JP2005534703A - アルキリデン置換−１，４−ジオン誘導体の製造法 - Google Patents
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Abstract
式(II)の化合物と、式(IIIa)または(IIIb)の化合物とを、塩基の塩または中性塩基の、式(IIIa)または(IIIb)の化合物に対して少なくとも１当量の存在下、70℃以上の温度で反応させる工程からなる、式(Ia)または(Ib)のモノアルキリデン置換1,4−ジオン誘導体または式(Ia)と(Ib)の混合物：
【化１】
（式中、R1、R2、R3は、互いに同一または異なり、水素原子またはC1〜C20の炭化水素基：T1とT2は、互いに同一または異なり、OR4、R4、NR4 2、SR4またはPR4 2；またはT1とT2は酸素原子あるいはNR4基と縮合できる）
の製造法。
【化１】
（式中、R1、R2、R3は、互いに同一または異なり、水素原子またはC1〜C20の炭化水素基：T1とT2は、互いに同一または異なり、OR4、R4、NR4 2、SR4またはPR4 2；またはT1とT2は酸素原子あるいはNR4基と縮合できる）
の製造法。
Description
この発明は、アルキリデン基で置換された1,4−ジオン誘導体の新規な製造法に関する。これらの化合物はオレフィン類の重合用のチグラー・ナッタ不均質触媒の製造での電子供与化合物として使用される対応のアルキル置換誘導体に容易に変換できる。
アルキリデン置換1,4−ジオン誘導体の匹敵するアルキル置換化合物への変換は、通常、殆ど定量的な収率でのクリーンな反応である。そのため、工業的に実施しうる仕方でこれらの化合物を工業的に生産するために、対応するアルキリデン置換化合物の製造の経済的に有利な方法を有することが必要である。用語“経済的に有利”とは、方法ができるだけ円滑で安価であるような反応材と条件を用いて、良好な収率と受容できる純度で標的産物を与え得る方法を意味する。モノアルキリデン置換コハク酸エステルが、例えば、C.G.Overberg, C.W. Roberts. J. Am. Chem. Soc. 71巻、3618〜3621頁(1949年)の文献で当該分野で知られている。この文献では、塩基としてカリウムt−ブトキシド、溶媒としてt−ブタノールを用いるストーブ反応を行うことによりいくつかのタイプの2−アルキリデン置換コハク酸エステルを作ることを記述している。原料のコハク酸ジエチルは、原料のケトン(25％)とケトンに対しても過剰(約10％)の塩基の両方に対して、過剰に使用された。最高の収率はケトンとしてアセトンを用いて得られ、ケトンに対して92％であったが、コハク酸エステルに対してはかなり低い(76％)であった。しかし、より重要なのは、反応の長くて複雑な仕上げ（溶媒蒸留、希HClでのpH＝3への酸性化、完全な溶媒蒸留、エーテルでの抽出、エーテル溶液の塩基性水での抽出、塩基性水の濃HClでの酸性化、エーテルでの抽出、脱水化、溶媒蒸発）が、最終物から未反応反応材を分離するのに必要とされた。これは、大規模で実施するとこの方法は非常に高くつくことであろう。
より最近では、EP第760,355号が、ストーブ反応を経由し、原料ケトンとしてシクロヘプタノンを用いて2−アルキリデン置換スクシネートを作ることを開示した。塩基はカリウムt−ブトキシドで溶媒はジメチルホルムアミド(DMF)であった。収率はケトンに対して高い(97％)であったが、過剰(34％)用いたスクシネートに対して低い(75％)ものであった。塩基が過剰使用されたことを考慮すると、この場合も、所望生成物のみを得るための反応の仕上げは、大規模では面倒であると理解し得るところである。
J. Am. Chem. Soc. 70巻、3571〜3576(1948)で、Kloetzelは、2−アルキリデン置換スクシネートの製造の異なるアプローチを提案した。この方法は、ジエチルアミン存在下でのフマル酸エステルとニトロアルカンの反応である。収率は許容できたが、反応は非常に長時間、14〜18日を要し、原料のニトロアルカンはフマル酸エステルに対し大過剰(300％)に使用され、生成物の単離は、非常に有害な化合物のN−ニトロソジエルアミンおよび完全に使用されなかった反応中間体のニトロアルキルコハク酸エステルの存在のため複雑であった。
J. Am. Chem. Soc. 70巻、3571〜3576(1948)で、Kloetzelは、2−アルキリデン置換スクシネートの製造の異なるアプローチを提案した。この方法は、ジエチルアミン存在下でのフマル酸エステルとニトロアルカンの反応である。収率は許容できたが、反応は非常に長時間、14〜18日を要し、原料のニトロアルカンはフマル酸エステルに対し大過剰(300％)に使用され、生成物の単離は、非常に有害な化合物のN−ニトロソジエルアミンおよび完全に使用されなかった反応中間体のニトロアルキルコハク酸エステルの存在のため複雑であった。
Tetrahedron 51巻、14号、4213〜4222頁(1995年)で、Balliniは、2−アルキリデン置換スクシネートを得るため、マレイン酸エステルとニトロアルカンの類似の反応用の塩基として、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)を使用した。より最近では、Eur. J. Org. Chem. 2000年、2927〜2931頁で、Balliniは、この反応の範囲を、ニトロアルカンと対応する2−エン−1,4−ジオンのDBU−促進反応により、2−アルキリデン置換4−オキソブタノエートと1,4−ジケトンの製造をも含めるべく拡大した。この文献によると、反応時間は全く短く、対応する2−アルキリデン−1,4−ジオン(スクシネート、4−オキソブタノエートと1,4−ジケトン)の収率は全く高い。しかし、反応の結果は、最終物の収率と純度の両方において改良できる。Tetrahedron Letters 35巻、49号、9247〜9250頁(1994年)で、Balliniは、塩基性アルミナ、アンバーリストA21とトリエチルアミンのような他の塩基も試みたが、最もよい反応材はDBUであったと述べた。これらの全ての文献で、反応は室温で行われ、収率に関して可能な温度効果に関する示唆は与えられていない。
かくして、2−アルキリデン置換1,4−ジオン誘導体を高収率で、簡単に安価なやり方での製造法を見出す必要がある。
本出願人は、このような所望の方法が、ニトロアルカンと2−エン−1,4−ジオンの反応を高温度で行うと可能であることをここに見出した。
