JP4295083B2 - アルキリデン置換コハク酸エステルの製法 - Google Patents
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Description
本発明は、不飽和炭化水素基、特にアルキリデン基で置換されたコハク酸エステルの新規な製法に関する。これらの化合物は、オレフィン重合用のチグラー・ナッタ不均一系触媒の製造での電子供与化合物として使用されるアルキル置換コハク酸エステルに変換できる。アルキリデン置換コハク酸エステルのアルキル置換コハク酸エステルへの変換は、通常、殆ど定量的な収率でのクリーンな反応である。そのため、工業的に利用できるアルキル置換コハク酸エステルを工業的に生産するために、アルキリデン置換コハク酸エステルの生産の経済的に有利な方法であることが必要である。“経済的に有利な”という用語は、方法ができるだけスムーズでしかも安価であるような反応剤と条件との使用で、標的製品を良好な収率で、かつ受け入れ可能な純度で与えることができる方法を意味する。これは、最も望ましい方法は、緩和な条件と短い反応時間を用いる方法であることを意味する。モノまたはジアルキリデン置換コハク酸エステルは、当該技術で知られた化合物である。実験室スケールでのその製法の1つは、次の反応式を含む、ストッブ(Stobbe)反応である。
【0002】
【化4】
【0003】
式中、RaとRbはC1〜C20の炭化水素、Rcは水素またはRbである。そこで得られたヘミエステルは、次いで、エステル化工程を経て対応するジエステルに変換できる。今までストッブ反応が異なるタイプのアルキリデン置換コハク酸エステルを作るのに使用され、研究者はケースバイケースで所望の製品を得るため異なる条件(塩基、溶媒、原料、反応温度)を選択して行ってきた。しかし、元のストッブおよび開示された全ての変形は、工業的応用性の観点から特に魅力的にさせるような特殊性はない。モノアルキリデン置換コハク酸エステルの製造に関して、文献(C.G Overberg, C.W. Roberts, JACS(1949), 71, 3618〜21)は、塩基としてカリウムt−ブトキシド、溶媒としてt−ブタノールを使用するストッブ反応を行い、いくつかのタイプのモノアルキリデン置換コハク酸エステルの製造を記載している。原料のコハク酸ジエチルは、原料のケトン(25%)と塩基の双方に対して過剰用いられ、次にケトンに対して過剰(約10%)であった。最高の収率は、ケトンとしてアセトンを用いて得られ、ケトンに対して92%であったが、スクシネートに対してより低い(76%)。しかし、最も重要なことは、最終製品から非反応物を分離するため、反応の長くかつ複雑な仕上げ(溶媒蒸留、希塩酸でpH=3への酸性化、完全な溶媒蒸留、エーテルでの抽出、エーテル溶液の塩基性水での抽出、塩基性水の濃HClでの酸性化、エーテルでの抽出、無水化、溶媒蒸留)が必要とされた。これは、このような方法を大規模で行えば、非常に高価につくことになるであろう。類似の事情がG.H. Daub, W.S. Johnson, JACS(1950), 72, 501〜4に報告され、そこでは、溶媒がベンゼン、塩基が水素化ナトリウム、原料のケトンは、ベンゾフェノンまたはアセトフェノンであった。また、この場合に、収率はケトンに対して高いが(97%)、スクシネートに対してより低く(32%)、受け入れ可能な純度の最終製品を単離するのに反応の過酷な仕上げを必要とする。より最近では、欧州特許公開公報EPA760,355号に、ストッブ反応を経由し、原料ケトンとしてシクロペンタノンを用いてのモノアルキリデン置換コハク酸エステルの製造を開示している。塩基はカリウムt−ブトキシドで、溶媒はジメチルホルムアミド(DMF)であった。さらに、収率はケトンに関して高く(97%)、しかし、過剰(34%)に用いたスクシネートに関して低い(75%)。使用した塩基の過剰を考慮し、この場合所望製品のみを得るための反応仕上げは、大規模では煩雑であるだろう。
