DE69332542T2 - Synthesen von d-chiro-3-inosose und (+)-d-chiro-inositol - Google Patents

Synthesen von d-chiro-3-inosose und (+)-d-chiro-inositol

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft biokatalytische Verfahren zur Synthese verschiedener oxidierter Verbindungen, wobei solche Verfahren die enantiomer selektive Funktionalisierung von Aren-cis-diol-Ausgangsmaterialien zu potenziell allen der neun bekannten Inositole (siehe unten) umfassen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Synthese spezifischer Verbindungen, z. B. D-chiro-3-Inosose 10 und D-chiro-Inositol 6 (siehe unten), aber auch die notwendigen Syntheseverfahren für zumindest drei andere Inositole, neo-, muco- und allo-Inositole.
  • (+)-D-chiro-Inositol 6 ist aufgrund seiner Einsatzmöglichkeit als Antidiabetikum von besonderem Interesse (siehe z. B. Kennington, A. S.; Hill, C. R.; Craig, J.; Bogardus, C.; Raz, I.; Ortmeyer, H. K.; Hansen, B. C.; Romero, G.; Larner, J., New England J. Med., 1990, 323, 373).
    • Hintergrund der Erfindung
  • Die Expression von Aren-cis-diolen wurde ursprünglich von Gibson vor 23 Jahren entdeckt und beschrieben (Gibson, D. T. et al., Biochemistry, 1970, 9, 1626). Seit damals setzte sich die Verwendung solcher Aren-cis-diole in der enantiokontrollierten Synthese oxidierter Verbindungen unter Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung immer mehr durch. Viele Anwendungsbeispiele betreffend die Gesamtsynthese von Kohlehydraten, Cyclitolen und oxidierten Alkaloiden lassen sich in der Literatur finden, doch die meisten Arbeiten auf diesem Gebiet betreffen die traditionellere Vorgangsweise der Schaffung optisch reiner Verbindungen aus dem chiralen Kohlehydrat-Pool. (Hanessian, S., "Total Synthesis of Natural Products: The Chiron Approach", 1983, Pergamon Press (Oxford)). Außerdem lehrt keine der Arbeiten mit diesen Aren-cis-diolen die Synthese oxidierter Verbindungen, die das Thema der vorliegenden Erfindung sind.
  • Im Gegensatz zu früheren Versuchen betreffend den Einsatz dieser Aren-cis-diole liegt hierin das Hauptaugenmerk auf der Durchführung präziser Symmetrie-basierter Planung zur weiteren Funktionalisierung von Aren-cis-diolen in enantiodivergenter Weise. Diese Vorgangsweise wurde bereits erfolgreich auf die Synthese von Cyclitolen und Zuckern angewendet. Siehe z. B. WO 91/16290 und WO 91/12257.
  • Verbindungen, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt werden können, sind z. B. oxidierte Verbindungen, doch die vorliegenden Prozesse eignen sich besonders für die Synthese von Verbindungen wie z. B. D-chiro-Inositol 6. diese Verbindung ist möglicherweise ein wichtiges Pharmazeutikum für die Behandlung von Diabetes. Siehe z. B.
  • a) Kennington, A. S.; Hill, C. R.; Craig, J.; Bogardus, C.; Raz, I.; Ortmeyer, H. K.; Hansen, B. C.; Romero, G.; Larner, J. New England J. Med. 1990, 323, 373; b) Huang, L. C.; Zhang, L.; Larner, J. FASEB, 1992, A 1629, Abstr. # 4009; c) Pak, Y.; Huang, L. C.; Larner, J. FASEB, 1992, A 1629, Abstr. # 4008; Larner, Huang, L. C.; Schwartz, C. P. W.; Oswald, A. S.; Shen, T.-Y.; Kinter, M.; Tang, G.; Zeller, K. Biochem. and Biophys. Commun. 1988, 151, 1416.).