従って、本発明の目的は、
式(II)
の化合物と、式(IIIa)または(IIIb)の化合物
とを、塩基の塩または中性塩基の、式(IIIa)または(IIIb)の化合物に対して少なくとも1当量の存在下、70℃以上の温度で反応させる工程からなる、
式(Ia)または(Ib)のアルキリデン−1,4−ジオン誘導体または式(Ia)と(Ib)の混合物、
〔式中、R1、R2、R3は、互いに同一または異なり、水素原子、または周期律表の族13〜17に属する異原子を任意に含むC1〜C20の炭化水素基、またはR1とR2は、共に結合して、周期律表の族13〜17に属する異原子を任意に含む飽和または不飽和のC3〜C10環を形成できる、但し、R1とR2が共に水素原子のときは、式(Ia)の化合物のみが得られる、
好ましくはR3は、水素原子、線状あるいは分枝状、飽和あるいは不飽和のC1〜C15アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C6〜C10アリール、C7〜C12アルキルアリールまたはC7〜C12アリールアルキル基；より好ましくはR3は、水素原子、線状あるいは２級のC1〜C8アルキルまたはC5〜C7シクロアルキル基、例えばメチル、エチル、イソブチルまたはシクロヘキシル；さらにより好ましくはR3は、水素原子；
T1とT2は、互いに同一または異なり、H、OR4、R4、NR4 2、SR4またはPR4 2、またはT1とT2は酸素原子あるいはNR4基と縮合でき、例えば式(Ic)または(Id)
の化合物と対応する二重結合異性体を形成できる、
R4は、互いに同一または異なり、周期律表の族13〜17に属する1以上の異原子を任意に含む、C1〜C20炭化水素基、好ましくはR4は、線状あるいは分枝状のC1〜C20アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C6〜C10アリールまたはC7〜C12アルキルアリール基、より好ましくはR4は、線状あるいは分枝状のC1〜C8アルキルまたはC5〜C10シクロアルキル基、例えばメチル、エチル、イソブチル、t−ブチルまたはシクロヘキシル、
好ましくはT1とT2は、OR4、R4、NR4 2、SR4で、より好ましくはT1とT2は、OR4である〕
の製造法である。
式(II)
式(Ia)または(Ib)のアルキリデン−1,4−ジオン誘導体または式(Ia)と(Ib)の混合物、
好ましくはR3は、水素原子、線状あるいは分枝状、飽和あるいは不飽和のC1〜C15アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C6〜C10アリール、C7〜C12アルキルアリールまたはC7〜C12アリールアルキル基；より好ましくはR3は、水素原子、線状あるいは２級のC1〜C8アルキルまたはC5〜C7シクロアルキル基、例えばメチル、エチル、イソブチルまたはシクロヘキシル；さらにより好ましくはR3は、水素原子；
T1とT2は、互いに同一または異なり、H、OR4、R4、NR4 2、SR4またはPR4 2、またはT1とT2は酸素原子あるいはNR4基と縮合でき、例えば式(Ic)または(Id)
R4は、互いに同一または異なり、周期律表の族13〜17に属する1以上の異原子を任意に含む、C1〜C20炭化水素基、好ましくはR4は、線状あるいは分枝状のC1〜C20アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C6〜C10アリールまたはC7〜C12アルキルアリール基、より好ましくはR4は、線状あるいは分枝状のC1〜C8アルキルまたはC5〜C10シクロアルキル基、例えばメチル、エチル、イソブチル、t−ブチルまたはシクロヘキシル、
好ましくはT1とT2は、OR4、R4、NR4 2、SR4で、より好ましくはT1とT2は、OR4である〕
の製造法である。
本発明の目的で、“１当量”とは、塩基性官能価、すなわち、酸性プロトンを受容する能力の同量を意味する。従って、例えば、K2CO3の１当量は、アニオンCO3 2-が2つの酸性プロトンを受容できることから、式(IIIa)または(IIIb)の化合物のモル当たりK2CO3の0.5モルのみが使用されることを意味する。例えば、同様に、KHCO3の１当量は、アニオンHCO3 -が1つの酸性プロトンを受容できることから、(IIIa)または(IIIb)の化合物の1モル当たりKHCO3の1モルが使用されることを意味する。
塩基の塩または中性塩基の限定されない例は、次の通りである。
(i) 金属の酸化物、金属は周期律表の族1〜13、好ましくは族1,2と13、例えばCaO、BaOとAl2O3；
(ii)式NR9 3の化合物（式中、R9は互いに同一または異なり、水素原子、またはO、S、N、P、Siあるいはハロゲン原子を任意に含む線状もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和の、C1〜C10アルキル、C6〜C20アリール、C7〜C20アリールアルキルまたはC7〜C20アルキルアリール基、または2以上のR9はO、S、N、P、Si原子を任意に含み、置換分を有することができる1以上の飽和もしくは不飽和の4〜7員環を形成する；この環が芳香環のとき、R9はまた二重結合の結合部分、例えばピリジンまたはピラジンのような化合物を形成できる；好ましくはR9は、線状、分枝状、飽和もしくは不飽和のC1〜C10アルキル基であり、2つのR9は5または6員環、例えばピロールを形成し、または式NR9の化合物は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)である；
(iii)式MTjの化合物［式中、Mは周期律表の族1〜12の金属、または基NR9 4 +（式中、R9は上記、好ましくはMは、周期律表の族1,2の金属、より好ましくはMは、ナトリウムまたはカリウム；TはH、F-、OH-、HCO3 -、RO-またはRC(O)O-（式中、Rは1以上のハロゲン原子を任意に含む、線状もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和のC1〜C20アルキル、C3〜C20シクロアルキル、C6〜C20アリール、C7〜C20アルキルアリールまたはC7〜C20アリールアルキル基）；Jは金属Mの原子価またはMがNR9 4 +のとき1である］；
(iv) (iv)金属Mのカーボネート（式中、Mは周期律表の族1〜12の金属、好ましくはMは、周期律表の族1,2の金属、より好ましくはMはナトリウムまたはカリウムである）。
好ましい塩は、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3である。
(i) 金属の酸化物、金属は周期律表の族1〜13、好ましくは族1,2と13、例えばCaO、BaOとAl2O3；
(ii)式NR9 3の化合物（式中、R9は互いに同一または異なり、水素原子、またはO、S、N、P、Siあるいはハロゲン原子を任意に含む線状もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和の、C1〜C10アルキル、C6〜C20アリール、C7〜C20アリールアルキルまたはC7〜C20アルキルアリール基、または2以上のR9はO、S、N、P、Si原子を任意に含み、置換分を有することができる1以上の飽和もしくは不飽和の4〜7員環を形成する；この環が芳香環のとき、R9はまた二重結合の結合部分、例えばピリジンまたはピラジンのような化合物を形成できる；好ましくはR9は、線状、分枝状、飽和もしくは不飽和のC1〜C10アルキル基であり、2つのR9は5または6員環、例えばピロールを形成し、または式NR9の化合物は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)である；
(iii)式MTjの化合物［式中、Mは周期律表の族1〜12の金属、または基NR9 4 +（式中、R9は上記、好ましくはMは、周期律表の族1,2の金属、より好ましくはMは、ナトリウムまたはカリウム；TはH、F-、OH-、HCO3 -、RO-またはRC(O)O-（式中、Rは1以上のハロゲン原子を任意に含む、線状もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和のC1〜C20アルキル、C3〜C20シクロアルキル、C6〜C20アリール、C7〜C20アルキルアリールまたはC7〜C20アリールアルキル基）；Jは金属Mの原子価またはMがNR9 4 +のとき1である］；
(iv) (iv)金属Mのカーボネート（式中、Mは周期律表の族1〜12の金属、好ましくはMは、周期律表の族1,2の金属、より好ましくはMはナトリウムまたはカリウムである）。
好ましい塩は、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3である。
本発明に使用できる塩基の塩または中性塩基性塩の例は：
である。
この方法で使用される塩基の塩または中性塩基の量は、式(IIIa)または(IIIb)の化合物に対して、少なくとも１当量である。その量は、好ましくは1〜4当量の間、より好ましくは1〜1.5の間である。
一般に、式(II)と(IIIa)または(IIIb)の化合物間のモル比は、0.5〜0.2、好ましくは1.5〜0.5より好ましくは1.2〜1である。
一般に、式(II)と(IIIa)または(IIIb)の化合物間のモル比は、0.5〜0.2、好ましくは1.5〜0.5より好ましくは1.2〜1である。
反応は、プロトンおよび中性溶媒、例えば、プロトン溶媒として水またはアルコール類、中性溶媒としてトルエン、エチルベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセタミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルの両方で行うことができる。一般的なルールとして、高沸点の溶媒が好ましい。
さもなくば反応は、1以上の反応剤が液状のとき、溶媒なしで行うこともできる。
さもなくば反応は、1以上の反応剤が液状のとき、溶媒なしで行うこともできる。
既に説明したように、上記の方法は、2−アルキリデン置換1,4−ジオン誘導体を非常に高い収率で得るのに非常に適する。その上、本出願人は、上記の条件下によって方法を行うことにより、最終反応混合物の仕上が非常に簡単であることを見出した。事実、殆どの場合に、仕上げは反応混合物を水で希釈し、所望の生成物を適当な有機溶媒で抽出するのみで、次いでその溶媒は適当に除去される。
式(Ia)または(Ib)の化合物中の好ましい化合物の1つの群は、R2が水素で、R1がC4〜C20炭化水素基から選択される化合物である。その中で特に好ましい化合物は、R1がC1〜C8アルキル、C5〜C10シクロアルキル、C6〜C10アリール、C7〜C12アルキルアリールまたはC7〜C12アリールアルキル基である化合物で、さらに好ましい化合物は、R1がC1〜C8アルキルまたはC5〜C10シクロアルキル基である化合物である。
式(Ia)または(Ib)の化合物中の好ましい化合物の他の群は、R1とR2が共にC1〜C20炭化水素基である化合物で、その中で特に好ましいのは、R1とR2が互いに同一または異なりC1〜C8アルキルの化合物である。
R1とR2の例は、メチル、エチル、n−プロピル、シクロブチル、ブト−3−エンイル、シクロプロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、sec−ペンチル、1−エチルプロピル、シクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、2−メチルシクロヘキシル、3−メチルシクロヘキシル、neo−ペンチルとシクロペンチルである。
R1とR2の例は、メチル、エチル、n−プロピル、シクロブチル、ブト−3−エンイル、シクロプロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、sec−ペンチル、1−エチルプロピル、シクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、2−メチルシクロヘキシル、3−メチルシクロヘキシル、neo−ペンチルとシクロペンチルである。
R1とR2が共に同じメチル、エチルまたはプロピルから選択される化合物が好ましい。また、R1とR2が、互いに結合して、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような3〜10の炭素原子を含む環を形成している化合物が好ましい。
この発明の方法を行う際に、反応剤は、何れの順序に従っても互いに接触できる。
この方法を行う温度は、70〜300℃、より代表的には80〜220℃、好ましくは150〜200℃の範囲である。当業者であれば、この範囲内で、最適の温度を、反応媒体の沸点、原料化合物の沸点、反応の所望の速度のようなパラメータを考慮して選択できる。
この方法を行う温度は、70〜300℃、より代表的には80〜220℃、好ましくは150〜200℃の範囲である。当業者であれば、この範囲内で、最適の温度を、反応媒体の沸点、原料化合物の沸点、反応の所望の速度のようなパラメータを考慮して選択できる。
この発明の方法で得られるアルキリデン置換1,4−ジオン誘導体は、当該技術で知られた方法で、対応するアルキル置換誘導体に変換できる。最終化合物は、オレフィン重合用のチグラー・ナッタ不均質触媒の製造における電子供与体として使用できる。
アルキル置換1,4−ジオン誘導体は、接触水素添加で適宜得ることができ、この反応はこの分野で周知である。このタイプの反応の綜説は、例えば、Comprehensive Organic Transformation (VCH出版社発行)、R. C. Larock著、a guide to functional group preparationに見られる。この反応を行うことができる各種の触媒の中で、炭素、アルミナ、BaCO3、CaCO3またはPtO2上に堆積されたパラジウムまたは白金が好ましい。堆積した触媒に対するパラジウムまたは白金の含量は0.5〜30％、好ましくは1〜10％の範囲である。ラニーNi触媒も使用可能である。この反応が行われる温度は、0〜150℃、より代表的には40〜120℃である。水素圧は、一般に大気圧より高く、15バールより高いのが好ましい。当業者であれば、この範囲内で、最適の温度を、反応媒体の沸点、原料化合物の沸点などのようなパラメータを考慮して容易に選定できる。
この発明の目的物の2−アルキリデン1,4−ジオン誘導体は、上で説明したように対応するアルキルの製造の中間体であり、例え、この発明の方法で、式(Ia)と(Ib)の異性体の混合物が得ることができても、水素添加工程で、同じ化合物になり、従って混合物は異性体の分離をせずそのまま使用できる。
この発明の方法の反応時間は、約1分間から約30時間であることができる。しかし、反応時間は、約10分間から約8時間であるのがより簡便である。何れの場合でも当業者は、この分野で知られた技術に従って反応の状態をコントロールし、何時反応を停止するか決定できる。
上での説明のように、この方法は、所望の生成物を非常に良好な収率でかつ最少の仕上で得ることができることから、工業的見地から非常に魅力のあるものである。また、この発明の方法は、非常に用途の広いものである。
この発明の方法で得ることができる化合物の1つのサブクラスは、ジエチルsec−ブチリデンスクシネート、ジエチルシクロプロピリデンスクシネート、ジエチルシクロヘキシリデンスクシネート、ジエチルベンジリデンスクシネート、ジエチルシクロヘキシルメチリデンスクシネート、ジエチルi−ブチリデンスクシネート、ジエチルi−プロピリデンスクシネート、ジエチルi−ペンチリデンスクシネートと、式(Ib)の対応する生成物および異なるアルコキシ分子でエステル化された対応する化合物である。
R3が水素のとき、この発明の方法で得られる2−アルキリデン−1,4−ジオン誘導体は、続いての反応で、3位にさらに置換できる。第2の置換は、例えばヨーロッパ特許第01202184.6号に記載のように、ストーブ反応を使用し、次いで1つの酸性基を再エステル化し、かつ得た化合物を水素添加して行われる。
この発明のさらなる目的は、
次の工程：
a)式(II)の化合物と、
式(Va)または(Vb)の化合物
とを、塩基の塩または中性塩基の少なくとも1当量の存在下、70℃以上の温度で反応させ、
b)工程a)で得られる化合物と、式(VI)：
の化合物とを反応媒体と塩基の存在下で処理し、かつ
c)工程b)で得られる生成物をエステル化することからなる、
式(IVa)、(IVb)または(IVc)：
（式中、R1、R2、R4とT2は、上記、好ましくはT2はOR4；R5とR6は、互いに同一または異なり、水素または、周期律表の族13〜17に属する異原子を任意に含むC1〜C20炭化水素基、またはR5とR6は共に結合して、周期律表の族13〜17に属する異原子を任意に含む飽和もしくは不飽和のC3〜C10環を形成できる；但し、R5とR6は同時に水素ではない）
の2,3−ジ置換アルキリデン−1,4−ジオン誘導体またはその混合物の製造法である。
次の工程：
a)式(II)の化合物と、
b)工程a)で得られる化合物と、式(VI)：
c)工程b)で得られる生成物をエステル化することからなる、
式(IVa)、(IVb)または(IVc)：
の2,3−ジ置換アルキリデン−1,4−ジオン誘導体またはその混合物の製造法である。
工程a)は上記した方法に実質的に等しい。
工程b)は、
(i)工程a)で得られる化合物が、式(VI)の化合物の量に実質的に等しいか、少ないモル量で用いられる；
(ii)工程b)で使用される塩基が、工程a)で得られる化合物に実質的に等しいモル量であり、かつ塩基が、式MeHzの水素化物（式中、Meは元素の周期律表の族I−IIに属する金属で、zは金属の原子価である）と式R5OMeのアルコキシド（式中、R5はC1〜C15炭化水素基で、Meは上で規定した意味）から選択される；および
(iii)反応媒体が、中性液体媒体または水中で測定したKaがi−プロピルアルコール(i-PrOH)より低いプロトン液体媒体である
ような条件下で行うのが好ましい。
この発明で、用語“実質的に等しいモル量”は、参照の化合物の量から異なって10モル％以下、好ましくは5モル％以下の量を意味する。
工程b)は、
(i)工程a)で得られる化合物が、式(VI)の化合物の量に実質的に等しいか、少ないモル量で用いられる；
(ii)工程b)で使用される塩基が、工程a)で得られる化合物に実質的に等しいモル量であり、かつ塩基が、式MeHzの水素化物（式中、Meは元素の周期律表の族I−IIに属する金属で、zは金属の原子価である）と式R5OMeのアルコキシド（式中、R5はC1〜C15炭化水素基で、Meは上で規定した意味）から選択される；および
(iii)反応媒体が、中性液体媒体または水中で測定したKaがi−プロピルアルコール(i-PrOH)より低いプロトン液体媒体である
ような条件下で行うのが好ましい。
この発明で、用語“実質的に等しいモル量”は、参照の化合物の量から異なって10モル％以下、好ましくは5モル％以下の量を意味する。
工程b)の好ましい反応媒体は、中性希釈剤であり、その中でトルエン、エチルベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセタミド、1−メチル−ピロリドン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランが特に好ましい。トルエンとDMFが特に好ましく、DMFが最も好ましい。プロトン溶媒中で、t−ブタノールが最も好ましい1つである。この発明によれば、中性液状媒体または水中で測定したKaかi−PrOHのKaより低いプロトン液状媒体から選択された反応媒体が、大部分の媒体であるべきであるが、唯一つでなくてもよい。これは上記のクラスに入らない液体の希釈剤の全量に関して少量（一般に10容量％より高くない）が、ある場合に特定の目的で存在できる。この液体の特別の1つは、エタノールであるのが好ましい。
工程b)で使用される塩基は、式R7OMe（式中、R6はC1〜C15炭化水素基で、Meは上記の意味）のアルコキシドから選択するのが好ましい。特に、R6がC1〜C15アルキル基で、MeがNaまたはKであるアルコキシドが好ましい。特にに好ましい化合物はカリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムエトキシドとナトリウムエトキシドである。好ましい観点として、このような好ましいアルコキシドは、上で特定した中性溶媒との組合せで使用される。特に好ましいアルコキシドと、DMFまたはトルエンのような中性溶媒との組合せが、特に好ましい。
式(VI)の化合物中の好ましい原料化合物の１つの群は、基R5またはR6の1つが水素で、他の基が、C4〜C20炭化水素基、好ましくは式(VI)のカルボニルに結合した炭素原子に不飽和を有さない基から選択され、特に好ましくは、この基が２級または２級アルキル基である化合物である。式(VI)の化合物中の好ましい化合物の他の群は、R5とR6がC1〜C20炭化水素基で、好ましくは式(VI)のカルボニルに結合した不飽和を有しない基である。その中で、R5とR6がC1〜C8アルキル基またはR5とR6が共に結合して環状ケトンを形成している化合物が特に好ましい。
適するケトンの例は、メチルエチルケトン、メチルn−プロピルケトン、シクロブチルメチルケトン、ブット−3−エンイルメチルケトン、アセチルシクロプロパン、ジエチルケトン、メトキシアセトン、イソプロピルメチルケトン、2−ヘキサノン、4−メチル−2−ペンタノン、メチルsec−ブチルケトン、メチルt−ブチルケトン、エチルn−プロピルケトン、エチルイソプロピルケトン、イソペンチルメチルケトン、4−メチルシクロヘキサノン、2−メチルシクロヘキサノン、3−メチルシクロヘキサノン、2,2−ジメチル−3−ペンタノン、2−ヘプタノン、3−ヘプタノン、ジn−プロピルケトン、ジシクロプロピルケトン、ジi−プロピルケトン、ネオペンチルメチルケトン、シクロペンチルメチルケトン、4−メチル−3−ヘキサノン、1−メチルブチルメチルケトン、3−エチル−2−ペンタノン、イソプロピルn−プロピルケトン、3−メチル−5−ヘキサノンである。R5とR6が共に同じで、メチル、エチルまたはプロピルから選択される化合物が好ましい。また、R5とR6が共に結合して、シクロペンタノン、シクロヘキサノンまたはシクロヘプタノンのような環状ケトンを形成している化合物が好ましい。
工程(b)の生成物は、この工程中に形成される非エステル化カルボキシル基を有する。それを完全にエステル化した物に変換するために、この発明の方法の工程(c)であるエステル化工程を行わなければならない。エステル化工程は、当技術に知られた多くの方法の何れかに従って行うことができる。エステルを得る既知方法の１つに、例えば酸または塩基で触媒化されるアルコールとの反応を介してのカルボン酸のエステル化がある。エステル化を作る多くの方法の綜説が、Organic Functional Group Preparationが、アカデミックプレス社1983年、II版に見出される。
この発明によるエステル化を行う好ましい方法は、工程(b)の生成物と式R8X（式中、Xはハロゲン、R8はC1〜C20炭化水素基）の化合物との反応である。XはBr、ClとIから選択され、R7は1級C1〜C8アルキル基であるのが好ましい。R8基は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルとi−ブチルが特に好ましい。エチルブロミドの使用が特に好ましい。この方法は、工程(b)のアルキリデン置換生成物を、第1に予備的な仕上げに付すことなく直接的に式R8Xの化合物と反応さすことができ、そのため時間の節約と収率の増加をする利益がある。工程(c)を行う温度は、重要ではなく、一般に約−30〜150℃、より代表的には−10〜110℃である。当業者は、この範囲内で、反応媒体の沸点、原料化合物の沸点などのようなパラメータを考慮し、最適温度を容易に選択できる。
上記の方法中、全ての工程a)、b)とc)は中間体を単離することなく“ワンポット”で行うことが好ましい。
上記の方法中、全ての工程a)、b)とc)は中間体を単離することなく“ワンポット”で行うことが好ましい。
式(IVa)、(IVb)または(IVc)の生成物は、上記のように、次いで水素添加工程に付される。このように、これらの生成物は、コハク酸と4−オキソブタン酸の2,3−ジアルキル置換誘導体の製造用の中間体であることから、この発明の方法で、式(IVa)、(IVb)と(IVc)の異性体の混合物が得ることができても、これらは水素添加工程で同じ化合物になり、従って混合物は、異性体の分別をせず、そのまま使用できる。
この発明の目的物であるコハク酸と4−オキソブタン酸の飽和誘導体は、医薬産業での使用を含み、かつ上記のように、チグラー・ナッタ重合触媒の改質化合物として、当該分野で各種の応用がある。
次の実施例は、発明を例示するためで制限するためではなく与えられる。
実施例
分析のガスクロマトグラフィーは、フレームイオン化検出器を使用するヒューレットパッカード6890GC（ヒューレットパッカードHP−5、パックドインレットおよび／またはレステックRtx−200での30m×0.53mm×0.88μm、クールオンカラムインレットでの30m×0.53mm×0.50μm）で行う。最終生成物は、1HMR(バイアンユニティ300スペクトロメータ、300MHz)とGC/MS（ヒューレットパッカード5973マス選択検出器具備のヒューレットパッカード6890GC）で特徴付けした。
実施例
分析のガスクロマトグラフィーは、フレームイオン化検出器を使用するヒューレットパッカード6890GC（ヒューレットパッカードHP−5、パックドインレットおよび／またはレステックRtx−200での30m×0.53mm×0.88μm、クールオンカラムインレットでの30m×0.53mm×0.50μm）で行う。最終生成物は、1HMR(バイアンユニティ300スペクトロメータ、300MHz)とGC/MS（ヒューレットパッカード5973マス選択検出器具備のヒューレットパッカード6890GC）で特徴付けした。
実施例１〜３
異なる溶媒中、マレイン酸ジエチル(3)から2−イソプロピリジン−コハク酸ジエチル(1)と2−イソプロペニルコハク酸ジエチル(2)の混合物の合成
炭酸カリウム（アルドリッヒ、粉末、−325メッシュ、非無水、98＋％；49.5ミリモル）、有機溶媒（15.0ml）、マレイン酸ジエチル（45.0ミリモル）と2−ニトロプロパン（47.3ミリモル）の混合物を、7分で還流温度に急速に加熱し、GC分析で反応の完結まで還流下に撹拌した。全ての反応は、マレイン酸ジエチル(3)、フマル酸ジエチル(4)（反応中に生成する原料マレイン酸ジエチルの異性化による生成物）または2−(1−メチル−1−ニトロエチル)コハク酸ジエチル(5)（反応中に生成される中間体）による不純物なしで、2つの異性生成物1と2の混合物を非常に高い収率で与えた。使用溶媒、溶媒の沸点、反応時間、生成物1と2の相対量およびこれら生成物の合計収率を下記表１に示す（生成物の相対量と収率をGCで確認し、収率の測定に内部標準法を使用した）。
異なる溶媒中、マレイン酸ジエチル(3)から2−イソプロピリジン−コハク酸ジエチル(1)と2−イソプロペニルコハク酸ジエチル(2)の混合物の合成
実施例４
フマル酸ジエチル(4)から2−イソプロピリデンコハク酸エチル(1)と2−イソプロペニルコハク酸ジエチル(2)の混合物の合成
炭酸カリウム(アルドリッヒ、粉末、−325メッシュ、非無水、98＋％、49.5ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド(15.0ml)、フマル酸ジエチル(45.0ミリモル)と2−ニトロプロパン(47.3ミリモル)の混合物を、すばやく還流温度に加熱し、還流下0.5時間撹拌して、2つの異性生成物1と2との89／11混合物を全収率92％で、マレイン酸ジエチル(3)、フマル酸ジエチル(4)または2−(1−メチル−1−ニトロエチル)コハク酸ジエチルの不純物なく得た(生成物の相対量と収率をGCで確認し、収率の測定に内部標準法を使用した)。
フマル酸ジエチル(4)から2−イソプロピリデンコハク酸エチル(1)と2−イソプロペニルコハク酸ジエチル(2)の混合物の合成
炭酸カリウム(アルドリッヒ、粉末、−325メッシュ、非無水、98＋％、49.5ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド(15.0ml)、フマル酸ジエチル(45.0ミリモル)と2−ニトロプロパン(47.3ミリモル)の混合物を、すばやく還流温度に加熱し、還流下0.5時間撹拌して、2つの異性生成物1と2との89／11混合物を全収率92％で、マレイン酸ジエチル(3)、フマル酸ジエチル(4)または2−(1−メチル−1−ニトロエチル)コハク酸ジエチルの不純物なく得た(生成物の相対量と収率をGCで確認し、収率の測定に内部標準法を使用した)。
実施例５
マレイン酸ジエチル(3)からワンポット法で2,3−ジイソプロピリデンコハク酸ジエチル(6)の合成
炭酸カリウム（アルドリッヒ、粉末、−325メッシュ、非無水、98＋％；240ミリモル）、N,N−ジメチルホルムアミド(133ml)、マレイン酸ジエチル(400ミリモル)と2−ニトロプロパン(408ミリモル)を、機械撹拌器、還流濃縮器と熱電対を備えた1Lの丸底四径フラスコ中に室温で導入した。反応混合物を10分で速やかに還流させ、50分間還流下に撹拌した。還流の50分の終わりに混合物の達した温度である150℃から75℃に冷却し、反応混合物を8分間、トルエン(130ml)と処理した。反応混合物の温度を75℃から150℃に徐々にもどしながら、トルエン−水混合物(125ml)を、60分間ゆっくり蒸留した。30℃に冷却後に、混合物にアセトン(432ミリモル)を一度に速やかに添加して処理し、次いで粉末添加ロートを用いて15分間でカリウムエトキシド(460ミリモル)を添加した。ロートをN,N−ジメチルホルムアミド(5×10ml)で洗浄し、全てのカリウムエトキシドを反応フラスコに移行させた。その後、反応混合物を60℃に加熱し、30分間撹拌した。次いで、混合物を、一度に速やかに添加したブロモエタン(460ミリモル)で処理し、80℃に加熱し、60分間80℃で撹拌した。次いで、60℃に冷却し、反応混合物は、アセトン(32.0ミリモル)とカリウムエトキシド(100ミリモル)の両方を一度に添加して処理し、30分間撹拌し、次いで80℃に加熱し、同温度でブロモエタン(216ミリモル)を一度に速やかに添加し、同温度でさらに60分間撹拌した。反応の完了後、混合物を10℃に冷却し、水(333ml)でクエンチし、次いでエーテル(5×100ml)で希釈した。有機相を分離し、水相をエーテル(5×100ml)で抽出した。合わせた有機相を水で3回(1×157ml、1×100ml、1×77ml)洗浄し、ロータリー蒸発器で濃縮し、減圧蒸留(フラッシュ蒸留)して、94.4gの生成物(93％収率)を得た。
マレイン酸ジエチル(3)からワンポット法で2,3−ジイソプロピリデンコハク酸ジエチル(6)の合成
実施例６
マレイン酸ジエチル(3)からワンポット法で2,3−ジイソプロピリデンコハク酸ジエチル(6)の合成
炭酸カリウム（アルドリッヒ、粉末、−325メッシュ、非無水、98＋％；240ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド(133ml)、マレイン酸ジエチル(400ミリモル)と2−ニトロプロパン(408ミリモル)を、機械撹拌器、還流濃縮器と熱電対を備えた1Lの丸底四径フラスコに、室温で導入した。反応混合物を8分で速やかに還流させ、52分間還流下に撹拌した。還流の52分の終わりに混合物の達した温度である150℃から110℃に冷却し、反応混合物にトルエン(50ml)を一度に速やかに添加して処理した。次いで、反応フラスコに20mlのデーンスタークの受器を付し、混合物を還流温度(〜140℃)に加熱し、反応の第１工程で生成した水を共沸乾燥で除去し、トルエン−水混合物の全51mlを共沸乾燥と続く蒸留で集めた。60℃に冷却した後、反応混合物にアセトン(432ミリモル)を一度に速やかに添加して処理し、次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(153ml)とエタノール(26.7ml)の混合物中、カリウムエトキシド(460ミリモル)の溶液を10分間で滴下し、次いで添加の完了後、60℃で30分間撹拌した。次いで、混合物に、ブロモエタン(460ミリモル)を一度に速やかに添加して処理し、60℃から80℃に加熱して、この温度で60分間撹拌した。その後、反応混合物にカリウムエトキシド(100ミリモル)を一度に速やかに添加して処理し、30分間撹拌し、次いで、ブロモエタン(216ミリモル)を一度に速やかに添加処理し、80℃の同温度でさらに60分間撹拌した。反応の完結後は、混合物を10℃に冷却し、水(333ml)でクエンチし、次いでエーテル(133ml)で希釈した。有機相を分離し、水相をエーテル (4×100ml)で抽出した。合わせた有機相を水で3回(1×157ml、1×100ml、1×77ml)洗浄し、ロタリー蒸発器で濃縮し、減圧蒸留(フラッシュ蒸留)して、92.4gの生成物(91％収率)を得た。
マレイン酸ジエチル(3)からワンポット法で2,3−ジイソプロピリデンコハク酸ジエチル(6)の合成
炭酸カリウム（アルドリッヒ、粉末、−325メッシュ、非無水、98＋％；240ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド(133ml)、マレイン酸ジエチル(400ミリモル)と2−ニトロプロパン(408ミリモル)を、機械撹拌器、還流濃縮器と熱電対を備えた1Lの丸底四径フラスコに、室温で導入した。反応混合物を8分で速やかに還流させ、52分間還流下に撹拌した。還流の52分の終わりに混合物の達した温度である150℃から110℃に冷却し、反応混合物にトルエン(50ml)を一度に速やかに添加して処理した。次いで、反応フラスコに20mlのデーンスタークの受器を付し、混合物を還流温度(〜140℃)に加熱し、反応の第１工程で生成した水を共沸乾燥で除去し、トルエン−水混合物の全51mlを共沸乾燥と続く蒸留で集めた。60℃に冷却した後、反応混合物にアセトン(432ミリモル)を一度に速やかに添加して処理し、次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(153ml)とエタノール(26.7ml)の混合物中、カリウムエトキシド(460ミリモル)の溶液を10分間で滴下し、次いで添加の完了後、60℃で30分間撹拌した。次いで、混合物に、ブロモエタン(460ミリモル)を一度に速やかに添加して処理し、60℃から80℃に加熱して、この温度で60分間撹拌した。その後、反応混合物にカリウムエトキシド(100ミリモル)を一度に速やかに添加して処理し、30分間撹拌し、次いで、ブロモエタン(216ミリモル)を一度に速やかに添加処理し、80℃の同温度でさらに60分間撹拌した。反応の完結後は、混合物を10℃に冷却し、水(333ml)でクエンチし、次いでエーテル(133ml)で希釈した。有機相を分離し、水相をエーテル (4×100ml)で抽出した。合わせた有機相を水で3回(1×157ml、1×100ml、1×77ml)洗浄し、ロタリー蒸発器で濃縮し、減圧蒸留(フラッシュ蒸留)して、92.4gの生成物(91％収率)を得た。
比較例１
マレイン酸ジエチル(3)から2−イソプロピリデンコハク酸ジエチル(1)と2−イソプロペニルコハク酸ジエチル(2)の混合物の合成
2−ニトロプロパン(3.90ミリモル)とマレイン酸ジエチル(3.00ミリモル)のアセトニトリル(6.0ml)の溶液に、室温でDBU(3.30ミリモル)を一度に速やかに添加して処理した。この温度で0.5時間撹拌後、反応混合物を蒸発させ、分析した。2つの異性体生成物1と2の92／8混合物は合計収率81％で得られたが、マレイン酸ジエチル(3)、フマル酸ジエチル(4)と2−(1−メチル−1−ニトロエチル)コハク酸ジエチル(5)による不純物を伴い、生成物1／2／3／4／5の比は89.1／7.6／2.5／0／0.8であった（生成物の相対量と収率をGCで確認し、収率の測定に内部標準法を使用した）。
マレイン酸ジエチル(3)から2−イソプロピリデンコハク酸ジエチル(1)と2−イソプロペニルコハク酸ジエチル(2)の混合物の合成
2−ニトロプロパン(3.90ミリモル)とマレイン酸ジエチル(3.00ミリモル)のアセトニトリル(6.0ml)の溶液に、室温でDBU(3.30ミリモル)を一度に速やかに添加して処理した。この温度で0.5時間撹拌後、反応混合物を蒸発させ、分析した。2つの異性体生成物1と2の92／8混合物は合計収率81％で得られたが、マレイン酸ジエチル(3)、フマル酸ジエチル(4)と2−(1−メチル−1−ニトロエチル)コハク酸ジエチル(5)による不純物を伴い、生成物1／2／3／4／5の比は89.1／7.6／2.5／0／0.8であった（生成物の相対量と収率をGCで確認し、収率の測定に内部標準法を使用した）。
比較例３
マレイン酸ジエチル(3)から2−イソプロピリデンコハク酸ジエチル(1)と2−イソプロペニルコハク酸ジエチル(2)の混合物の合成
2−ニトロプロパン(5.00ミリモル)とマレイン酸ジエチル(5.00ミリモル)のアセトニトリル(20ml)の溶液に、室温でDBU(5.00ミリモル)を一度に速やかに添加して処理した。4.5時間の撹拌後に、反応混合物を、追加の2−ニトロプロペン(0.502ミリモル)とDBU(0.502ミリモル)で処理し、室温で一夜撹拌し、次いで分析した。反応時間と生成物1,2,3,4と5の相対量を下記表２に示す。反応の終わりに、2つの異性体生成物1と2の95／5混合物は合計収率85％で得られたが、マレイン酸ジエチル(3)、フマル酸ジエチル(4)と2−(1−メチル−1−ニトロエチル)コハク酸ジエチル(5)による不純物を伴った（生成物の相対量と収率をGCで確認し、収率の測定に内部標準を使用した）。
マレイン酸ジエチル(3)から2−イソプロピリデンコハク酸ジエチル(1)と2−イソプロペニルコハク酸ジエチル(2)の混合物の合成
2−ニトロプロパン(5.00ミリモル)とマレイン酸ジエチル(5.00ミリモル)のアセトニトリル(20ml)の溶液に、室温でDBU(5.00ミリモル)を一度に速やかに添加して処理した。4.5時間の撹拌後に、反応混合物を、追加の2−ニトロプロペン(0.502ミリモル)とDBU(0.502ミリモル)で処理し、室温で一夜撹拌し、次いで分析した。反応時間と生成物1,2,3,4と5の相対量を下記表２に示す。反応の終わりに、2つの異性体生成物1と2の95／5混合物は合計収率85％で得られたが、マレイン酸ジエチル(3)、フマル酸ジエチル(4)と2−(1−メチル−1−ニトロエチル)コハク酸ジエチル(5)による不純物を伴った（生成物の相対量と収率をGCで確認し、収率の測定に内部標準を使用した）。
Claims (21)
- 式(II)
式(Ia)または(Ib)のアルキリデン−1,4−ジオン誘導体または式(Ia)と(Ib)の混合物、
T1とT2は、互いに同一または異なり、H、OR4、R4、NR4 2、SR4またはPR4 2、またはT1とT2は酸素原子あるいはNR4基と縮合でき、
R4は、互いに同一または異なり、周期律表の族13〜17に属する1以上の異原子を任意に含む、C1〜C20炭化水素基である〕
の製造法。 - 塩基の塩または中性塩基が、
(i)金属の酸化物、金属は周期律表の族1〜13、
(ii)式NR9 3の化合物（式中、R9は互いに同一または異なり、水素原子、またはO、S、N、P、Siあるいはハロゲン原子を任意に含む線状もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和の、C1〜C10アルキル、C6〜C20アリール、C7〜C20アリールアルキルまたはC7〜C20アルキルアリール基、または2以上のR9はO、S、N、P、Si原子を任意に含み、置換分を有することができる1以上の飽和もしくは不飽和の4〜7員環を形成する；この環が芳香環のとき、R9はまた二重結合の結合部分である）、
(iii)式MTjの化合物［式中、Mは周期律表の族1〜12の金属、または基NR9 4 +（式中、R9は上記）；TはH、F-、OH-、HCO3 -、RO-またはRC(O)O-（式中、Rは1以上のハロゲン原子を任意に含む、線状もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和のC1〜C20アルキル、C3〜C20シクロアルキル、C6〜C20アリール、C7〜C20アルキルアリールまたはC7〜C20アリールアルキル基）；Jは金属Mの原子価またはMがNR9 4 +のとき1である］；および
(iv)金属Mのカーボネート（式中、Mは周期律表の族1〜12の金属）
である請求項１による方法。 - R3が、水素原子、線状または2級のC1〜C8アルキルまたはC5〜C7シクロアルキル基、例えばメチル、エチル、イソブチルまたはシクロアルキルである請求項１による方法。
- R3が、水素原子である請求項３による方法。
- R4が、線状もしくは分枝状のC1〜C20アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C6〜C10アリールまたはC7〜C12アルキルアリール基で、T1とT2が、OR4基である請求項１による方法。
- Mが、周期律表の族1,2の金属である請求項１による方法。
- 金属Mのカーボネートが使用され、Mが請求項１に記載の通りである請求項１による方法。
- 方法が、80〜220℃の温度範囲で行われる請求項１による方法。
- 温度が、150〜200℃の範囲である請求項８による方法。
- 式(Ia)または(Ib)の化合物で、R2が水素、R1がC4〜C20炭化水素基から選択される請求項１による方法。
- 式(Ia)または(Ib)の化合物で、R1とR2がC1〜C20炭化水素基である請求項１による方法。
- 式(Ia)または(Ib)の化合物で、R1とR2がC1〜C8アルキル基である請求項１１による方法。
- 次の工程：
a)式(II)の化合物と、
b)工程a)で得られる化合物と、式(VI)：
c)工程b)で得られる生成物をエステル化することからなる、
式(IVa)、(IVb)または(IVc)：
の2,3−ジ置換アルキリデン−1,4−ジオン誘導体またはその混合物の製造法。 - 塩基の塩または中性塩基が、
(i)金属の酸化物、金属は周期律表の族1〜13、
(ii)式MTjの化合物［式中、Mは周期律表の族1〜12の金属；TはH、OH-、HCO3 -、RO-またはRC(O)O-（式中、Rは1以上のハロゲン原子を任意に含む、線状もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和のC1〜C20アルキル、C3〜C20シクロアルキル、C6〜C20アリール、C7〜C20アルキルアリールまたはC7〜C20アリールアルキル基）；Jは金属Mの原子価である］；
(iii)式NR9 3の化合物（式中、R9は互いに同一または異なり、水素原子、またはO、S、N、P、Siあるいはハロゲン原子を任意に含む線状もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和の、C1〜C10アルキル、C6〜C20アリール、C7〜C20アリールアルキルまたはC7〜C20アルキルアリール基、または2以上のR9は1以上の飽和もしくは不飽和のC4〜C7環を形成する）、および
(iv)金属Mのカーボネート（式中、Mは周期律表の族1〜12の金属）
である請求項１３による方法。 - 工程b)が、
(i)工程a)で得られる化合物が、式(VI)の化合物の量に実質的に等しいか、少ないモル量で用いられる；
(ii)工程b)で使用される塩基が、工程a)で得られる化合物に実質的に等しいモル量であり、かつ塩基が、式MeHzの水素化物（式中、Meは元素の周期律表の族I−IIに属する金属で、zは金属の原子価である）と式R7OMeのアルコキシド（式中、R7はC1〜C15炭化水素基で、Meは上で規定した意味）から選択される；および
(iii)反応媒体が、中性液体媒体または水中で測定したKaがi−プロピルアルコール(i-PrOH)より低いプロトン液体媒体である
ような条件下で行うのが好ましい請求項１３による方法。 - 工程c)で、工程b)の生成物を式R8Xの化合物（式中、Xはハロゲン、R8はC1〜C20炭化水素基)と反応させる請求項１３による方法。
- 工程a)が、80〜220℃の温度範囲で行われる請求項１３による方法。
- 工程a)が、150〜200℃の温度範囲で行われる請求項１０による方法。
- 工程a)，b)とc)の全てが、中間生成物を単離することなく“ワンポット”で行われる請求項１３による方法。
- 基R5またはR6の1つが水素で、他がC4〜C20炭化水素基から選択される請求項１３による方法。
- R5とR6が共にC1〜C20炭化水素基である請求項１３による方法。
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