CN102898445B - 一种头孢唑兰的制备方法 - Google Patents
一种头孢唑兰的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102898445B CN102898445B CN201210383658.6A CN201210383658A CN102898445B CN 102898445 B CN102898445 B CN 102898445B CN 201210383658 A CN201210383658 A CN 201210383658A CN 102898445 B CN102898445 B CN 102898445B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefozopran
- reaction
- added
- pyridazine
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种头孢唑兰的制备方法，包括7-氨基-3-[(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐、头孢唑兰粗品和头孢唑兰精品的合成三大步骤。本发明的优点在于：本发明制备方法简单易控，产品头孢唑兰纯度和收率较高，分别为纯度大于95%，收率43%。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢唑兰的制备方法。
背景技术
头孢唑兰，化学名称为1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-2-羧酸-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑[1,2-b]哒嗪内盐，临床主要用于治疗敏感菌引起的感染。该品首先由日本武田公司最先研发出作为第四代头孢菌素。1995年在日本上市，剂型为注射用粉针剂，而我国尚未进口该产品，亦未见国内厂家有相关的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢唑兰的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种头孢唑兰的制备方法，其特征在于：包括以下3步骤反应：
（1）在三口烧瓶中加入7-氨基头孢烷酸和二氯甲烷，室温下搅拌混匀，滴加六甲基二硅氮烷，氮气吹扫下升温至38-42℃回流，回流反应6-10h，反应结束；将反应料降温至5℃，在此温度下滴加三甲基碘硅烷，滴加结束后，升温至20℃，保温反应8h；再对物料降温至0℃，氮气保护下加入咪唑并[1,2-b]哒嗪，在此温度下保温反应3-5h，由TLC跟踪反应结束；在0℃以下滴加甲醇，产生大量黄色固体，滴加结束后继续保持上述温度搅拌15min，抽滤，用甲醇洗涤得黄色固体；将该黄色固体加入盐酸溶液中充分搅拌30min，用氨水调pH=2-2.5，冰箱冷藏24h，过滤，甲醇洗涤，真空干燥后得、7-氨基-3-[(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐（Ⅰ）；
化合物（Ⅰ） 化合物(Ⅱ)
（2）三口烧瓶中，室温下加入二氯甲烷，搅拌下依次加入化合物（Ⅰ）、头孢唑兰活性硫酯、三正丁胺，室温搅拌反应23-25h，过滤除去不溶物，将滤液加入甲基环己烷中，析出松散固体，加料结束后，继续室温搅拌1h，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得7 β-[2-(5-氨基-1,2,4 –噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[(咪唑并[1,2-b]哒嗪嗡-1-基)甲基] -3-头孢烯-4-羧酸(Ⅱ) 粗品，即头孢唑兰粗品；
（3）将上述头孢唑兰粗品加入纯化水溶解，用氨水调节pH至6.0-6.5之间，充分搅拌后固体溶解，得深棕色溶液；将溶液上硅胶柱吸附后，再用洗脱剂洗脱，由TLC跟踪检测，合并相同馏分，收集的馏分于50℃以下，在 ℃和 MPa的压力下减压浓缩，浓缩至至刚有固体析出停止，将浓缩液加入甲乙基酮中，出现絮状固体，过滤，用甲乙基酮洗涤滤饼，真空干燥得头孢唑兰精品。
进一步地，步骤（1）中所述7-氨基头孢烷酸、二氯甲烷、六甲基二硅氮烷、三甲基碘硅烷、咪唑并[1,2-b]哒嗪、甲醇、洗涤甲醇、盐酸的质量比为：1：13.3：0.83：1.18：0.98：3.17：1.98：10。
进一步地，步骤（2）中所述二氯甲烷、化合物（Ⅰ）、头孢唑兰活性硫酯、三正丁胺、甲基环己烷和丙酮的质量比为：13.6：1：1.42：0.5：27.8：9.24。
进一步地，步骤（3）中所述头孢唑兰粗品、硅胶柱、洗脱剂和甲乙基酮的质量比为：1：75：320：32.4。
进一步地，步骤（3）中所述硅胶柱为100目的硅胶，洗脱剂为甲醇与水，混合质量比为2:1。
本发明头孢唑兰的合成总路线如下所示：
。
本发明的优点在于：本发明制备方法简单易控，产品头孢唑兰纯度和收率较高，分别为纯度大于95 %，收率43%。
具体实施方式
为了使公众能充分了解本发明的技术实质和有益效果，申请人将在下面对本发明的具体实施方式详细描述，但申请人对实施例的描述不是对技术方案的限制，任何依据本发明构思作形式而非实质的变化都应当视为本发明的保护范围。