  • Während das therapeutische Potenzial von D-chiro-Inositol 6 enorm ist, ist seine Verfügbarkeit beschränkt. Es ist derzeit aus verschiedenen Quellen verfügbar, die für Großlieferungen des Medikaments an die pharmazeutische Industrie wirtschaftlich gesehen unrentabel sind. Beispielsweise kann D-chiro-Inositol 6 als Entmethylierungsprodukt aus (+)-Pinitol erhalten werden. (+)-Pinitol kann über ein aus sechs Schritten bestehendes Syntheseverfahren aus Chlorbenzol gewonnen werden, wie dies aus der laufenden Anmeldung WO 91/16290 ersichtlich ist. (+)-Pinitol kann durch Extraktion von Holzstaub erhalten werden. (Anderson, A. B., Ind. and Eng. Chem. 1953, 593). Die Verbindung 6 kann auch durch Spalten des natürlichen Antibiotikums Kasugamycin (Umezawa, H.; Okami, Y.; Hashimoto, T.; Suhara, Y.; Hamada, M.; Takeuchi, T.; J. Antibiotics (Tokyo) 1965, Ser. A, 18, 101) oder durch mögliche enzymatische Inversion von C-3 des leicht erhältlichen myo-Inositol 8 erhalten werden.
  • (Umezawa, H.; Okami, Y.; Hashimoto, T.; Suhara, Y.; Hamada, M. Takeuchi, T. J. Antibiotics (Tokyo) 1965, Ser. A, 18, 101), or by a possible enzymatic inversion of C-3 of the readily available myo-inositol 8. (Umezawa, H.; Okami, Y.; Hashimoto, T.; Suhara, Y.; Hamada, M. Takeuchi, T. J. Antibiotics (Tokyo) 1965, Ser. A, 18, 101.7. Umezawa, H.; Okami, Y.; Hashimoto, T.; Suhara, Y.; Hamada, M. Takeuchi, T. J. Antibiotics (Tokyo) 1965, Ser. A, 18, 101).
  • Zwar wurden diese Verfahren zur Synthese von D-chiro-Inositol 6 beschrieben, doch ist festzuhalten, dass sie für die klinische Versorgung oder Großlieferungen des Medikamentkandidaten nicht optimal sind.
  • Die bekannten Syntheseverfahren eignen sich nicht für die Massenproduktion und sind zu langwierig. Eines der Verfahren umfasst die Extraktion von Pinitol aus Holzstaub (Anderson, A. B., Ind. and Eng. Chem. 1953, 593) und seine chemische Umwandlung in D- chiro-Inositol. Diese Vorgangsweise würde, umgelegt auf Produktion in Tonnen, die Verwendung großer Volumen an Lölsungsmittelnn und anderer Chemikalien erfordern und entweder unpraktisch oder kostspielig oder beides sen. Die Herstellung von D-chiro-Inositol aus dem Antibiotikum Kasugamycin (Umezawa, H.; Okami, Y.; Hashimoto, T.; Suhara, Y.; Hamada, M.; Takeuchi, T., J. Antibiotics (Tokyo) 1965, Ser. A, 18, 101) ist auch mit Nachteilen verbunden, da in großem Maßstab etwa die Hälfte der erworbenen Produktmasse verworfen würde (der unerwünschte Aminozucker-Anteil von Kasugamycin), ganz zu schweigen von den Entwicklungskosten des umfangreichen Fermentationsprozesses für dieses Antibiotikum. Die Inversion eines Zentrums im verfügbaren und billigen myo-Inositol kann im Prinzip enzymatisch erfolgen (Umezawa, H.; Okami, Y.; Hashimoto, T.; Suhara, Y.; Hamada, M.; Takeuchi, T., J. Antibiotics (Tokyo) 1965, Ser. A, 18, 101.7; Umezawa, H.; Okami, Y.; Hashimoto, T.; Suhara, Y.; Hamada, M.; Takeuchi, T., J. Antibiotics (Tokyo) 1965, Ser. A, 18, 101), doch es sind weitere Details über die kommerzielle Durchführbarkeit dieses Verfahrens seit 1965 aufgetaucht.