【0004】
従って、ストッブ反応で、良好な収率を得るには、ケトンに対しスクシネートと塩基の過剰を使用すべきことを当業者が思うことは明らかである。また、非置換スクシネートから出発してアルキリデンジ置換コハク酸の製造にストッブ反応の使用でもこのことが確かめられた。この特定の観点で、モノアルキリデン置換エステルの単離用の中間仕上げと分離工程を避ける可能性が、特に魅力的で、どちらかというと高価な方法を非常に簡単にすることを知ることは価値がある。
【0005】
ストッブ氏自身、1工程のみを用いてアルキリデンジ置換コハク酸を作る試みを記載した(H. Stobbe, P, Naum, Ber. (1904), 37, 2240〜9; H. Stobbe, Ber(1905), 38, 3673)。従って、彼は、溶媒としてジエチルエーテルの存在下で、低温(−10℃)でスクシネートに対して、約倍モル量の塩基(ナトリウムエトキシド)とケトン(アセトン)を使用した。非常に長い反応時間(数日)にもかかわらず、全収率は低く(35〜40%)、非反応の非置換スクシネートからアルキリデン置換コハク酸を分離するのに骨の折れる仕上げを必要とした。
【0006】
文献、B. Wojcik, H. Adkins, JACS(1934), 56, 2424〜5で、ストッブ氏の試みをより高い温度で繰り返したが、結果は悪くさえあった。これは標的の生成物が得られず、モノアルキリデン置換エステルのみが低収率で作られた。この観点で、方法が、難しい仕上げまたは分離工程を必要としない収率で、最終の所望製品を得るのにストッブタイプの反応を行える適切な条件を見出すことは特別な意義があるであろう。本出願人は、ここに、このような所望の方法が、出発製品と反応剤の比に関するある種の条件とが維持されると、可能であることを見出した。
【0007】
従って、本発明の目的は、工程(a)で、反応媒体と塩基の存在下で行われ、式(I)
【0008】
【化5】
【0009】
(式中、RはC1〜C20の炭化水素基、R1は水素あるいはR、R1とRは共に結合できる。但し、R1が水素のとき、RはC4〜C20の炭化水素基である)
の化合物を式(II)
【0010】
【化6】
【0011】
〔式中、R2はC1〜C20の炭化水素基、R3は水素、C1〜C20の炭化水素基または式RR1C=のアルキリデン基(RとR1は上記と同一意味)、R4は水素、またはC1〜C20の炭化水素基、nは0または1である。但し、R3が式RR1C=のアルキリデン基のとき、nは0である〕の化合物と反応させ、
工程(b)で、(a)で得られた不飽和置換生成物をエステル化する
ことからなり、
工程(a)が、(i)式(II)の化合物が、化合物(I)の量に実質的に等しいかまたはそれより低いモル量で用いられ、
(ii)塩基が式(II)の化合物に実質的に等しいモル量で用いられ、式MeHzの水素化物と式R5OMeのアルコキシド(Meは元素周期律表のグループI−IIに属する金属、Zは金属の原子価、R5はC1〜C15の炭化水素基)とから選択され、及び
(iii)反応媒体が、非プロトン性液状媒体または水中で測定されたKaがi−Pr−OHのものより低いプロトン性液状媒体であるような条件下で行われる事実を特徴とする不飽和炭化水素基で置換されたコハク酸エステルの製法である。
【0012】
本発明によれば、用語"実質的に等しいモル量"とは、基準の化合物の量と、10%モル以下、好ましくは5%モル以下しか異ならない量を意味する。
上記のように、不飽和炭化水素基で置換された好ましいコハク酸エステルは、アルキリデン置換コハク酸エステルで、一般にストッブ反応で高い収率で得ることができる化合物でもある。好ましい反応媒体は、非プロトン性希釈剤であり、中でも、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセタミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランが特に好ましい。トルエンとDMFがさらに好ましく、DMFが最も好ましい。プロトン性溶媒の中で、tert−ブタノールが最も好ましい溶媒の1つである。