（1）在500ml三口烧瓶中加入20g 7-氨基头孢烷酸和200ml二氯甲烷，室温下搅拌混匀，滴加16.6g六甲基二硅氮烷，氮气吹扫下升温至38-42℃回流，回流反应6-10h，当尾气无强氨味，视为反应结束；将反应料降温至5℃，在此温度下滴加23.5g三甲基碘硅烷，滴加结束后，升温至20℃，保温反应8h；再对物料降温至0℃，氮气保护下加入19.6g咪唑并[1,2-b]哒嗪，在此温度下保温反应3-5h，由TLC跟踪反应结束；在0℃以下滴加80ml甲醇，产生大量黄色固体，滴加结束后继续保持上述温度搅拌15min，抽滤，用甲醇洗涤得黄色固体；将该黄色固体加入200ml 20%的盐酸溶液充分搅拌30min，用氨水调pH=2-2.5，冰箱冷藏24h，过滤，甲醇洗涤，真空干燥后得、7-氨基-3-[(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐（Ⅰ）19.5g；
（2）250ml三口烧瓶中，室温下加入70ml二氯甲烷，搅拌下依次加入6.82g化合物（Ⅰ）、9.71g头孢唑兰活性硫酯、3.43g三正丁胺，室温搅拌反应23-25h，过滤除去不溶物，将滤液加入240ml甲基环己烷中，析出松散固体，加料结束后，继续室温搅拌1h，过滤，80ml丙酮洗涤，真空干燥得7 β-[2-(5-氨基-1,2,4 –噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[(咪唑并[1,2-b]哒嗪嗡-1-基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(Ⅱ) 粗品，即头孢唑兰粗品9.06g；
（3）将上述5g头孢唑兰粗品加入50ml纯化水溶解，用氨水调节pH至6.0-6.5之间，充分搅拌后固体溶解，得深棕色溶液；将溶液上375g100目的硅胶柱吸附后，再用洗脱剂洗脱，由TLC跟踪检测，合并相同馏分，收集的馏分于50℃以下，减压浓缩，浓缩至至刚有固体析出停止，将浓缩液加入甲乙基酮中，出现絮状固体，过滤，用甲乙基酮洗涤滤饼，真空干燥得头孢唑兰精品3.13g，纯度96.2%，收率43 %。
Claims (1)
1.一种头孢唑兰的制备方法，其特征在于：包括以下3 步骤反应：
（1）在三口烧瓶中加入7- 氨基头孢烷酸和二氯甲烷，室温下搅拌混匀，滴加六甲基二硅氮烷，氮气吹扫下升温至38-42℃回流，回流反应6-10h，反应结束；将反应料降温至5℃，在此温度下滴加三甲基碘硅烷，滴加结束后，升温至20℃，保温反应8h ；再对物料降温至0℃，氮气保护下加入咪唑并[1,2-b] 哒嗪，在此温度下保温反应3-5h，由TLC 跟踪反应结束；在0℃以下滴加甲醇，产生大量黄色固体，滴加结束后继续保持上述温度搅拌15min，抽滤，用甲醇洗涤得黄色固体；将该黄色固体加入盐酸溶液中充分搅拌30min，用氨水调pH=2-2.5，冰箱冷藏24h，过滤，甲醇洗涤，真空干燥后得、7- 氨基-3-[(3- 咪唑并[1,2-b]哒嗪) 甲基] 头孢-3- 烯-4- 羧酸盐酸盐（Ⅰ）；所述的7- 氨基头孢烷酸、二氯甲烷、六甲基二硅氮烷、三甲基碘硅烷、咪唑并[1,2-b] 哒嗪、甲醇、洗涤甲醇、盐酸的质量比为：1 ：13.3 ：0.83 ：1.18 ：0.98 ：3.17 ：1.98 ：10；
化合物（Ⅰ） 化合物( Ⅱ )；
（2）三口烧瓶中，室温下加入二氯甲烷，搅拌下依次加入化合物（Ⅰ）、头孢唑兰活性硫酯、三正丁胺，室温搅拌反应23-25h，过滤除去不溶物，将滤液加入甲基环己烷中，析出松散固体，加料结束后，继续室温搅拌1h，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得7 β-[2-(5- 氨基-1,2,4–噻二唑-3- 基)-2(Z)- 甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[( 咪唑并[1,2-b] 哒嗪嗡-1- 基) 甲基] -3- 头孢烯-4- 羧酸( Ⅱ ) 粗品，即头孢唑兰粗品；所述二氯甲烷、化合物（Ⅰ）、头孢唑兰活性硫酯、三正丁胺、甲基环己烷和丙酮的质量比为：13.6 ：1 ：1.42 ：0.5 ：27.8 ：9.24；
（3）将上述头孢唑兰粗品加入纯化水溶解，用氨水调节pH 至6.0-6.5 之间，充分搅拌后固体溶解，得深棕色溶液；将溶液上硅胶柱吸附后，再用洗脱剂洗脱，由TLC 跟踪检测，合并相同馏分，收集的馏分于50℃以下、-0.09Mpa的真空下减压浓缩，浓缩至刚有固体析出停止，将浓缩液加入甲乙基酮中，出现絮状固体，过滤，用甲乙基酮洗涤滤饼，真空干燥得头孢唑兰精品；所述的头孢唑兰粗品、硅胶柱、洗脱剂和甲乙基酮的质量比为：1 ：75 ：320 ：32.4；所述硅胶柱为100 目的硅胶，洗脱剂为甲醇与水，混合质量比为2:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210383658.6A CN102898445B (zh) | 2012-10-11 | 2012-10-11 | 一种头孢唑兰的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210383658.6A CN102898445B (zh) | 2012-10-11 | 2012-10-11 | 一种头孢唑兰的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102898445A CN102898445A (zh) | 2013-01-30 |
| CN102898445B true CN102898445B (zh) | 2015-03-25 |
Family
ID=47570963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210383658.6A Expired - Fee Related CN102898445B (zh) | 2012-10-11 | 2012-10-11 | 一种头孢唑兰的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102898445B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103570749A (zh) * | 2013-11-15 | 2014-02-12 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 一种头孢唑兰制备工艺 |
