CN102718825A

CN102718825A - 一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法

Info

Publication number: CN102718825A
Application number: CN2012102189818A
Authority: CN
Inventors: 韩松勇; 赵芡; 郭彬; 岳振泉; 王洵; 柏大川; 高鑫
Original assignee: TIANJIN BIOCHEM PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: TIANJIN BIOCHEM PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-06-28
Filing date: 2012-06-28
Publication date: 2012-10-10

Abstract

本发明公开了一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法，包括如下步骤：（1）将氢化可的松、丁二酸酐与第一种水溶性有机溶剂混合均匀，加入碱性催化剂，在20℃~40℃的条件下搅拌反应5~30小时，过滤，得到滤液；（2）将水或第二种水溶性有机溶剂加入到所述滤液中，搅拌，得到稀释液，在搅拌下，将稀释液加入到水中，有结晶析出，加入完毕后继续搅拌，过滤，固体经水洗涤、干燥，得到氢化可的松琥珀酸单酯。本发明生产成本低；溶剂稳定性好，经过长时间反应后不会氧化变色，不影响产品外观及内在质量；产率提高；对环境污染小；简化了原有操作流程。

Description

一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法，属于医药化学领域。

背景技术

氢化可的松琥珀酸单酯是氢化可的松的酯化物，属肾上腺糖皮质激素药，具有抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏作用。临床主要用于肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病(如慢性肾炎、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)，变态反应性疾病(如支气管哮喘和药物性皮炎)，以及急性白血病及眼炎等，也用于某些严重感染所致的高热，同时与氢化可的松相比，其半衰期更长，疗效作用时间更持久。此外，氢化可的松琥珀酸单酯除供临床应用外，还可用于制备临床用水溶性皮质激素氢化可的松琥珀酸钠。

氢化可的松琥珀酸单酯，化学名称为：11β，17α-二羟基-21-（3-羧基-1-羟丙氧基）孕甾-4-烯-3，20-二酮，分子式为C₂₅H₃₄O₈，其结构式为：

传统的氢化可的松琥珀酸单酯生产方法是以氢化可的松和丁二酸酐为原料，加入氢化可的松质量用量5倍的吡啶做溶剂以及催化剂，在一定温度下进行反应。反应结束后加入活性炭降温过滤，滤后反应液加入盐酸水溶液中结晶。此工艺在实际生产过程中存在如下缺陷：（1）吡啶做溶剂价格昂贵，生产成本较高；（2）吡啶易氧化，经过长时间反应后颜色会变黄，从而使产品氢化可的松琥珀酸单酯颜色泛黄，影响产品外观；（3）反应结束后需加入活性炭降温过滤，且需要大量盐酸中和过量吡啶，同时所产生废液需要用氢氧化钠调节pH值至中性方可排放；（4）吡啶挥发所产生的有毒蒸汽不仅影响工作人员健康而且对周边环境造成污染，不利于环保；（5）中和吡啶所用浓盐酸不仅影响工作人员健康、污染环境而且腐蚀生产设备。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法。与传统工艺相比，该法能降低成本，显著改善产品外观泛黄的现象，降低环境污染，降低对工作人员的毒性伤害和减轻工作人员的劳动强度。

本发明的技术方案如下：

一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法，包括如下步骤：

（1）按质量比为1:0.9~1.5:2.8~8.0的比例将氢化可的松、丁二酸酐与第一种水溶性有机溶剂混合均匀，加入碱性催化剂，在20℃~40℃的条件下搅拌反应5~30小时，过滤，得到滤液；所述碱性催化剂的加入量为氢化可的松质量的0.5%~60%；

（2）将相当于氢化可的松质量1~3倍的水或第二种水溶性有机溶剂加入到所述滤液中，搅拌，得到稀释液，在转速100~200转/分钟的搅拌下，将所述稀释液加入到相当于氢化可的松质量30~150倍的4~40℃的水中，有结晶析出，加入完毕后继续搅拌10~60分钟，过滤，固体经水洗涤、干燥，得到氢化可的松琥珀酸单酯。

所述第一种水溶性有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中至少一种。

所述碱性催化剂为吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶。

所述碱性催化剂为质量比为1:100~500的N，N-二甲基氨基吡啶与吡啶。

所述第二种水溶性有机溶剂为丙酮和N，N-二甲基甲酰胺中至少一种。

本发明与现有技术相比具有的优点：（1）所选溶剂价格低廉且省略了现有技术的活性炭、浓盐酸、氢氧化钠等辅料的使用，大幅度降低了生产成本；（2）所选溶剂稳定性好，经过长时间反应后不会氧化变色，不会对产品外观及内在质量造成影响；（3）产率比原有工艺持平或有提高；（4）大量减少了吡啶用量且省略了浓盐酸，提高了生产安全性，同时降低了对操作人员的健康伤害、对环境的污染、对设备的腐蚀；（5）简化了原有操作流程，更适应大规模的工业化生产。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明，这些实施例仅仅用于解释本发明，而不是限制本发明的范围。