【0013】
本発明によれば、非プロトン性液状溶媒またはi−Pr−OHより低い水中で測定したKaを有するプロトン性液状媒体から選択された反応媒体は、十分に優勢の媒体であるべきであるが、唯一のものでなくてもよい。これは、上記のクラス内に入らない液体の少量(一般に希釈剤に対し10%容量より高くない)が、ある場合に特別の目的に存在できることを意味する。これらの液体の特定の1つで、エタノールが好ましい。
【0014】
塩基は、式R5OMe(式中、R5はC1〜C15の炭化水素基、Meは上に与えた意味を有する)のアルコキシドから選択するのが好ましい。その中で特に好ましいのは、R5がC1〜C5アルキル基、MeがNaまたはKであるアルコキシドである。特に好ましい化合物は、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシドである。好ましい観点として、このような好ましいアルコキシドは上で特定した非プロトン性溶媒との組合せて用いられる。特に、好ましいアルコキシドとDMFまたはトルエンのような非プロトン性溶媒の組合せが特に好ましい。
【0015】
既に説明したように、上記の方法は、アルキリデン置換コハク酸エステルを非常に高い収率で得るのに非常に適している。その上、本出願人は、方法を上記の条件下に従って行うことにより、最終反応混合物の仕上げが、非常に簡単であることを見出した。事実、殆どの場合に、仕上げは、反応混合物を水で希釈し、所望の生成物を適切な有機溶媒で抽出し、次いで適宜溶媒を除去するのみからなる。
【0016】
式(I)の中で好ましい原料化合物の1つのクラスは、R1が水素で、RはC4〜C20の炭化水素基から選択され、好ましくは式(I)のカルボニルに結合した炭素原子に不飽和を有さないものである。これらの中で、Rが2級または3級アルキル基である化合物が特に好ましい。式(I)の化合物中で好ましい他のクラスは、RとR1が共にC1〜C20の炭化水素基で、好ましくは式(I)のカルボニルに結合した炭素原子に不飽和を有さない化合物である。それらの中で特に好ましいのは、RとR1がC1〜C8アルキル基または、共に結合して環状ケトンを形成したアルキレン基である化合物である。適切なケトンの例は、メチルエチルケトン、メチルn−プロピルケトン、シクロブチルメチルケトン、3−ブテン−1−イルメチルケトン、アセチルシクロプロパン、ジエチルケトン、メトキシアセトン、i−プロピルメチルケトン、2−ヘキサノン、4−メチル−2−ペンタノン、メチルsec−ブチルケトン、メチルt−ブチルケトン、エチルプロピルケトン、エチルi−プロピルケトン、i−アミルメチルケトン、4−メチルシクロヘキサノン、2−メチルシクロヘキサノン、3−メチルシクロヘキサノン、2,2−ジメチル−3−ペンタノン、2−ヘプタノン、3−ヘプタノン、ジn−プロピルケトン、ジシクロプロピルケトン、ジi−プロピルケトン、neo−ぺンチルメチルケトン、1−シクロペンチルエタノン、4−メチル−3−ヘキサノン、1−メチル−n−ブチルメチルケトン、3−エチル−2−ペンタノン、i−プロピルn−プロピルケトン、3−メチル−5−ヘキサノンである。RとR1が共に同じでメチル、エチルまたはプロピルから選択される化合物が好ましい。また、RとR1が、共に結合したアルキレン基で、シクロペンタノン、シクロヘキサノンまたはシクロヘプタンのような環状ケトンを形成する化合物が好ましい。
【0017】