| CN113527338B (zh) * | 2021-06-30 | 2022-10-18 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种盐酸头孢唑兰的合成工艺 |
| CN114315872A (zh) * | 2021-12-25 | 2022-04-12 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009138847A2 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for the preparation of cefozopran |
| CN101735245A (zh) * | 2008-11-05 | 2010-06-16 | 杨石 | 盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法 |
| WO2010089729A1 (en) * | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of cefozopran, its salts and polymorphic forms thereof |
| CN102443016B (zh) * | 2010-10-13 | 2015-01-07 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法 |
| CN102002060B (zh) * | 2010-12-02 | 2013-03-06 | 苏州致君万庆药业有限公司 | 一种盐酸头孢唑兰的制备方法 |
-
2012
- 2012-10-11 CN CN201210383658.6A patent/CN102898445B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102898445A (zh) | 2013-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102898445B (zh) | 一种头孢唑兰的制备方法 | |
| CN101885787B (zh) | 一种从肝素副产物纯化硫酸乙酰肝素的方法 | |
| CN105399754A (zh) | 一种头孢孟多酯钠的制备方法 | |
| CN110041180B (zh) | 含氮杂侧链的紫草素肟衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| CN102875621A (zh) | 地奥司明的合成方法 | |
| CN103102357A (zh) | 一种头孢呋辛钠的合成方法 | |
| CN102992998B (zh) | 一种葡萄糖酸亚铁的制备方法 | |
| CN101362740B (zh) | 亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法 | |
| CN102250166A (zh) | 一种依替米星硫酸盐的制备方法 | |
| CN105061301A (zh) | 一种2,5-二溴吡啶的合成方法 | |
| CN102391259B (zh) | 一种硝呋太尔化合物及其制法 | |
| CN103012432B (zh) | 高纯度头孢替安中间体盐酸盐的制备方法 | |
| CN102746324B (zh) | 一种盐酸头孢替安的纯化方法及盐酸头孢替安无菌粉针剂 | |
| CN104045655A (zh) | 一种抗菌素头孢母核的合成方法 | |
| CN102964401A (zh) | 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 | |
| CN110143957A (zh) | 头孢妥仑匹酯开环物的制备方法 | |
| CN102827052A (zh) | 3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法 | |
| CN106854177B (zh) | 一种6-氯-4-羟基吡啶-3-甲醛的制备方法 | |
| CN105949253B (zh) | 一种盐酸克林霉素的纯化方法 | |
| CN108912145A (zh) | 一种α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法 | |
| CN106478624A (zh) | 一种盐酸莫西沙星的纯化方法 | |
| CN105218560B (zh) | 7‑溴‑4‑氯噻吩并[3,2‑d]嘧啶的合成工艺 | |
| CN104447724B (zh) | 一种雷替曲塞的精制方法 | |
| CN108264500A (zh) | 取代的2-氨基吡啶类化合物及制备方法 | |
| CN109721549B (zh) | 一种脲嘧啶希夫碱及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150325 Termination date: 20201011 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |