DE69333788T2

DE69333788T2 - Zwischenprodukt zur Herstellung von D-chiro-inosose und (+)-D-chiro-inositol

Info

Publication number: DE69333788T2
Application number: DE69333788T
Authority: DE
Inventors: Tomas Gainsville Hudlicky; Martin Blacksburg Mandel
Original assignee: Virginia Tech Intellectual Properties Inc
Current assignee: Virginia Tech Intellectual Properties Inc
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1993-09-23
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2013-09-24
Also published as: US5602287A; EP1225175A1; EP0663915B1; DE69332542D1; CA2146353A1; WO1994007897A1; US5602263A; US5633412A; NZ256610A; NZ314111A; JP4242925B2; CA2146353C; US5600014A; MX9306095A; EP0663915A1; NZ314112A; AU5139393A; US5563281A; DE69333788D1; EP1225175B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Zwischenprodukt, das zur Synthese verschiedener oxidierter Verbindungen nützlich ist, wobei solche Verfahren die enantiomerselektive Funktionalisierung von Aren-cis-diol-Ausgangsmaterialien zu potenziell allen der neun bekannten Inosite (siehe unten) umfassen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Synthese spezifischer Verbindungen, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, D-chiro-3-Inosose 10 und D-chiro-Inosit 6 (siehe unten), aber auch die notwendigen Syntheseverfahren für zumindest drei andere Inosite, neo-, muco- und allo-Inosite.
(+)-D-chiro-Inosit 6 ist aufgrund seiner Einsatzmöglichkeit als Antidiabetikum von besonderem Interesse (siehe z.B. Kennington, A. S.; Hill, C. R.; Craig, J.; Bogardus, C.; Raz, I.; Ortmeyer, H. K.; Hansen, B. C.; Romero, G.; Larner, J., New England J. Med., 1990, 323, 373).
Hintergrund der Erfindung
Die Expression von Aren-cis-diolen wurde ursprünglich von Gibson vor 23 Jahren entdeckt und beschrieben (Gibson, D. T. et al., Biochemistry, 1970, 9, 1626). Seit damals setzte sich die Verwendung solcher Aren-cis-diole in der enantiokontrollierten Synthese oxidierter Verbindungen unter Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung immer mehr durch. Viele Anwendungsbeispiele betreffend die Gesamtsynthese von Kohlehydraten, Cyclitolen und oxidierten Alkaloiden lassen sich in der Literatur finden, doch die meisten Arbeiten auf diesem Gebiet betreffen die traditionellere Vorgangsweise der Schaffung optisch reiner Verbindungen aus dem chiralen Kohlehydrat-Pool (Hanessian, S., „Total Synthesis of Natural Products: The Chiron Approach", 1983, Pergamon Press (Oxford)). Außerdem lehrt keine der Arbeiten mit diesen Aren-cis-diolen die Synthese oxidierter Verbindungen, die das Thema der vorliegenden Erfindung sind.
Im Gegensatz zu früheren Versuchen betreffend den Einsatz dieser Aren-cis-diole liegt hierin das Hauptaugenmerk auf der Durchführung präziser Symmetrie-basierter Planung zur weiteren Funktionalisierung von Aren-cis-diolen in enantiodivergenter Weise. Diese Vorgangsweise wurde bereits erfolgreich auf die Synthese von Cyclitolen und Zuckern angewendet. Siehe z.B. WO 91/16290 und WO 91/12257.
Verbindungen, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt werden können, sind z.B. oxidierte Verbindungen, doch die vorliegenden Prozesse eignen sich besonders für die Synthese von Verbindungen wie z.B. D-chiro-Inosit 6. diese Verbindung ist möglicherweise ein wichtiges Pharmazeutikum für die Behandlung von Diabetes. (Siehe z.B. a) Kennington, A. S.; Hill, C. R.; Craig, J.; Bogardus, C.; Raz, I.; Ortmeyer, H. K.; Hansen, B. C.; Romero, G.; Larner, J. New England J. Med. 1990, 323, 373; b) Huang, L. C.; Zhang, L.; Larner, J. FASEB, 1992, A1629, Abstr. # 4009; c) Pak, Y.; Huang, L. C.; Larner, J. FASEB, 7992, A1629, Abstr. # 4008; Larner, Huang, L C.; Schwartz, C. F. W.; Oswald, A. S.; Shen, T.-Y.; Kinter, M.; Tang, G.; Zeller, K. Biochem. and Biophys. Commun. 1988, 151, 1416.).
Während das therapeutische Potenzial von D-chiro-Inosit 6 enorm ist, ist seine Verfügbarkeit beschränkt. Es ist derzeit aus verschiedenen Quellen verfügbar, die für Großlieferungen des Medikaments an die pharmazeutische Industrie wirtschaftlich gesehen unrentabel sind. Beispielsweise kann D-chiro-Inosit 6 als Entmethylierungsprodukt aus (+)-Pinitol erhalten werden. (+)-Pinitol kann über ein sechsstufiges Syntheseverfahren aus Chlorbenzol gewonnen werden, wie dies in der gemeinsamen Anmeldung PCT/US 91/02594 beschrieben wird. (+)-Pinitol kann durch Extraktion von Holzstaub erhalten werden (Anderson, A. B., Ind. and Eng. Chem. 1953, 593). Die Verbindung 6 kann auch durch Spalten des natürlichen Antibiotikums Kasugamycin (Umezawa, H.; Okami, Y.; Hashimoto, T.; Suhara, Y.; Hamada, M.; Takeuchi, T.; J. Antibiotics (Tokyo) 1965, Ser. A, 18, 101) oder durch mögliche enzymatische Inversion von C-3 des leicht erhältlichen myo-Inosits 8 erhalten werden. (Umezawa, H.; Okami, Y.; Hashimoto, T.; Suhara, Y.; Hamada, M. Takeuchi, T. J. Antibiotics (Tokyo) 1965, Ser. A, 18, 101.7. Umezawa, H.; Okami, Y.; Hashimoto, T.; Suhara, Y.; Hamada, M. Takeuchi, T. J. Antibiotics (Tokyo) 1965, Ser. A, 18, 101).
Zwar wurden diese Verfahren zur Synthese von D-chiro-Inosit 6 beschrieben, doch ist festzuhalten, dass sie für die klinische Versorgung oder Großlieferungen des vermutlichen Medikaments nicht optimal sind.
Die bekannten Syntheseverfahren eignen sich speziell nicht für die Massenproduktion und sind zu langwierig. Eines der Verfahren umfasst die Extraktion von Pinitol aus Holzstaub (Anderson, A. B., Ind. and Eng. Chem. 1953, 593) und seine chemische Umwandlung in D-chiro-Inosit. Diese Vorgangsweise würde, umgelegt auf Produktion in Tonnen, die Verwendung großer Volumen an Lösungsmitteln und anderer Chemikalien erfordern und entweder unpraktisch oder kostspielig oder beides sein. Die Herstellung von D-chiro-Inosit aus dem Antibiotikum Kasugamycin (Umezawa, H.; Okami, Y.; Hashimoto, T.; Suhara, Y.; Hamada, M.; Takeuchi, T., J. Antibiotics (Tokyo) 1965, Ser. A, 18, 101) ist auch mit Nachteilen verbunden, da in großem Maßstab etwa die Hälfte der erworbenen Produktmasse verworfen würde (der unerwünschte Aminozucker-Anteil von Kasugamycin), ganz zu schweigen von den Entwicklungskosten des umfangreichen Fermentationsprozesses für dieses Antibiotikum. Die Inversion eines Zentrums im verfügbaren und billigen myo-Inosit kann im Prinzip enzymatisch erfolgen (Umezawa, H.; Okami, Y.; Hashimoto, T.; Suhara, Y.; Hamada, M.; Takeuchi, T., J. Antibiotics (Tokyo) 1965, Ser. A, 18, 101.7; Umezawa, H.; Okami, Y.; Hashimoto, T.; Suhara, Y.; Hamada, M.; Takeuchi, T., J. Antibiotics (Tokyo) 1965, Ser. A, 18, 101), doch es sind weitere Details über die kommerzielle Durchführbarkeit dieses Verfahrens seit 1965 aufgetaucht.
Aufgrund der Unzulänglichkeiten der obigen Verfahren besteht die Notwendigkeit, einen biokatalytischen Ansatz für Verbindung 6 zu entwickeln, der eine Verbesserung gegenüber den oben beschriebenen Verfahren darstellt. Eine solche Vorgangsweise wäre umweltfreundlich und auch für Anwendungen in größeren Kilogrammmengen geeignet. Das in nachstehendem Schema 1 gezeigte offenbarte Verfahren ist außerordentlich kurz und wirkungsvoll, da es Epoxydiol 12 in einem Ein-Topf-Verfahren liefert, ohne das geschützte Derivat 11 isolieren zu müssen. Es handelt sich hier um eine extrem vorteilhafte Reaktion, da vier chirale Zentren in einem Medium entstehen, das Wasser, Ace ton, Magnesiumsulfat und Mangandioxid (ein natürlich vorkommendes Mineral) enthält, wodurch diese Umwandlung wirkungsvoller und vom Standpunkt der Abfallentsorgung umweltfreundlicher abläuft.
Schema 1: Synthese von D-chiro-Inosit und chiro-3-Inosose
Verfahren zur Synthese eines Epoxydiols 14, das sich als Synthon eignet, wurden bereits beschrieben (Hudlicky, T.; Price, J. D.; Rulin, F.; Tsunoda, T., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 9439). Dieses Synthon, das bereits für die Herstellung von Pinitolen verwendet wurde (siehe nachstehendes Schema 2), wird nun durch gesteuerte Oxidation von 11 mit Kaliumpermanganat (KMnO₄) und anschließende Enthalogenierung zu 14 hergestellt (im Gegensatz zu den von Hudlicky et al. zuvor beschriebenen Verfahren) und eignet sich zur Synthese verschiedener anderer Verbindungen als in Schema 1.
Schema 2: Enantiodivergente Synthese von Pinitolen
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen nach Anspruch 1 bereit. Nach der biokatalytischen Produktion von Aren-cis-diolen werden chemische Prozesse zur Synthese verschiedener oxidierter Verbindungen beschrieben, wie sie z.B. durch die hierin angeführten Verbindungen 6, 10–28 dargestellt sind. Außerdem werden Verfahren zur Synthese eines substituierten Epoxydiols 12 beschrieben, das sich als Synthon eignet. Dieses Synthon 12, das durch gesteuerte Oxidation von 11 mit Kaliumpermanganat (KMnO₄) entsteht, eignet sich zur Synthese verschiedener anderer Verbindungen. Die Synthese des unüblichen Epoxydiols 12 erfolgt gemäß Schema 1.
Es werden chemische Verfahren zur Synthese verschiedener oxidierter Verbindungen beschrieben, wie sie z.B. in nachstehendem Schema 3 veranschaulicht sind. Konkret werden Verfahren zur Herstellung eines Epoxydiols oder eines annehmbaren Salzes davon mit der Formel:
beschrieben, worin X als Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl oder CN definiert ist, wobei das Verfahren Folgendes umfasst:
das Umsetzen eines Acetonids der Formel 11:
worin X wie zuvor definiert ist; mit Permanganat bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 40°C und einem pH von etwa 4 bis 8 in einem geeigneten Lösungsmittel. Vorzugsweise ist X Cl, Br, Methyl, Phenyl oder CN.
Es wird auch ein Verfahren zur Herstellung von D-chiro-Inosit 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bereitgestellt, umfassend das Reduzieren des Epoxydiols 12 (X = Cl, Br) mit einem Reduktionsmittel, um Verbindung 14 zu ergeben, und das anschließende Hydrolysieren von Epoxydiol 14 mit einem Hydrolysemittel, wie z.B. Wasser, einem alkalischen Katalysator, einem sauren Katalysator, Al₂O₃ oder einem basischen oder sauren Ionenaustauschharz.
Ebenso wird ein Verfahren zur direkten Hydrolyse des Epoxydiols 12 (X = Cl, Br) zur seltenen D-chiro-3-Inosose 10 und deren weitere Reduktion zu Di-chiro-Inosit 6 beschrieben, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: Hydrolyse des Epoxydiols 12 mit einem Hydrolysemittel, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Wasser, alkalischem Katalysator, saurem Katalysator, basischem oder saurem Ionenaustauschharz, und anschließende Reduktion von Inosose 10 mit einem Reduktionsmittel.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Synthese verschiedener oxidierter Verbindungen unter Einsatz des oben angeführten Epoxydiols (12) als Synthon gemäß vorliegendem Schema 1 und 3.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Unter „geeigneten oder passenden Lösungsmitteln" sind hierin Wasser, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie z.B. Dialkylketone mit 2–4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkohole mit 1–3 Kohlenstoffatomen, zyklische Ether und Ether mit 2–6 Kohlenstoffatomen oder Gemische davon zu verstehen, wobei diese nicht auf die genannten Beispiele beschränkt sind.
Zu „Reduktionsmitteln" zählen hierin, ohne darauf beschränkt zu sein, Übergangsmetallreagentien, Hydridreagentien oder Trialkylsilane, vorzugsweise SmI₂, Tributylzinnhydrid oder Tris(trimethylsilyl)silan. Diese Reduktionsmittel können in Kombination mit radikalischen Initiatoren, wie z.B. UV-Licht und/oder AIBN oder Dibenzoylperoxid, oder einem ähnlichen Initiator verwendet werden.
Unter „saurem Katalysator" sind hierin Mineralsäuren wie etwa HCl, organische Säuren wie etwa p-Toluolsulfonsäure, saure Ionenaustauschharze wie etwa Amberlyst 15, Am berlyst IR 118, Amberlite CG-50, Dowex 50 X B-100 (alle im Handel bei Aldrich erhältlich) oder ähnliche saure Ionenaustauschharze zu verstehen, wobei diese nicht auf die genannten Beispiele eingeschränkt sind.
Unter „alkalischem Katalysator" sind hierin alkalische Metallhydroxide oder Erdalkalimetallhydroxide wie etwa LiOH, NaOH, KOH oder Ba(OH)₂; Carbonate oder Bicarbonate von Alkalimetallen wie etwa Na₂CO₃ oder K₂CO₃; Al₂O₃ oder basische Ionenaustauschharze wie etwa Amberlite IRA-400, Amberlyst A26, Amberlyst A21, Dowex IX2-200 oder andere Ionenaustauschharze zu verstehen, wobei diese nicht auf die genannten Beispiele eingeschränkt sind.
Die Verbindung 12 kann durch Bilden eines Acetonids wie etwa Verbindung 11 synthetisiert werden, worin X als Substituent, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–5 Kohlenstoffatomen, Aryl und CN, jedoch nicht auf diese eingeschränkt, definiert ist; vorzugsweise ist X Cl, Br, Methyl, Phenyl oder CN. Das Acetonid 11 wird dann mit Permanganat in einem geeigneten Lösungsmittel bei geeigneter Temperatur in Kontakt gebracht, um das Epoxydiol zu liefern. Es wird bevorzugt, dass zumindest etwa 1,5 Äquivalente KMnO₄, noch bevorzugter zwischen etwa 1,2 und 2,5 Äquivalente, verwendet werden. Wenn weniger Äquivalente Permanganat verwendet werden und höhere Temperaturen herrschen, können sich mehr Nebenprodukte dieser Reaktion bilden. Ein solches Nebenprodukt ist das in Schema 1 gezeigte Diol 13.
Unter einem „geeigneten Lösungsmittel für die Synthese von Verbindung 12" sind hierin Wasser, Dialkylketone mit 2–4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkohole mit 1–3 Kohlenstoffatomen, zyklische Ether wie etwa Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan und Gemische davon zu verstehen, wobei diese nicht auf die genannten Beispiele beschränkt sind. Bevorzugte Lösungsmittel sind Gemische aus Wasser und Aceton oder Wasser und einem Alkohol.
Unter einem „geeigneten Temperaturbereich für die Synthese von Verbindung 12" ist hierin etwa –78°C bis +40°C, vorzugsweise etwa –15°C bis etwa +10°C, zu verstehen. Ferner ist zu beachten, dass je nach dem pH-Bereich des Reaktionsgemischs die Stabilität der gewünschten Verbindung beeinflusst werden kann. Daher sollte in einem bevorzugten Verfahren zur Synthese von Verbindung 12 der pH-Wert der Reaktion zwischen etwa 4 und 8 gehalten werden.
Es kann jedes bekannte Verfahren zur Steuerung des pH-Werts verwendet werden, z.B. ein Puffermittel oder -system zur Beibehaltung dieses pH-Bereichs; man könnte auch das Reaktionsgemisch mit CO₂ sättigen oder das Reaktionsgemisch unter Einsatz einer organischen oder anorganischen schwachen Säure, wie z.B. Essig- oder Borsäure, oder durch Einsatz eines Puffers, der bei einem pH-Wert von etwa 4–8 wirkt, z.B. Phosphatpuffer, Acetatpuffer, Tetraboratpuffer oder Boratpuffer, puffern. In einem bevorzugten Verfahren zum Synthetisieren von Verbindung 12 dient Magnesiumsulfat (MgSO₄) dazu, den pH-Wert bei etwa 4–8 zu halten. Wenn das Reaktionsgemisch auf über etwa pH 8 ansteigt, wird zwar das gewünschte Produkt 12 erzeugt, aber es unterliegt möglicherweise rascher Zersetzung.
Wie in Schema 1 dargestellt, lieferte der Kontakt von Acetonid 11 mit 2 Äqu. wässrigem KMnO₄/MgSO₄ bei –10° bis 5° ein 8:1-Gemisch der Diole 12 und 13 in 60%iger Ausbeute, während eine höhere Temperatur und niedrigere Konzentration des Reagens das erwartete Diol 13 als Hauptprodukt lieferten. Die Bildung von 12 ist sowohl unerwartet als auch ungewöhnlich – in Bezug auf: a) die Literaturverweise zur Oxidation einfacher Diene mit Permanganat (siehe Lee, D. G. in „The Oxidation of Organic Compounds by Permanganate Ion and Hexavalent Chromium", Open Court Publishing Company (La Salle), 1980; zwei Beispiele für die Bildung von Epoxydiolen in niedrigen Ausbeuten aus Permanganatoxidation konjugierter Diene ohne Halogene wurden ebenfalls angegeben: Rudloff, E., Tetrahderon Lett. 1966, 993; und Sable, H. Z.; Anderson, T.; Tolbert, B.; Posternak, T., Helv. Chim. Acta 1963, 46, 1157)]; b) die bekannte Instabilität von α-Halogenepoxiden [siehe Carless, H. A. J.; Oak, O. Z., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1991, 61; Ganey, M. V.; Padykula, R. E.; und Berchtold, G. A., J. Org. Chem., 1989, 54, 2787)]; und c) die Nicht-Verfügbarkeit von Daten betreffend die direkte und gesteuerte Oxidation von 1-Chlor-1,3-dienen mit KMnO₄ oder OsO₄.
Wie aus obigem Schema 3 ersichtlich, kann das Synthon 12 dazu verwendet werden, mehrere oxidierte Verbindungen herzustellen. Obwohl die Anmelder eine endliche Anzahl an Verbindungen dargestellt und/oder beispielhaft angeführt haben, die unter Verwendung von Synthon 12 als Ausgangsmaterial erzeugt werden können, ist zu beachten, dass Fachleute auf dem Gebiet problemlos zusätzliche Verbindungen herstellen könnten. Nachstehendes Schema 4 zeigt z.B. die Synthese der Inosite 3, 4 und 5 aus dem Synthon 12.
Schema 4: Synthese von Inositen: D-chiro-Inosit 6, neo-Inosit 5, muco-Inosit 4 und allo-Inosit 3 aus dem Haloepoxid 12a.
Je nach dem gewünschten Produkt kann Verbindung 12 mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. einem Hydridreagens oder Trialkylsilan, vorzugsweise mit Tributylzinnhydrid oder Tris(trimethylsilyl)silan, umgesetzt werden. Diese Reaktion kann – falls sie erforderlich ist – unter Bedingungen radikalischer Initiation erfolgen, wie dies für Fachleute offenkundig ist, z.B. UV-Licht und/oder in Gegenwart eines geeigneten Radikalinitiators wie etwa AIBN oder Dibenzoylperoxid o.dgl. Nach der oben beschriebenen Reduktion des Epoxids 12 kann das Epoxid 14 geöffnet und von Schutzgruppen befreit werden; dies erfolgt unter Einsatz von reinem Wasser, säurekatalysierter Hydrolyse mit Mineralsäure (HCl), organischer Säure (p-Toluolsulfonsäure) oder saurem Ionenaustauschharz, z.B. Amberlyst 15, Amberlyst IR 118, Amberlite CG-50, Dowex 50 X 8-100, oder unter Einsatz alkalikatalysierter Hydrolyse mit schwachen Basen, wie z.B. Salzen organischer Säuren, vorzugsweise Natriumbenzoat, Natriumacetat oder Natriumcitrat, oder mittels alkalischen Ionenaustauschharzes, z.B. Amberlyst A 21, oder organischer Basen, z.B. aliphatischer Amine wie etwa Triethylamin oder Diisopropylamin. Die Reaktionstemperaturen reichen von etwa –10°C bis etwa 110°C, vorzugsweise von etwa 50°C bis etwa 90°C, in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittelgemisch wie etwa Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. niederen Ketonen mit 2–4 Kohlenstoffatomen, niederen Alkoholen mit 1–3 Kohlenstoffatomen oder zyklischen Ethern mit 4 Kohlenstoffatomen oder Ethern mit 2–6 Kohlenstoffatomen.
Verbindung 12 erwies sich als äußerst stabil (t_1/2 bei 100°C = etwa 50 h) und wurde in das bekannte Epoxid 14 umgewandelt (siehe Hudlicky, T.; Price, J. D.; Rulin, F.; Tsunoda, T., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 9439; und Hudlicky, T.; Price, J.; Luna, H.; Andersen, C. M., J. Chem. 1991, 31, 229], nachdem die Reduktion mit Tris(trimethylsilyl)silan/AIBN in 50%iger Ausbeute erfolgte [Chatgilialoglu, C.; Griller, D.; Lessage, M., J. Org. Chem. 1988, 53, 3642]. Die Öffnung dieses Epoxids mit H₂O in Gegenwart einer kleinen Menge an Natriumbenzoat lieferte in nicht optimierten Durchläufen fast reines D-chiro-Inosit, das mit authentischen Proben (laut ¹H-NMR und GC) identisch war.
Schema 5: Synthese von D-chiro-Inosit über chiro-3-Inosose
Die direkte Hydrolyse von 12 mit H₂O in Gegenwart von Al₂O₃ lieferte fast quantitativ die seltene Inosose 10. Diese Reaktion kann unter Verwendung von Wasser oder mittels alkalischer Katalyse mit alkalischem Ionenaustauschharz wie etwa Amberlite IRA-400, Amberlyst A 26, Amberlyst A 21, Dowex IX2-200 oder einem ähnlich beschaffenen Ionenaustauschharz, Al₂O₃ oder einem Gemisch davon; mittels saurer Katalyse durch Mineralsäure wie etwa HCl oder organische Säure wie z.B. Essigsäure, durch p-Toluolsulfonsäure (pTSA) oder saures Ionenaustauschharz wie etwa Amberlyst 15, Amberlyst IR 118, Amberlite CG-50, Dowex 50X8-100 oder mit SiO₂ durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen reichen von etwa –10°C bis etwa 110°C, vorzugsweise von etwa 50°C bis 100°C, und die Reaktion kann in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittelgemisch erfolgen, z.B. in Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie etwa niederen Ketonen mit 2–4 Kohlenstoffatomen, niederen Alkoholen mit 1–3 Kohlenstoffatomen; zyklischen Ethern mit 4 Kohlenstoffatomen; oder Ethern mit 2–6 Kohlenstoffatomen. Die resultierende Inosose 10 aus einer derartigen direkten Hydrolyse und Entfernung von Schutzgruppen kann dann mit Reduktionsmittel wie etwa Hydridreagenzien, vorzugsweise Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Wasser, niederen Alkoholen mit 1–3 Kohlenstoffatomen, zyklischen Ethern mit 4 Kohlenstoffatomen oder Ethern mit 2–6 Kohlenstoffatomen oder einem Gemisch davon bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 110°C auf 6 reduziert werden. Das Reaktionsprodukt einer solchen Reduktion enthält eine große Men ge an 6 (etwa 25%), das durch bekannte Verfahren abtrennbar ist (siehe Loewus; F. A., Methods in Plant Biochemistry 1990, 2, 219; Honda, S., Anal. Biochem. 1984, 140, 1).
Diese Ergebnisse deuten auf eine äußerst kurze und wirkungsvolle Synthese von D-chiro-Inosit 6 hin: fünf chemische Stufen, von denen alle bis auf zwei in wässrigen Medien erfolgen, wobei die Möglichkeit besteht, diese Sequenz weiter auf vier Stufen zu verkürzen, wenn die beteiligten Reaktionen optimiert werden. Es ist z.B. daran gedacht, die Zahl der Stufen in der Synthese zu verringern. Aus dieser Optimierung ergibt sich eine attraktive industrielle Herstellung von 6 und die Möglichkeit weiterer Anwendungen im Bereich der Synthese funktionalisierter Cyclitole. Es gibt neun Stereoisomere für Hexahydroxycyclohexane, von denen einige als freie Hydroxyle oder Phosphate hinsichtlich der Kommunikation auf zellulärer Ebene von Bedeutung sind (Posternak, T. in „The Cyclitols", Hermann, Paris, 1962). Diese neun Verbindungen und alle ihre Derivate können durch gesteuerte Funktionalisierung von Aren-cis-diolen hergestellt werden, die nun durch Biokatalyse in kommerziellem Maßstab zur Verfügung stehen.
Experimenteller Teil
(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2-Chlor-5-dihydroxy-8,8-dimethyl-2,3-oxa-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]nonan (12a)
Einer gerührten Lösung von 1-Chlor-2,3-dihydroxycyclohexa-4,6-dien (20,0 g, 0,138 Mol) in einem Gemisch von trockenem Aceton (210 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (23,8 ml, 0,194 Mol) in einem Wasserbad wurde pTSA (0,80 g, 4,20 mMol) zugesetzt. Nach 15 min wurde eine gesättigte Lösung von Na₂CO₃ (10 ml) zugesetzt und das Gemisch auf –5°C gekühlt (Lösung A). KMnO₄ (50,0 g, 0,316 Mol) und MgSO₄ (21,0 g, 0,175 Mol) wurden in Wasser (1250 ml) gelöst und auf 5°C gekühlt (Lösung B). Einem Gemisch aus Eis (250 g) und Aceton (300 ml), gekühlt auf –15°C, wurden 50 ml Lösung B zugesetzt. Dann wurden Lösungen A und B gleichzeitig im Lauf von 25 min zugesetzt, wobei ein kleiner Überschuss von KMnO₄ im Reaktionsgemisch und eine Temperatur von unter 5°C aufrechterhalten wurde. Gefälltes MnO₂ wurde abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Die resultierende farblose Lösung wurde mit CHCl₃, extrahiert und der Extrakt getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, um 19,1 g des weißen Feststoffs zu ergeben, der 80% 12a, 10% 13 und 10% 27 enthielt. Umkristallisation des Rohprodukts aus einem Gemisch von EtOAc/Hexan/Et₂O lieferte in zwei Stufen 10,5 g (32%) reines 12a. Fp. = 113–114,5°C.
[a]_D ²⁰ = +29.2° (c 1, CHCl₃); IR (CHCl₃) n 3392; 2983; 2914; 1374; 1220; 1167, 1045 cm^–1; ¹H NMR (CDCl₃) d 4.63 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 5.8, 3.3, Hz, 1H), 4.29 (ddd, J = 9.5, 4.3, 1.0 Hz, 1H), 4.07 (dddd, J = 12.0, 4.3, 3.3., 1.0, 1H), 3.84 (ddd, J = 1.1, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 2.84 (bd, J = 9.6 Hz, 1H), 2.41 (bd, J = 12.1 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); ¹³C NMR (CHCl₃) d 110.4 (C), 78.5 (C), 77.1 (CH), 73.3 (CH), 67.8 (CH), 65.9 (CH), 63.7 (CH), 27.0 (CH₃), 24.9 (CH₃); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 237 (M+, 100), 221 (18), 161 (6), 143 (6):
Analyse ber. für C₉H₁₃ClO₅: C, 45,68; H, 5,54; gef.: C, 45,69; H, 5,49.
(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2-Brom-4,5-dihydroxy-2,3-oxa-8,8-dimethyl-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]nonan (12b)
1-Brom-2,3-dihydroxy-cyclohexa-4,6-dien (4,8 g, 0,026 Mol) wurde mit 2,2-Dimethoxypropan behandelt, wie dies in Bezug auf die Herstellung von 12a beschrieben wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit Aceton (75 ml) verdünnt und auf 0°C gekühlt. Dann wurde unter Beibehaltung der Temperatur unter 5°C eine Lösung von KMnO₄ (6,20 g, 0,02 Mol) und MgSO₄ (3,00 g, 0,025 Mol) in einem Gemisch aus Wasser (130 ml) und Aceton (60 ml), gekühlt auf 5°C, im Zeitraum von 30 min zugesetzt. Gefälltes MnO₂ wurde abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde dann mit NaCl gesättigt und mit EtOAc extrahiert. Trocknen und Eindampfen des Extrakts unter reduziertem Druck ergab ein kristallines Rohprodukt (3,3 g), dessen Umkristallisation (EtOAc/Hexan/Et₂O) 1,63 g (22%) reines 12b ergab. Die Stammlösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und durch Flash-Chromatographie gereinigt (10% deaktiviertes Kieselgel, CHCl₃:MeOH, 95:5), um 90 mg (1,3%) 12b, 380 mg (3,8%) des Bromderivats 13 und 55 mg (1,1%) 27 zu ergeben. Für 12b:
IR (KBr) n 3390, 2910, 2830, 1380, 1225, 1170, 1070, 1045 cm^–1; ¹H NMR (CDCl₃) d 4.65 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 1H, 4.32 (bdd, J = 10.1, 4.3 Hz, 1H), 4.11 (dm, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.81 (bd, J = 10.2 Hz, 1H), 2.38 (bd, J = 12.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 110.5 (C), 77.2 (C), 74.2 (CH), 71.6 (CH), 67.9 (CH), 66.5 (CH), 63.7 (CH), 27.1 (CH₃), 25.1 (CH₃);
und für (1S,3R,4R,5R,6S)-8,8-Dimethyl-3-hydroxy-4,5-oxa-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]nonan (27): Fp.: 126–127°C.
[a]^D = +61.1° (c 1, CHCl₃); IR (KBr) n 3555, 3045, 2995, 1755, 1440, 1405, 1263, 1235, 1110, 1073 cm^–1; ¹H NMR (CDCl₃) d 5.13 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 4.86 (ddd, J = 5.9, 1.4, 1.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J = 3.8, 1.4, 1.4 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 3.8, 1.4, 1.4 Hz, 1H), 3.31 (bd, J = 5.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 202.4 (C), 113.2 (C), 78.2 (CH), 77.4 (CH), 70.0 (CH), 59.5 (CH), 54.0 (CH), 27.3 (CH₃), 25.3 (CH₃); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 201 (M+, 100), 143 (12), 125 (14), 111 (14);
Analyse ber. für C₉H₁₂O₅: C, 54,00; H, 6,04; gef.: C, 53,83; H, 6,03.
(1S,2S,3S,4S,8R,9R)-2-Chlor-2.3-oxa-6,6,11,11-tetramethyl-3,7,10,12-tetraoxatricyclo[7.3.0.0^4,8]dodecan (18a)
Einer gerührten Lösung von 12a (1,14 g, 4,82 mMol) in Dichlormethan (6,0 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (1,8 ml, 14,6 mMol) wurde pTSA zugesetzt (10 mg, 0,053 mMol). Nach 2,5 h wurde eine gesättigte Lösung von Na₂CO₃ (0,5 ml) und Wasser (25 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Petrolether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, um 1,24 g (93%) farbloses kristallines 18a zu ergeben. Fp.: 59–62,5°C.
[a]^D ₂₀ = +23.1° (c 1, CHCl₃); IR (KBr) n 2981, 2930, 1378, 1261, 1214, 1162, 1072, 1053 cm^–1; ¹H NMR (CDCl₃) d 4.62 (m, 3H), 4.35 (ddd, J = 6.3, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 1.8, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 1.48 + 1.47 (s, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 111.0 (C), 110.6 (C), 79.0 (C), 76.2 (CH), 74.7 (CH), 74.2 (CH), 72.1 (CH), 62.2 (CH), 27.4 (CH₃), 26.8 (CH₃), 25.8 (CH₃), 25.3 (CH₃); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 277 (M+, 63), 261 (80), 245 (10), 219 (15), 183 (40), 161 (43), 143 (72), 133 (62), 125 (45), 115 (75);
Analyse ber. für C₁₂H₁₇ClO₅: C, 52,09; H, 6,19; gef.: C, 52,24; H, 6,22.
(1R,2S,3R,4R,8S,9S)-2,3-Oxa-6,6,11,11-tetramethyl-3,7,10,12-tetraoxatricyclo[7.3.0.0^4,8]dodecan (19).
Eine Lösung von 18a (60,0 mg, 0,239 mMol), Tri-n-butylzinnhydrid (76,3 mg, 0,262 mMol) und AIBN (19,6 mg, 0,119 mMol) in Benzol (1,5 ml) wurde 2,5 h lang unter Argon auf 75°C erhitzt. Das Reaktiongemisch wurde dann mit Petrolether (5 ml) verdünnt und durch 10% deaktiviertes Kieselgel filtriert. Waschen des Kieselgels mit EtOAc und Eindampfen des Eluats unter reduziertem Druck ergab ein wachsiges kristallines Produkt (75 mg); dessen Flash-Chromatographie (10% deaktiviertes Kieselgel, Hexan:EtOAc 7:1) ergab 19 (25 mg, 43%). Fp.: 109–110°C.
IR (KBr) n 3035, 2980, 1395, 1380, 1250, 1225, 1095, 1075, 1045 cm^–1; ¹H NMR (CDCl₃) d 4.57 (m, 3H), 4.34 (bd, J = 6.5 Hz, 1H), 3.34 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 109.3 (C), 108.9 (C), 74.5 (CH), 72.5 (CH), 71.5 (CH), 69.9 (CH), 55.1 (CH), 52.3 (CH), 27.4 (CH₃), 26.5 (CH₃), 25.8 (CH₃), 25.0 (CH₃); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 243 (M+, 37), 227 (50), 185 (100), 169 (10), 127 (40);
Analyse ber. für C₁₂H₁₈O₉: C, 59,49; H, 7,49; gef.: C, 59,58; H, 7,52.
Reduktion von Halogenepoxiden 12a, b mit Tris(trimethylsilyl)silan
A) Eine Lösung von 12b (112 mg, 0,398 mMol), Tris(trimethylsilyl)silan (147 mg, 0,477 mMol) und AIBN (25 mg, 0,152 mMol) in Toluol (2 ml) wurde unter Argon 1,5 h lang auf 110°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand Flash-Chromatographie unterzogen (10% deaktiviertes Kieselgel, CHCl₃:MeOH 95:5), um 38,4 mg (48%) kristallines 14 und 3,9 mg (5%) 21 zu ergeben. Die Lösung von 12a (130 mg, 0,522 mMol) und AIBN (25 mg, 0,152 mMol) in Toluol (1,5 ml) wurde 6 h lang unter Argon auf 105°C erhitzt. Flash-Chromatographie (10% deaktivertes Kieselgel, CHCl₃:MeOH, 95:5) des unter reduziertem Druck eingedampften Reaktionsgemischs ergab 37,1 mg (42%) 14 und 16,2 mg (13%) 22. Für (1S,3R,4S,5R,6S)-3-Chlor-4,5-dihydroxy-8,8-dimethyl-2-oxo-7,9-dioxa[4.3.0]nonan (14): Fp.: 105–108°C.
[a]_D ²⁰ = 110.5° (c 1, CDCl₃), IR (KBr) n 3600–3100, 3030, 2955, 1755, 1385, 1245, 1170, 1085 cm^–1; ¹H NMR (CDCl₃) d 4.93 (dd, J = 10.7, 0.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 2.9, 2.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.7, 2.6 Hz, 1H), 2.93 (bs, 2H), 1.41 + 1.40 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 201.7 (C), 117.3 (C), 86.8 (CH), 74.9 (CH), 70.8 (CH), 66.3 (CH), 27.6 (CH₃), 26.2 (CH₃).
Reduktion von 12a mit SmI₂
A) Einer Lösung von 12a (52,1 mg, 0,220 mMol) in einem Gemisch von THF (1 ml) und MeOH (0,3 ml) unter Argon wurde über den Zeitraum von 30 min bei –90°C eine Lösung von SmI₂ (0,1 M in THF, 2,5 ml, 0,230 mMol) zugetropft. Nach 1 h Rühren ohne Abkühlen wurde eine gesättigte Lösung von K₂CO₃ (1 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 15 min lang gerührt. Extraktion mit EtOAc, Trocknung und Eindampfen des Extrakts unter reduziertem Druck lieferten ein festes Rohprodukt. Flash-Chromatographie (10% deaktiviertes Kieselgel, CHCl₃:MeOH, 95:5, dann 9:1) ergab 7,2 mg (18%) 20 und 22 mg (49%) 21. Für (1S,4R,5R,6S)-3,4-Dihydroxy-8,8-dimethyl-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]nonan (21):
IR (KBr) n 3450, 3060, 2970, 1750, 1155, 1100 cm^–1; ¹H NMR (CDCl₃) d 4.45 (dd, J = 6.3, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (bd, 6.5 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 15.0, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, 15.0, 5.3 Hz, 1H), 2.51 (bd, J = 3.3 Hz, 1H), 2.22 (bd, J = 4.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 206.7 (C), 110.5 (C), 78.2 (CH), 77.0 (CH), 70.8 (CH), 68.1 (CH), 42.6 (CH₂), 26.7 (CH₃), 25.1 (CH₃); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 203 (M+, 70), 187 (35), 159 (15), 145 (30), 127 (100);
Analyse ber. für C₉H₁₄O₅: C, 53,46; H, 6,98; gef.: C, 53,25; H, 6,93. B) Analoge Behandlung von 12a (420 mg, 1,78 mMol) mit einer Lösung von SmI₂ (0,1 M in THF, 18,0 ml, 1.95 mMol), zugegeben über den Zeitraum von 2 min, ergab nach Chromatographie (10% deaktiviertes Kieselgel, CHCl₃:MeOH, 95:5) 77 mg (22%) 21 und ein komplexes Gemisch von Produkten (190 mg). Chromatographie (10% deaktiviertes Kieselgel, EtOAc:Hexan 1:1) dieses Gemisches ergab 110 mg (31%) 23. Für (1S,3S,4S,5R)-8,8-Dimethyl-5-hydroxy-3,4-oxa-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]nonan (23):
[a]_D ²⁰ = –84,8° (c 1.6, CHCl₃); IR (KBr) n 3590, 3060, 3030, 2980, 1760, 1405, 1240, 1185, 1100, 895 cm^–1; ¹H NMR (CDCl₃) d 4.75 (bd, J = 9.1, 1H), 4.53 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, 6.5, 4.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 201.1 (C), 109.8 (C), 78.0 (CH), 76.0 (CH), 71.5 (CH), 58.6 (CH), 54.9 (CH), 26.3 (CH₃), 23.9 (CH₃); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 201 (M+, 100), 185 (20), 143 (15), 125 (15).
(1S,3R,4S,5R,6S)-4,5-Dihydroxy-8,8-dimethyl-3-methoxy-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]nonan (24)
Ein Gemisch von 12a (141 mg, 0,596 mMol), Zn-Pulver (100 mg) und MeOH (5 ml) wurde unter Argon 1,5 h lang am Rückfluss gehalten. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Nach Zugabe von Na₂CO₃ (0,5 ml gesättigte Lösung) und Wasser wurde das Filtrat mit EtOAc extrahiert. Eindampfen und Trocknung des Extrakts unter reduziertem Druck lieferte 110 mg Rohprodukt. Flash-Chromatographie (10% deaktiviertes Kieselgel, CHCl₃:MeOH, 95:5) ergab 77 mg (56%) 24, 27 mg (21%) 25 und 8 mg (6%) Ausgangsmaterial 12a. Für (1 S,3R,4S,5R,6S)-4,5-Dihydroxy-8,8-dimethyl-3-methoxy-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]nonan (24):
IR (CHCl₃) n 3457, 2989, 2936, 1742, 1384, 1226, 1158, 1078 cm^–1; ¹H NMR (CDCl₃) d 4.59 (bd, J = 4.9 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.19 (bd, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 (bd, J = 10.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.92 (bs, 2H), 1.39 (s, 6H); ¹³C NMR (CD₃OD) d 207.8 (C), 129.3 (CH), 111.6 (C), 85.1 (CH), 79.5 (CH), 73.2 (CH), 69.7 (CH), 59.7 (CH₃), 27.4 (CH₃), 26.1 (CH₃); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 233 (M+, 12), 215 (15), 201 (12), 183 (63), 174 (25), 157 (70), 143 (90), 125 (100);
Analyse ber. für C₁₀H₁₆O₆: C, 51,72; H, 6,94; gef.: C, 51,64; H, 6,98.
Für (1S,5R,6S)-8,8-Dimethyl-5-hydroxy-3-methoxy-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]non-3-en (25):
IR n (CHCl₃) 3520, 3050, 2995, 1720, 1655, 1395, 1245, 1180, 1160, 1095 cm^–1; ¹H NMR (CDCl₃) d 5.80 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 4.79 (ddd, J = 5.5, 5.0, 3.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.51 (ddd, J = 5.3, 3.0, 1.2 Hz, 1H); 3.69 (s, 3H), 2.22 (bs, J = 5.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); ¹³C NMR (CD₃OD) d 192.4 (C), 151.9 (C), 115.5 (CH), 111.2 (C), 80.0 (CH), 76.6 (CH), 65.0 (CH), 55.8 (CH₃), 27.0 (CH₃), 26.0 (CH₃); MS(Cl) m/z (rel. Intensität) 215 (M+, 10), 197 (75), 169 (20), 157 (100), 139 (100); 127 (100);
Analyse ber. für C₁₀H₁₄O₅: C, 56,07; H, 6,59; gef.: C, 55,95; H, 6,63.
(1S,6S)-8,8-Dimethyl-3-ethoxy-4-hydroxy-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]non-3-en (26)
Ein Gemisch von 12a (375 mg, 1,59 mMol), Benzylamin (340 mg, 3,17 mMol) und THF (2 ml) wurde 10 h lang bei –25°C gerührt. Dann wurde Aceton (6 ml) zugesetzt und gefälltes Benzylaminhydrochlorid bei –25°C abfiltriert. Dem Filtrat wurde bei –20°C Oxal säure (142 mg, 1,59 mMol) zugesetzt und nach 10 min das Gemisch filtriert, um 430 mg weißen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff (188 mg) wurde dann in Ethanol (5 ml) rückflusserhitzt. Gefälltes Benzylaminoxalat wurde abfiltriert, und Eindampfen des Filtrats unter reduziertem Druck ergab 110 mg Rohprodukt. Durch Flash-Chromatographie (10% deaktivertes Kieselgel, CHCl₃:MeOH 95:5) wurden 46,8 mg (26%) 26 und 16 mg 28 erhalten. Für 26: Fp.: 107–110°C (Zers);
[a]_D ²⁰ = +102° (c 0.5, MeOH); IR (CHCl₃) n 3450, 3050, 3035, 1670, 1650, 1400, 1320, 1275, 1230, 1140, 1115, 1045 cm^–1; ¹H NMR (CDCl₃) d 5.51 (bs, 1H) 4.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J = 11.4, 8.4, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 3.64 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 2.93 (ABq, J = 16.8, 5.2 Hz, 1H), 2.41 (ABq, J = 16.8, 11.5 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 189.9 (C), 148.0 (C), 126.3 (C), 117.9 (C), 80.3 (CH), 77.1 (CH), 65.6 (CH₂), 39.2 (CH₂), 26.6 (CH₃), 24.3 (CH₃), 15.3 (CH₃); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 229 (M+, 100), 183 (30), 170 (20), 143 (25), 127 (10);
Analyse ber. für C₁₁H₁₆O₅: C, 57,89; H, 7,07; gef.: C, 57,98; H, 6,98.
(1S,6S)-8,8-Dimethyl-3,4-dihydroxy-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]non-3-en (28)
Ein Gemisch von 27 (0,23 g), 10% deaktiviertem Kieselgel (5 g, Silica Gel 60, EM Science), Ethylacetat (12 ml) und Hexan (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Flash-Chromatographie (10% deaktivertes Kieselgel, Ethylacetat:Hexan 6:4) lieferte 25 mg (11%) 28. Fp.: 153–154°C;
[a]_D ²⁰ = +102° (c 0.5, MeOH); IR (KBr) n 3295, 2465, 1635, 1410, 1335, 1175, 1140 cm^–1; ¹H NMR (CDCl₃) d 5.45 (bs, 1H), 4.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 16.7, 5.4 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 16.8, 11.6 Hz, 1H), 2.43 (bs, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (s, 3H); ¹³C NMR (CD₃OD) d 192.5 (C), 151.9 (C), 128.2 (C), 120.0 (C), 86.1 (CH), 82.2 (CH), 43.4 (CH₂), 26.9 (CH₃), 24.4 (CH₃); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 201 (M+, 100), 85 (23), 81 (15), 69 (23).
D-chiro-Inosit (6)
A) Ein Gemisch aus 14 (16,2 mg, 0,080 mMol), Ionenaustauschharz Amberlyst 15 (100 mg) und Wasser (1,5 ml) wurde 3,5 h lang auf 80°C erhitzt. Abfiltrieren des Harzes, Waschen mit Wasser und Eindampfen des Filtrats unter reduziertem Druck ergaben 12 mg kristallines Produkt, das 70% von 6 (laut ¹H-NMR) enthielt. B) Ein Gemisch aus 14 (9,7 g, 44,05 mMol), Natriumbenzoat (30 mg, 0,21 mMol) und Wasser (150 ml) wurde im Dunkeln unter Argon 83 h lang am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, in einem Gemisch von Wasser und Methanol gelöst und mit Kohle filtriert. Die erhaltene farblose Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft. Umkristallisation aus einem Gemisch aus Wasser und Ethanol ergab 6,13 g (77%) reines 6, das mit dem natürlichen Produkt identisch war. C) Das Gemisch aus 10 (97 mg, 0,545 mMol), NaBH₄ (50 mg, 1,32 mMol) und Acetonitril (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Dann wurde verdünnte HCl (1:1, 0,2 ml) zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde Rühren wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft, um 180 mg eines Produkts, das 15% 6 enthielt (¹H-NMR, GC), zu ergeben.
D-chiro-3-Inosose (10)
Ein Gemisch von 12a (93,7 mg, 0,396 mMol), Al₂O₃ (aktiviert, basisch, Brockmann I, 150 mg) und 2 ml Wasser wurde unter Rühren 0,5 h lang auf 80°C erhitzt. Nach Abfiltrieren des Al₂O₃, Waschen desselben und Eindampfen des Filtrats unter reduziertem Druck wurden 72 mg (84%) 10 erhalten.
IR (KBr) n 3346, 3006, 1795, 1576, 1420, 1302, 1132, 1078, 1005 cm^–1; ¹H NMR (D₂O) d 4.40 (dd, J = 3.4, 1.3 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.7, 1.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 4.1, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 4.1, 3.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H); ¹³C NMR (D₂O) d 208.0 (C), 75,7 (CH), 74.1 (CH), 73.6 (CH), 73.3 (CH), 71.1 (CH).
neo-Inosit (5)
Ein Gemisch aus Epoxid 14 (0,69 g, 3,41 mMol), Amberlyst IR-118 (1,5 g) und Wasser (10 ml) wurde im auf etwa 100°C erhitzten Zustand 30 min lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, die Lösung wurde mit Kohle filtriert und eingedampft, um 0,54 g (87%) eines Gemischs zu ergeben, das 70% 6 und 25% 5 enthielt. Umkristallisation dieses Produkts aus wässrigem Ethanol ergab 96 mg 5.
muco-Inosit (4)
Ein Gemisch aus 14 (0,58 g, 2,86 mMol), Amberlyst 15 (0,66 g) und Wasser (20 ml) wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und die Lösung mit Kohle filtriert und eingedampft, um 0,43 g (83%) des farblosen Produkts zu erhalten, das > 90% 4 enthielt. Umkristallisation des Rohprodukts aus wässrigem Ethanol ergab 0,34 g 4 mit einer Reinheit von > 95%.
allo-Inosit (3)
Ein Gemisch aus 10 (1,15 g, 6,45 mMol), Raney-Nickel (0,5 g) und Methanol (15 ml) wurde 24 h lang bei 60 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser verdünnt, mit Kohle filtriert und bis zur Trockene eingedampft, um 0,91 g (78%) eines gelben Rohprodukts zu erhalten, das > 90% 3 enthielt. Umkristallisation dieses Produkts (0,626 g) aus wässrigem Ethanol ergab 0,24 g 3.

Claims

Verbindung der Formel:
worin X Halogen ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X Cl oder Br ist.