实施例1

（1）把100g氢化可的松、90g丁二酸酐、200g四氢呋喃和200gN，N-二甲基甲酰胺混合均匀，加入8gN，N-二甲基氨基吡啶做催化剂，在40℃的温度下搅拌反应5小时，过滤，得到滤液；

（2）将200g丙酮加入到滤液中，搅拌，得到稀释液，在转速150转/分钟的搅拌条件下将稀释液加入到10000g的10℃的纯化水中，有结晶析出，加入完毕后继续搅拌20分钟，过滤，固体经纯化水洗涤、干燥，得到氢化可的松琥珀酸单酯。颜色为白色，产率96.3%。

实施例2

一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法，包括如下步骤：

（1）把100g氢化可的松、100g丁二酸酐、800g丙酮混合均匀，加入0.5gN，N-二甲基氨基吡啶和50g吡啶作催化剂，在35℃的温度下搅拌反应20小时，过滤，得到滤液；

（2）将100g纯化水加入到所述滤液中，搅拌，得到稀释液，在转速100转/分钟的搅拌下，将稀释液加入到15000g4℃的纯化水中，有结晶析出，加入完毕后继续搅拌60分钟，过滤，固体经纯化水洗涤、干燥，得到氢化可的松琥珀酸单酯。颜色为类白色，产率91.4%。

实施例3

一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法，包括如下步骤：

（1）把100g氢化可的松、150g丁二酸酐、450g二甲亚砜混合均匀，加入0.1gN，N-二甲基氨基吡啶和50g吡啶作催化剂，在30℃的温度下搅拌反应30小时，过滤，得到滤液；

（2）将100g纯化水加入到滤液中，搅拌，得到稀释液，在转速100转/分钟的搅拌条件下，将稀释液加入到8500g 15℃的纯化水中，有结晶析出，加入完毕后继续搅拌10分钟，过滤，固体经纯化水洗涤、干燥，得到氢化可的松琥珀酸单酯。颜色为类白色，产率95.2%。

实施例4

一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法，包括如下步骤：

（1）把100g氢化可的松、120g丁二酸酐和280gN，N-二甲基甲酰胺混合均匀，加入60g吡啶作催化剂，在28℃的温度下搅拌反应30小时，过滤，得到滤液；

（2）将300gN，N-二甲基甲酰胺加入到滤液中，搅拌，得到稀释液，在转速200转/分钟的搅拌条件下将稀释液加入到9000g40℃的纯化水中，有结晶析出，加入完毕后继续搅拌20分钟，过滤，固体经纯化水洗涤、干燥，得到氢化可的松琥珀酸单酯。颜色为类白色，产率90.7%。

实施例5

一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法，包括如下步骤：

（1）把100g氢化可的松、90g丁二酸酐、180g二甲亚砜和200gN，N-二甲基甲酰胺混合均匀，加入0.5gN，N-二甲基氨基吡啶作催化剂，在30℃的温度下搅拌反应25小时，过滤，得到滤液；

（2）将200g纯化水加入到滤液中，搅拌，得到稀释液，在转速100转/分钟的搅拌条件下将稀释液加入到3000g20℃的纯化水中，有结晶析出，加入完毕后继续搅拌20分钟，过滤，固体经纯化水洗涤、干燥，得到氢化可的松琥珀酸单酯。颜色为白色，产率93.5%。

实施例6

（1）把100g氢化可的松、100g丁二酸酐、300gN，N-二甲基甲酰胺混合均匀，加入7gN，N-二甲基氨基吡啶做催化剂，在20℃的温度下搅拌反应25小时，过滤，得到滤液；

（2）将150g纯化水加入到滤液中，搅拌，得到稀释液，在转速150转/分钟的搅拌条件下将稀释液加入到4500g的15℃的纯化水中，有结晶析出，加入完毕后继续搅拌40分钟，过滤，固体经纯化水洗涤、干燥，得到氢化可的松琥珀酸单酯。颜色为白色，产率96.5%。

Claims

1.一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法，其特征在于所述第一种水溶性有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中至少一种。

3.根据权利要求1所述的一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法，其特征在于所述碱性催化剂为吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶。

4.根据权利要求1所述的一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法，其特征在于所述碱性催化剂为质量比为1:100~500的N，N-二甲基氨基吡啶与吡啶。

5.根据权利要求1所述的一种氢化可的松琥珀酸单酯的制备方法，其特征在于所述第二种水溶性有机溶剂为丙酮和N，N-二甲基甲酰胺中至少一种。