号 2θ(°) 相对强度(I/I<sub>O</sub>) 编号 2θ(°) 相对强度(I/I<sub>O</sub>)
1 8.57 93 10 21.79 100
2 8.96 76 11 22.31 82
3 10.92 22 12 24.26 45
4 12.29 25 13 24.66 51
5 13.66 27 14 26.90 41
6 15.12 66 15 27.51 38
7 16.65 24 16 28.96 37
8 19.02 63 17 30.14 32
9 20.76 41
非限制性地，本发明提供的高纯度普拉曲沙晶体的一个典型实例的差示扫描量热(DSC)测量图在约237.9℃处有吸收峰。
非限制性地，本发明提供的高纯度普拉曲沙晶体的一个典型实例的差示扫描量热(DSC)测量图在约238.8℃处有吸收峰。
非限制性地，本发明提供的高纯度普拉曲沙晶体的一个典型实例的差示扫描量热(DSC)测量图在约239.1℃处有吸收峰。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中包含治疗有效量的上述高纯度普拉曲沙固体。
本发明的另一方面提供了上述高纯度普拉曲沙固体或上述药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途；优选其在制备用于预防或治疗复发性及难治性的外周T淋巴细胞瘤的药物中的用途。
本发明中，除特殊指定外，所使用的乙醇均为无水乙醇。
本发明中，普拉曲沙粗品包括但不限于通过“Synthesis and AntitumorActivity of10-Propargyl-10-deazaaminopterin”J.Med.Chem.1993,36:2228-2231.”、WO2012061469所公开的普拉曲沙制备方法制备得到的产品。
本发明中，IN0222(2,4-二氨基-6-氯甲基喋啶)或其类似物指2,4-二氨基-6-氯甲基喋啶、2,4-二氨基-6-氟甲基喋啶、2,4-二氨基-6-溴甲基喋啶或2,4-二氨基-6-碘甲基喋啶。
本发明中，依据中国药典2010版附录Ⅸ F，样品的X-射线粉末衍射光谱在下述条件下测定，仪器及其型号：D/Max-RA日本RigakuX MiniFlex Ⅱ X-射线粉末衍射仪；射线：单色Cu-Kα射线(
Figure BDA0000519491920000041
)；扫描方式：θ/2θ，扫描范围：0-40°电压：30Kv，电流15mA；检测环境条件：温度：23.9℃，湿度：38.6％。
本发明中，依据中国药典2010版附录Ⅷ Q，DSC光谱在下述条件下测定，检测仪器：Mettler Toledo DSC1；测试条件：10℃/分钟的速度从80℃加热至300℃；检测；检测环境条件：室温：21℃，湿度：50％。
需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱(XRD)中，由晶体化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为晶体条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
DSC测得的熔点越高，表明晶体稳定性越高，在制剂及储存过程中稳定性越高，不容易分解，不易产生具有毒副作用的杂质；可以保障药品的安全性和有效性。
本发明提供的高纯度普拉曲沙固体具有纯度高、单杂含量低、熔点高、稳定性好等优点；本发明提供的高纯度普拉曲沙固体未检测到IN0222(2,4-二氨基-6-氯甲基喋啶)或其类似物，不具有遗传毒性，具有更高的安全性；同时本发明提供的高纯度普拉曲沙固体在加速试验中亦表现出良好的稳定性与安全性。
本发明提供的高纯度普拉曲沙固体的制备方法简单，溶剂价廉易得，结晶条件温和，适合工业化生产。本发明提供的高纯度普拉曲沙固体的制备方法能够有效去除IN0222(2,4-二氨基-6-氯甲基喋啶)或其类似物，提高药物安全性；得到的产物具有纯度高、单杂含量低、熔点高、稳定性好、安全性高等优点。
附图说明
图1普拉曲沙D晶型的X-射线粉末衍射图
图2本发明实施例2的高纯度普拉曲沙晶体的X-射线粉末衍射图
图3本发明实施例2的高纯度普拉曲沙晶体的差示扫描量热(DSC)测量图
图4本发明实施例3的高纯度普拉曲沙晶体的X-射线粉末衍射图
图5本发明实施例3的高纯度普拉曲沙晶体的差示扫描量热(DSC)测量图
图6本发明实施例4的高纯度普拉曲沙晶体的X-射线粉末衍射图
图7本发明实施例4的高纯度普拉曲沙晶体的差示扫描量热(DSC)测量图
具体实施方式
以下以具体的实施例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于所述的实施例范围。所采用的试剂均为市售产品。
实施例1 普拉曲沙D晶型的制备
根据DeGraw等在文献“Synthesis and Antitumor Activity of 10-Propargyl-10-deazaaminopterin”J.Med.Chem.1993,36:2228-2231.”中所描述的制备方法制得普拉曲沙，纯度97.01％。
取15.0g普拉曲沙，加入100mL N,N-二甲基甲酰胺，升温至50℃，搅拌10分钟，滴加50mL乙腈，自然冷却析晶，至室温25℃保温4小时继续析晶，过滤，滤饼用乙腈30mL漂洗，滤饼在50℃下真空烘干，得12.1g普拉曲沙D晶型，纯度98.6％。其具有图1所示的X射线粉末衍射图。DSC：197.3℃。
实施例2 高纯度普拉曲沙晶体的制备
1000mL反应瓶，加入500mL丙酮水溶液(V丙酮：V水＝3:2)，加热升温至55～60℃，加入10.0g实施例1制得的普拉曲沙D晶型，搅拌至固体溶清，自然降温2小时，再降温至15±5℃下析晶8小时，过滤，滤饼用20mL乙醇漂洗，滤饼于60℃下真空干燥30小时，得7.6g普拉曲沙固体。DSC：237.9℃。
实施例3 高纯度普拉曲沙晶体的制备
1000mL反应瓶，加入500mL丙酮水溶液(V丙酮：V水＝3:1)，加热升温至65～70℃，加入10.0g实施例1制得的普拉曲沙D晶型，搅拌至固体溶清，自然降温2小时，再降温至15±5℃下析晶8小时，过滤，滤饼用20mL乙腈漂洗，滤饼于60℃下真空干燥30小时，得7.8g普拉曲沙固体。DSC：238.8℃。
实施例4 高纯度普拉曲沙晶体的制备
1000mL反应瓶，加入500mL丙酮水溶液(V丙酮：V水＝1:3)，加热升温至75～80℃加入10.0g实施例1制得的普拉曲沙D晶型，搅拌至固体溶清，自然降温2小时，再降温至15±5℃下析晶8小时，过滤，滤饼用20mL乙腈漂洗，滤饼于60℃下真空干燥30小时，得8.1g普拉曲沙固体。DSC：239.1℃。
实施例5 高纯度普拉曲沙晶体纯度的测定
对实施例2得到的普拉曲沙固体进行HPLC分析，检测仪器：Dionex 3000；色谱柱：Waters XBridge Shield C184.6*150mm，3.5μm；柱温：25℃，检测波长：257nm；流动相：以40mmol/L醋酸铵缓冲液(pH＝8.0)为流动相A，以乙腈-甲醇(50:50)为流动相B；检测波长为257nm；按表1进行线性梯度洗脱。
表1 HPLC的测试条件
Figure BDA0000519491920000061
Figure BDA0000519491920000071
HPLC测得实施例2制备得的普拉曲沙固体的纯度为99.57％，最高单杂含量≤0.1％。
实施例6 稳定性实验
依据WO2012061469中实施例3公开的方法制备得到普拉曲沙B晶型，并再次重复实施例3中的打浆方法，提高B晶型的纯度。对比考察经两次打浆得到的普拉曲沙B晶型和本发明实施例2制备得到的高纯度普拉曲沙的稳定性，稳定性测试结果如表2所示。
表2 稳定性测试结果
Figure BDA0000519491920000072
从高温下的加速试验可以看出，本发明的高纯度的普拉曲沙固体的稳定性优于经两次打浆得到的普拉曲沙B晶型的稳定性。
实施例7 IN0222的测定
本实施例提供了一种检测IN0222的方法，根据需要，可以采取类似的方法，通过变换提取离子来检测IN0222类似物。
1.色谱条件
仪器：WatesACQUITY UPLC超高效液相色谱仪
检测器：Wates XEVO G2 QTOF质谱仪
色谱柱：Waters Atlantis HILIC Silica(250×4.6mm，5μm)
柱温：25℃
流动相：0.01mol/L醋酸铵溶液(加乙酸调pH值至3.5)-乙腈(25：75)
进样体积：10μl
检测器：MS，MS参数：Capillary(kV)：3.0
Sampling Cone(V)：35
Extraction Cone(V)：4.0
Temp：
Source Temp(℃)：100
Desolvation Temp(℃)：550
Gas Flow：
Cone(L/h)：50
Desolvation(L/h)：800
采集模式：MS，Sensitivity模式，m/z100-300采集，按质量数提取。
离子源：ESI+
2.采集离子的确定
取一定浓度的IN0222溶液，精密量取10μl，注入液质联用仪，IN0222在m/z为100～300范围内进行测定，结果IN0222的m/z为211.0499，因此确定DD02的提取离子为211.05
3.检测限
Figure BDA0000519491920000081
4.结果
Figure BDA0000519491920000082
Figure BDA0000519491920000091

Claims (3)

1.一种制备普拉曲沙固体的方法，其特征在于将丙酮的水溶液加热至55℃～60℃，丙酮与水的体积比为3:2，加入普拉曲沙D晶型，其具有图1所示的X射线粉末衍射图，搅拌溶清后，自然降温2小时，再降温至15±5℃下析晶8小时，过滤，采用乙醇洗涤过滤所得的滤饼，干燥，得到所述普拉曲沙固体的差示扫描量热测量图在237.9℃处有吸收峰，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示为：
编号 2θ(°) 编号 2θ(°) 1 7.45 7 21.35 2 9.95 8 22.11 3 13.83 9 23.44 4 15.33 10 24.33 5 17.06 11 25.57 6 19.03
。
2.权利要求1所述的方法，其中所述普拉曲沙D晶型与丙酮的水溶液的质量体积比为1g:50mL。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于在60℃下，-0.09～-0.1Mpa下干燥。
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Synthesis and Antitumor Activity of 10-Propargyl-10-deazaaminopterin;Joseph L.DeGraw等;《J.Med.Chem.》;19931231;第36卷;第2228-2231页 *

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