KR100748210B1 - 디-카이로-이노시톨의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 디-카이로-이노시톨을 제조하는 방법에 있어서, 하기 반응식 1과 같이 디-피니톨(R1=Me, R2=H)이나 디-핀폴리톨(R1=H, R2=Me)을 브롬산으로 탈메틸화 반응하고 특별한 정제공정 없이 경제적으로 디-카이로-이노시톨을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[반응식 1]
Figure 112006085205279-pat00001
상기 반응식 1에서 R1이 메틸기이면 R2는 수소원자, 혹은 R1이 수소원자이면 R2는 메틸기이다.
디-카이로이노시톨, 디-카이로-이노시톨, 당뇨병

Description

디-카이로-이노시톨의 제조방법{Methods for the prodution of D-chiro-inositol}
도 1은 디-피니톨을 염산과 브롬산으로 각각 같은 조건하에서 반응시켰을 경우의 반응속도 비교그래프이다.
본 발명은 이노시톨의 여러 이성질체 중에서도 소량만이 존재하는 디-카이로-이노시톨의 제조방법에 관한 것이다.
디-카이로-이노시톨은 당뇨병과 당뇨 전단계 환자들의 치료에 효능이 있는 것으로 알려져 있는데 디-카이로-이노시톨을 복용하면 인슐린 저항성이 있는 환자의 인슐린 기능이 높아져서 혈당 강하 작용원리가 있는 것으로 알려져 있다. 그리고 다낭난소증후군(New Engl. J. Med. 340:1314-1320, 1999)이나 내당증장애(Diabetes Abst. 58th Scientific Sessions, #1385, A358, 1998) 등에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 그래서 디-카이로-이노시톨은 식품첨가물이나 의약용 물질로 다양하게 사용될 수 있다.
그러나 다양한 용도에도 불구하고 디-카이로-이노시톨은 자연에서 소량 존재 하기 때문에 직접적인 추출법 등으로는 순수한 디-카이로-이노시톨을 생산하기는 힘들다.
종래에 알려진 제조법으로서 발효의 방법으로 얻어지는 카수가마이신을 이용하는 미국특허번호 제 5,091,596호, 5,714,643호, 6,342,645호의 방법은 이온교환수지를 반드시 사용하여야 하며 많은 양의 물을 증류하여 제거시켜야 하는 등의 공정이 필요로 되어 공정비용이 많이 소요되는 단점이 있다. 그리고 카수가마이신을 이용하는 다른 방법으로서 미국특허번호 제 5,463,142호, 5,932,774호의 방법은 가아세트산분해 반응을 이용한 것으로서 아세틸화된 디-카이로-이노시톨을 다시 탈아세틸화 반응하여야 하므로 공정이 길어지는 단점이 있다. 또 다른 디-카이로-이노시톨의 공급원으로서 디-피니톨(3-O-메틸-디-카이로-이노시톨)을 이용하는 방법이 있다. 디-피니톨은 콩류나 소나무 등으로부터 얻어지는 천연물로서, 구하기가 쉽고 구조가 디-카이로-이노시톨과 유사하여 탈메틸화 반응으로 디-카이로-이노시톨로 전환시킬 수 있다. 미국특허번호 제 6,660,891호의 방법은 디-피니톨과 9 내지 12N 염산을 65 내지 110℃의 온도에서 반응시키는 것으로 반응시간이 긴 단점이 있다. 그뿐만 아니라 반응 중에 생기는 그을음으로 인해 반응기 상부가 까맣게 그을리는 현상이 있는데 그을음을 녹이는 용매가 없어 반응 후에 반응기를 세척하는데 어려움이 있다. 반응기를 세척하는데 어려움이 있으면 상업화 규모에서는 세척이 거의 불가능하다고 예상되어 질 수 있어 상업화에는 적합하지 않은 기술로 판단된다.
따라서 반응공정이 간단하면서 경제적인 디-카이로-이노시톨의 제조방법을 개발해야 할 필요성이 대두하였다.
이에 본 발명자들은 디-카이로-이노시톨을 제조하는 상기 공지방법의 문제점을 해결하고자 연구하던 중, 디-피니톨(3-O-메틸-디-카이로-이노시톨)이나 소나무 등에서 얻어지는 천연물인 디-핀폴리톨(1,4-다이-O-메틸-디-카이로-이노시톨)을 브롬산으로 탈메틸화 반응하여 종래방법의 단점을 극복하면서 간단한 반응공정으로써 특별한 정제공정 없이 경제적으로 디-카이로-이노시톨을 제조하는 방법을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 주된 목적은 디-카이로-이노시톨의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 디-카이로-이노시톨을 제조하는 방법에 있어서, 하기 반응식 1과 같이 디-피니톨(R1=Me, R2=H)이나 디-핀폴리톨(R1=H, R2=Me)을 브롬산으로 탈메틸화 반응하고 특별한 정제공정 없이 경제적으로 디-카이로-이노시톨을 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.
[반응식 1]
Figure 112006085205279-pat00002
상기 반응식 1에서 R1이 메틸기이면 R2는 수소원자, 혹은 R1이 수소원자이면 R2는 메틸기이다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 제조방법에 의하면 디-피니톨이나 디-핀폴리톨을 브롬산과 40 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 70 내지 90℃ 하에서 반응시켜 디-카이로-이노시톨을 얻는다. 이때 사용되는 브롬산은 35% 내지는 48%농도의 브롬산을 사용하는 것이 용이하며 반응종료 시점에서의 반응물 중의 브롬산 농도가 27%를 넘게 브롬산의 양을 조절하는 것이 바람직하다. 반응 종료 후에 브롬산을 희석시키기 위하여 물을 첨가하고 활성탄으로 약간의 색깔을 제거한다. 물을 증류시키고 적당한 유기용매를 첨가함으로써 디-카이로-이노시톨을 석출하여 낸다. 이때 사용되는 유기용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, t-부틸 메틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 또는 이들의 둘 이상의 혼합물이 포함된다.
첨부 도면 도 1은 디-피니톨을 염산과 브롬산으로 각각 같은 조건하에서 반응시켰을 경우의 반응속도 비교그래프이다. 그래프에서 볼 수 있듯이 브롬산을 이용할 때의 반응속도가 상대적으로 훨씬 빠르며 염산을 사용할 때는 50시간이 지나도 반응을 완결짓기가 어렵다는 것을 보여준다. 반응시간이 길면 부산물로 생성되는 타르성분의 양이 많아져 수율 및 순도가 낮아질 뿐만 아니라 상업적으로도 공정시간의 장기화에 따르는 비용도 커질 수밖에 없어 여러모로 브롬산이 유리하다는 것을 보여주고 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 전술한 바와 같이 간단한 공정으로 이루어지며 따라서 제조경비가 저렴하면서 수율이 높게 디-카이로-이노시톨을 제조할 수 있어 상업적으로 유리한 충분히 진보된 효과를 가지고 있다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 다음의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 디-카이로-이노시톨의 제조
100g의 디-피니톨에 150ml의 48% 브롬산을 실온에서 첨가하고 7시간 동안 80 내지 85도에서 교반한다. 실온까지 냉각하고 500ml의 물로 반응물을 희석시킨다. 1g의 활성탄을 첨가하고 1시간 동안 교반한 후, 여과하고 물로 세척한다. 물을 70도에서 감압증류 제거한 후, 같은 온도에서 750ml의 에탄올을 서서히 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각하여 생성된 하얀 고체를 여과하고 건조하면 89g(수율=96%, GC순도=99.9%)의 디-카이로-이노시톨을 얻는다.
녹는점 : 250~252℃
[α]23 +55°(c=1.2, H2O)
실시예 2 : 디-카이로-이노시톨의 제조
1.07g의 디-핀폴리톨에 2ml의 48% 브롬산을 실온에서 첨가하고 8시간 동안 80 내지 85도에서 교반한다. 실온까지 냉각하고 5ml의 물로 반응물을 희석시킨다. 10mg의 활성탄을 첨가하고 1시간 동안 교반한 후, 여과하고 물로 세척한다. 물을 70도에서 감압증류 제거한 후, 같은 온도에서 7ml의 에탄올을 서서히 첨가하고 1시 간 동안 교반한다. 실온까지 냉각하여 생성된 하얀 고체를 여과하고 건조하면 0.89g(수율=96%, GC순도=99.9%)의 디-카이로-이노시톨을 얻는다.
녹는점 : 250~252℃
[α]23 +55°(c=1.2, H2O)
비교예 1 : 디-카이로-이노시톨의 제조
10g의 디-피니톨에 15ml의 12N 염산을 실온에서 첨가하고 50시간 동안 80 내지 85도에서 교반한다. 이때의 디-피니톨의 반응 전환율을 개스크로마토그래프를 이용하여 측정하면 표 1과 같으며 이것을 그래프로 전환한 것이 첨부도면 도 1이다. 실온까지 냉각하고 50ml의 물로 반응물을 희석시킨다. 100mg의 활성탄을 첨가하고 1시간 동안 교반한 후, 여과하고 물로 세척한다. 물을 70도에서 감압증류 제거한 후, 같은 온도에서 75ml의 에탄올을 서서히 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 건조하면 8.7g(수율=94%, GC순도=98%)의 약간 검은 색을 포함하는 흰색의 디-카이로-이노시톨을 얻는다.
반응시간 전환율(100-피니톨GC%)
비교예 1 실시예 1
3 - 97.0
4 51.4 99.0
5 56.4 99.4
6 61.3 99.7
7 65.0 100.0
22 92.8 -
25 94.6 -
28 95.6 -
46 99.3 -
50 99.5 -
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 종래기술에 비해 디-피니톨이나 디-핀폴리톨을 브롬산과 반응시킴으로써 반응속도를 증가시켜 공정비 면에서 유리할 뿐만 아니라, 타르 등의 불순물을 최소화하여 수율 및 순도를 높이고, 반응중에 그을음 현상이 나타나지 않아 상업적 생산이 가능하며, 이온교환수지 등을 사용하지 않는 간단한 정제공정으로 이루어져 있다. 따라서 본 발명에 따른 제조방법은 종래방법의 단점을 극복한 간단한 반응공정이며, 디-카이로-이노시톨의 제조에 유용하게 사용될 수 있는 특별한 정제공정이 필요 없는 경제적인 제조방법으로서 산업적으로 매우 유용하다.

Claims (3)

  1. 디-피니톨이나 디-핀폴리톨을 브롬산과 40 내지 120℃의 온도 하에서 반응시켜 디-카이로-이노시톨을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 브롬산은 농도가 35% 내지는 48%인 것을 특징으로 하는 디-카이로-이노시톨을 제조하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 반응온도는 70 내지 90℃의 온도인 것을 특징으로 하는 디-카이로-이노시톨을 제조하는 방법.
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