上記の特定の方法の工程(a)を行う際に、反応物は、何れかの順序で、互いに反応できる。しかし、反応媒体に分散した塩基の溶液を、反応媒体の他の一部に分散した化合物(I)と(II)との混合物に添加するのが好ましい具体例である。工程(a)を行う温度は、重要ではない。温度は、一般に−30〜150℃、より代表的には0〜110℃、好ましくは20〜80℃の範囲である。当業者は、これらの範囲内で、最適の温度を、反応媒体の沸騰温度、原料化合物の沸騰温度などのようなパラメータを考慮して容易に選択しうるであろう。ストッブ反応に含まれる反応物のタイプからみて、工程(a)の生成物は、エステル化されないカルボキシル基を少なくとも1つ有する。完全にエステル化された生成物に変換するのに、エステル化工程を行うことを必要とし、これは本発明の方法の工程(b)である。エステル化工程は、当該分野で知られた多くの方法の何れかで行うことができる。エステルを得る公知方法の1つは、例えば、カルボン酸を、酸または塩基で触媒化されるアルコールとの反応によるエステル化である。エステル製造の多数の方法の総説は、Organic Functional Group Preparation, II版、Academic Press 1983に見ることができる。本発明によるエステル化を行う好ましい方法は、工程(a)の生成物(ヘミエステル)と式R6X(Xはハロゲン、R6はC1〜C20の炭化水素基)の化合物との反応である。好ましくは、XはBr、ClとIから選択され、R6は1級C1〜C8アルキル基である。特に好ましいR6基はメチル、エチル、プロピル、n−ブチルとi−ブチルである。エチルブロミドの使用が特に好ましい。この方法は、工程(a)のアルキリデン置換生成物が、始めに予備仕上げに付すことなく式R6Xの化合物と直接反応させることができ、それによって時間の節約と収率を増大させる利点がある。工程(b)を行う温度は重要ではない。一般に約−30〜150℃、より典型的には−10〜110℃の範囲である。当業者であれば、これらの範囲内で、最適の温度を、反応媒体の沸騰温度、原料化合物の沸騰温度などのパラメータを考慮して容易に選択できる。上記のように、アルキリデン置換スクシネートは、アルキル置換コハク酸エステルに転化でき、これはオレフィン重合用のチグラー・ナッタ不均一系触媒の製造における電子供与化合物として使用される。このような変換は、接触水素化を経て適切に得ることができる。また、この反応は当該分野で周知である。この種の反応の総説は、例えば、VCH出版社発行のR.C. Larock著のComprehensive Organic Transformation: a guide to functional group preparationに見出すことができる。この反応を行うことができる各種の触媒の中で、特に好ましいのは、パラジウムまたは白金炭(Pd/CまたはPt/C)である。Pd/cで5%のPd(Pd/C 5%)を含有するものが特に好ましい。またラネーNi触媒が使用できる。反応を行う温度は0〜150℃、より好ましくは40〜120℃であることができる。水素圧は一般に大気圧より高く、15バールより高いのが好ましい。当業者はこの範囲内で、最適の温度を、反応媒体の沸騰温度、原料化合物の沸騰温度などのパラメータを考慮して容易に選定できる。上記の何れかの工程の反応時間は予測できない。一般的な指標として、これらの工程の反応時間は、約1分〜約10時間でありうる。しかし、反応時間は約10分〜約5時間が、より便利である。何れにせよ、当業者は、当該分野の技術に従って反応の状態を制御でき何時停止するかを決め得る。上で説明したように、この方法は、工業的見地から非常に魅力的であり、それは、所望生成物を非常に良好な収率で、かつ最少限度の仕上げで得られるからである。本発明の方法は、また非常に融通性である。原料物質として使用する化合物(II)と使用される条件により、アルキリデンモノ置換エステル、ジアルキリデンジ置換コハク酸エステルまたはモノアルキリデンジ置換コハク酸エステルの製造を可能にする。
【0018】
本発明の方法で得られるアルキリデン置換コハク酸エステルの例は、下記式(III)のものである。
【0019】
【化7】
【0020】
(式中、R、R1、R3、R4、R6およびnは上記と同一意味。)
【0021】
本発明の方法で得ることができる式(III)の化合物の1つのサブクラスには、R3とR4が共に水素の化合物である。この中で得ることができる特に好ましい化合物は、ジエチルsec−ブチリデンスクシネート、ジエチルシクロプロピリデンスクシネート、ジエチルシクロヘキシリデンスクシネート、ジエチルベンジリデンスクシネート、ジエチルシクロヘキシルメチリデンスクシネート、ジエチルインブチリデンスクシネート、ジエチルイソプロピリデンスクシネート、ジエチルイソペンチリデンスクシネート、および対応する異なるアルコキシ分子でエステル化された生成物である。それらの生成物を得るのに、本発明の工程(a)は、式(II)(R3とR4が共に水素)の化合物を選択して行われる。式(I)の化合物は、導入すべきアルキリデン基の種類に基づいて適切に選択されるであろう。RとR1基は、アセトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、シクロヘキシルメチルアルデヒドから選ばれた式(I)の化合物を形成するようなものが好ましい。また次のケトン類が適する:メチルエチルケトン、メチルn−プロピルケトン、シクロブチルメチルケトン、3−ブテン−1−イルメチルケトン、アセチルシクロプロパン、ジエチルケトン、メトキシアセトン、i−プロピルメチルケトン、2−ヘキサノン、4−メチル−2−ペンタノン、メチルsec−ブチルケトン、メチルt−ブチルケトン、エチルプロピルケトン、エチルi−プロピルケトン、i−アミルメチルケトン、4−メチルシクロヘキサノン、2−メチルシクロヘキサノン、3−メチルシクロヘキサノン、2,2−ジメチル−3−ペンタノン、2−ヘプタノン、3−ヘプタノン、ジ−n−プロピルケトン、ジシクロプロピルケトン、ジ−i−プロピルケトン、neo−ペンチルメチルケトン、1−シクロペンチルエタノン、4−メチル−3−ヘキサノン、1−メチル−n−ブチルメチルケトン、3−エチル−2−ペンタノン、i−プロピルn−プロピルケトン、3−メチル−5−ヘキサノン。
【0022】
反応を行う際の好ましい溶媒は、DMFとトルエンで、一方好ましい塩基はEtOK、EtONa、t−BuOKとt−BuONaから選択できる。
本発明の方法で得ることができる式(III)の化合物の他のサブクラスは、ジまたはトリ置換コハク酸エステルである。本発明の方法は、ジアルキリデンジ置換コハク酸エステルとモノアルキリデンジまたはトリ置換コハク酸エステルを与えうる。ジアルキリデンジ置換コハク酸エステルは、例えば、式(II)の原料化合物として、モノアルキリデン置換コハク酸エステルを使用して製造できる。代わりに、原料コハク酸エステルは、式(II)でnが1、R3とR4が共に水素である化合物である。コハク酸ジエチルとコハク酸ジイソブチルが特に好ましい。式(I)の化合物は、導入されるアルキリデン基の種類に基づいて適切に選択されるであろう。RとR1基は、これらがアセトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン(シクロヘキルメチルアルデヒド)から選ばれた式(I)の化合物を形成するようなものが好ましい。
【0023】
工程(a)と(b)の完結後に、得られたモノアルキリデン置換コハク酸エステルは、付加的反応工程(a2)に付し、塩基の存在下で式(I)の化合物の等モルまたはそれより高いモル量と接触させ、反応生成物を得、次に付加的エステル化工程(b2)に付される。
【0024】
工程(a2)で使用される式(I)の化合物は、工程(a)で使用される式(I)の化合物と同一または異なってもよい。式(I)の同一化合物を工程(a)と(a2)の両方で用いるのが好ましく、アセトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン(シクロヘキシルメチルアルデヒド)からなる群から選択するのが好ましく、より好ましくはアセトンである。また、塩基は、工程(a)で使用したものと同一または異なってもよい。式R5OMe(式中R5がC1〜C5アルキル基、MeかNaまたはK)のアルコキシドから選択するのが好ましい。ことに好ましい化合物は、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシドである。また、工程(a2)で、塩基は、アルキリデン置換化合物に対して実質的に等モル有効量を用いるのが好ましい。用法有効量とは、導入される塩基の量が、塩基と反応する他の可能性のある化合物の対応モル量が控除されたアルキリデン置換化合物に等モルであるべきことを意味する。上で説明したように、このような好ましいアルコキシドは、反応媒体として使用される非プロトン性液状媒体と組合せて使用するのが好ましい。特に、反応媒体は、工程(a),(b),(a2)と(b2)の全てで同じであることが好ましく、DMFとトルエンから選択される。
【0025】
上記の工程の全てが、中間の分離工程の必要なく、連続で行うことができることに注目することは特に興味ある。また、この場合に、反応混合物の仕上げは非常に単純である。仕上げの基本工程は、水での希釈と有機溶剤での抽出である。仕上げに使用できる多くの有機溶剤中、メチルt−ブチルエーテル、トルエン、ヘキサンとヘプタンが最も好ましいものである。
【0026】
モノアルキリデンジまたはトリ置換コハク酸エステルを製造するときには、式(II)の化合物は、nが1でR3とR4の少なくとも1つがC1〜C20の炭化水素基から選択されるものから適当に選ばれる。製造すべき好ましい化合物は、モノアルキリデンジ置換コハク酸エステルであり、したがって式(II)の好ましい化合物は、R4が水素、R3がC1〜C10の炭化水素基、より好ましくはC1〜C6アルキルまたはシクロアルキル基であるものである。一般に、そこで得られたアルキリデン置換エステルは、次いで通常の水素転化反応を経て対応する飽和化合物に変換されることは既に説明した。飽和コハク酸エステルは、医薬産業での使用を含む当該技術で各種の応用が見出され、上で説明したようにチグラー・ナッタ重合触媒の改質化合物として見出されている。
次の実施例は発明を例証するためのもので限定されるものではない。
【0027】
実施例
特徴付け
次の実施例で得られた生成物の特徴付けは、1H−NMRを介して行われた。
実施例1
2−イソプロピリデンコハク酸1−エチルエステルの合成
250mlの丸底フラスコで、112mmolのアセトンと102mmolのコハク酸ジエチルを43mlのN,N−ジメチルホルムアミドに加えた(溶液A)。他の100mlの丸底フラスコで、103mmolのカリウムt−ブトキシドを35mlのN,N−ジメチルホルムアミドに懸濁し、次いで20℃でスラリーに、103mmolのエタノールを滴下した。黄色溶媒が得られる(溶液B)。次いで溶液Bを溶液Aに40℃で22分で滴下して加える。得られた混合物を60℃で10時間(反応時間)撹拌する。次いで反応混合物を室温に冷却し、280mlの水を加える。水性溶液を250mlのペンタンで抽出する。水性層を濃HClでpH=1に酸性化し、250mlのエーテルで抽出する。次いで、溶媒を蒸発して、粗生成物異性体の混合物を得る(95%収率)。
【0028】
実施例2
2−イソプロピリデンコハク酸ジエチルエステルの合成
1lの丸底フラスコ中、650mmolのアセトンと601mmolのコハク酸ジエチルを250mlのN,N−ジメチルホルムアミドに加える(溶液A)。他の500mlの丸底フラスコ中で、601mmolのカリウムt−ブトキシドを200mlのN,N−ジメチルホルムアミドにスラリー化し、次いで、0℃でスラリーに601mmolのエタノールを滴下する。黄色溶液を得る(溶液B)。溶液Bを溶液Aに60℃で1時間で滴下する。得られた混合物を60℃で90分(反応時間)撹拌する。次いで60℃、691mmolの臭化エチルを15分で滴下し、混合物を80℃で1時間(エステル化時間)撹拌する。次いで反応混合物を室温に冷却し、510gの水を含有するフラスコに移す。水性溶液を室温に加熱し、200mlのペンタンで3回抽出する。次いで有機相を分離し、750mlの水で2回洗浄する。溶媒を蒸発して、粗生成物異性体の混合物の118.46gを得る(92%収率)。
【0029】
実施例3
2−(2−エチルヘキシリデン)コハク酸ジエチルエステルの合成
実施例2に記載と同じ手順を繰り返した。但しアセトンの代わりに2−エチルヘキサナルを用いた。その上反応時間は2時間30分で、エステル化反応は1時間30分で終了した。同じ仕上げ工程を採用して、粗生成物異性体の132gが得られた(77%収率)。
【0030】
実施例4
2,3−ビス(2−エチルヘキシリデン)コハク酸ジエチルエステルの合成
実施例3に記載と同じ手順を繰り返した。但し、原料物質のコハク酸ジエチルエステルの代わりに2−(2−エチルヘキシリデン)コハク酸ジエチルエステルを使用した。終わりに、粗生成物異性体の202gを得た(収率85%)。
【0031】
実施例5
2−イソプロピリデンコハク酸ジエチルエステルの合成
52.5mmolのカリウムエトキシドを、250mlの丸底フラスコ中の100mlのN,N−ジメチルホルムアミドに懸濁した。このスラリーを60℃に加熱し、50mmolのコハク酸ジエチルと57.5mmolのアセトンの混合物を10分で滴下した。反応中GCで検出した。60分後に反応は97.2%の変換率で完結した(GCで測定)。次いで反応混合物に60℃で87.5mmolの臭化エチルを加えた。スラリーを60℃で60分間撹拌した。反応が完結し、95%の収率(GCで測定)で生成物異性体を得る。
【0032】
実施例6〜7
2−イソプロピリデンコハク酸ジエチルエステルの合成
下記表に示した特定の反応条件を用いて、実施例5に記載の手順に従った。
【0033】
【表1】
【0034】
実施例8
2,3−ジイソプロピリデンコハク酸ジエチルエステルの合成
5lのジャケットは反応器中で、2.6molのアセトンと2.4molのコハク酸ジエチルを1lのジメチルホルムアミドに加える(溶液A)。1lの丸底フラスコ中で、2.4molのカリウムt−ブトキシドを800mlのジメチルホルムアミド中にスラリー化し、次いで2.4molのエタノールを0℃でスラリーに滴下する。黄色溶液が得られる(溶液B)。次いで溶液Bを60℃で1時間で溶液Aに加える。得られた混合物を60℃で1時間撹拌する。次いで、60℃で2.76molの臭化エチルを30分で滴下し、混合物を60℃で90分間撹拌する。次に2.6molのアセトンと新しく作った溶液B(800mlのN,N−ジメチルホルムアミド、2.76molのエタノールと2.76molのカリウムt−ブトキシドを使用)の他のバッチを60℃で加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。この終わりに、2.76molの臭化エチルを30分で加え、得たスラリーを80℃で90分間、撹拌した。次に、反応混合物を10℃に冷却し、2lの水と800mlのメチルt−ブチルエーテルを加えた。水層を分離し、1.2lのメチルt−ブチルエーテルで2回抽出した。有機層を分離し、1lの水で3回洗浄し、溶媒を蒸発し、蒸留後に555.5gの粗生成物異性体(91%の収率)を得る。
【0035】
実施例9〜11
2,3−ジ置換コハク酸のジエチルエステルの合成
実施例8に記載と同じ手順を繰り返し、但し原料物質として異なるケトンまたはアルデヒドを用いた。得られた結果は下の表に報告する。収率は生成物の蒸留後に計算する。
【0036】
【表2】
【0037】
実施例12
2,3−ジイソプロピリデンコハク酸ジエチルエステルの合成
1lのジャケット付反応器中、264mmolのアセトンと240mmolのコハク酸ジエチルを、480mmolのN,N−ジメチルホルムアミドと160mlのトルエンの混合物に加えた(溶液A)。他の250mlの丸底フラスコ中で、240mmolのカリウムエトキシドを60mlのトルエンに懸濁した(懸濁液B)。次に撹拌した懸濁液Bを溶液Aに60℃で15分間で加えた。得た混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、60℃で、276mmolの臭化エチルを15分間で滴下し、混合物を80℃で6時間撹拌した。次に60℃に温度を下げ、264mmolのアセトンと新しく作った懸濁液Bの他のバッチを加えた。反応混合物を60℃で30分間撹拌した。この終わりに、276mmolの臭化エチルを15分間で加え、得たスラリーを80℃で8時間撹拌した。反応混合物を10℃に冷却し、その後、120mlの水を加えた。次いで有機層を分離し、100mlの水で2回洗浄し、溶媒を蒸発して、粗生成物異性体の47gを得る(収率77%)。
【0038】
比較例1〜2
2−イソプロピリデンコハク酸ジエチルエステルの合成
実施例5に記載した同じ手順を繰り返し、但し下の表に示した溶媒と塩基を使用した。
【0039】
【表3】
Claims (18)
- 反応媒体と塩基の存在下で行われる工程(a)で、式(I)
の化合物を式(II)
の化合物と反応させ、
工程(b)で、(a)で得られた不飽和置換生成物をエステル化する
ことを含み、
工程(a)が、(i)式(II)の化合物が、化合物(I)の量に実質的に等しいかまたはそれより低いモル量で用いられ、
(ii)塩基が式(II)の化合物に実質的に等しいモル量で用いられ、式MeHzの水素化物と式R5OMeのアルコキシド(Meは元素周期律表のグループI−IIに属する金属、Zは金属の原子価、R5はC1〜C15の炭化水素基)とから選択され、及び
(iii)反応媒体が、非プロトン性液状媒体または水中で測定されたKaがi−PrOHのものより低いプロトン性液状媒体を含む条件下で行われることを特徴とする、
不飽和炭化水素基で置換されたコハク酸エステルの製法。 - 不飽和炭化水素基が、アルキリデン基である請求項1の方法。
- 反応媒体が、非プロトン性希釈剤から選択される請求項1の方法。
- 反応媒体が、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセタミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである請求項3の方法。
- 反応媒体が、ジメチルホルムアミドである請求項4の方法。
- 塩基が、式R5OMe(式中、R5はC1〜C15の炭化水素基、MeはNaまたはKである)のアルコキシドを含む請求項1の方法。
- 塩基が、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムエトキシドまたはナトリウムエトキシドである請求項6の方法。
- 式(I)の化合物が、RとR1がともにC1〜C20の炭化水素基であるものから選択される請求項1の方法。
- RとR1がC1〜C8アルキル基または共に結合して環状ケトンを形成するアルキレン基である請求項8の方法。
- エステル化工程(b)が、工程(a)のアルキリデン置換生成物と式R6X(式中、Xはハロゲン、R6はC1〜C20の炭化水素基である)の化合物とを接触させて行われる請求項1の方法。
- R6がR2と同一である請求項10の方法。
- R6Xが、臭化エチルである請求項10の方法。
- 式(III)(式中、nが1で、R3とR4が共に水素である)の化合物を製造するための請求項13の方法。
- 工程(a)で、式(II)(式中R3とR4が共に水素である)の化合物が用いられることを特徴とする請求項14による式(III)の化合物の製造方法。
- 反応媒体が、DMFまたはトルエンを含み、一方塩基がEtOK、EtONa、tert-BuOKまたはtert-BuONaであることを特徴とする請求項15の方法。
- 式(III)(式中nが0、R3が式RR1C=(RとR1は上記と同一意味)のアルキデン基である)の化合物を製造するための請求項13の方法。
- 工程(a)と(b)の完結後に、得たモノアルキリデン置換コハク酸エステルを、塩基の存在下、式(I)の化合物の等モルまたはそれより高いのモル量と接触させ、反応生成物を得る付加的反応工程(a2)に付し、次いで付加的エステル化工程(b2)に付すことを特徴とする請求項17による式(III)の化合物の製造方法。
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