  • Aufgrund der Unzulänglichkeiten der obigen Verfahren besteht die Notwendigkeit, einen biokatalytischen Ansatz für Verbindung 6 zu entwickeln, der eine Verbesserung gegenüber den oben beschriebenen Verfahren darstellt. Eine solche Vorgangsweise wäre umweltfreundlich und auch für Anwendungen in größeren Kilogrammmengen geeignet. Das in nachstehendem Schema 1 gezeigte geoffenbarte Verfahren ist außerordentlich kurz und wirkungsvoll, da es Epoxydiol 12 in einem Ein-Topf-Verfahren liefert, ohne geschütztes Derivat 11 isolieren zu müssen. Es handelt sich hier um eine extrem vorteilhafte Umwandlung, da vier chirale Zentren in einem Medium entstehen, das Wasser, Aceton, Magnesiumsulfat und Mangandioxid (ein natürlich vorkommendes Mineral) enthält, wodurch diese Umwandlung wirkungsvoller und vom Standpunkt der Abfallentsorgung umweltfreundlicher abläuft. Schema 1: Synthese von D-chiro-Inositol und chiro-3-Inosose
  • Verfahren zur Synthese eines Epoxydiols 14, das sich als Synthon eignet, wurden bereits beschrieben (Hudlicky, T.; Price, J. D.; Rulin, F.; Tsunoda, T., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 9439). Dieses Synthon, das bereits für die Herstellung von Pinitolen verwendet wurde (siehe nachstehendes Schema 2), wird nun durch gesteuerte Oxidation von 11 mit Kaliumpermanganat (KMnO&sub4;) und anschließende Enthalogenierung zu 14 hergestellt (im Gegensatz zu den von Hudlicky et al. zuvor beschriebenen Verfahren) und eignet sich zur Synthese verschiedener anderer Verbindungen als in Schema 1. Schema 2: Enantiodivergente Synthese von Pinitolen
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Nach der biokatalytischen Produktion von Aren-cis-diolen werden chemische Prozesse zur Synthese verschiedener oxidierter Verbindungen beschrieben, wie sie z. B. durch die hierin angeführten Verbindungen 6, 10-28 dargestellt sind. Außerdem werden Verfahren zur Synthese eines substituierten Epoxydiols 12 beschrieben, das sich als Synthon eignet. Dieses Synthon 12, das durch gesteuerte Oxidation von 11 mit Kaliumpermanganat (KMnO&sub4;) entsteht, eignet sich zur Synthese verschiedener anderer Verbindungen. Die Synthese des unüblichen Epoxydiols 12 erfolgt gemäß Schema 1.
  • Es werden chemische Verfahren zur Synthese verschiedener oxidierter Verbindungen beschrieben, wie sie z. B. in nachstehendem Schema 3 veranschaulicht sind. Konkret werden Verfahren zur Herstellung eines Epoxydiols oder eines annehmbaren Salzes davon mit der Formel:
  • beschrieben, worin X Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl oder CN ist, wobei das Verfahren umfasst:
  • das Umsetzen eines Acetonids der Formel 11:
  • mit Permanganat bei einer Temperatur zwischen -78ºC und 40ºC und einem pH zwischen etwa 4 und 8 in einem Lösungsmittel, das aus Wasser, Dialkylketonen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, niederen Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, zyklischen Ethern, Ethern mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Gemischen davon ausgewählt ist, um das Epoxydiol 12 herzustellen. Vorzugsweise ist X Cl, Br, Methyl, Phenyl oder CN.
  • Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung von D-chiro-Inositol 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bereitgestellt, umfassend das Reduzieren des Epoxydiols 12 (X = Cl, Br) mit einem Reduktionsmittel, um Verbindung 14 zu ergeben, und das anschließende Hydrolysieren von Epoxydiol 14 mit einem Hydrolysemittel, wie z. B. Wasser, einem alkalischen Katalysator, einem sauren Katalysator, Al&sub2;O&sub3; oder einem basischen oder sauren Ionenaustauschharz.
  • Ebenso wird ein Verfahren zur direkten Hydrolyse des Epoxydiols 12 (X = Cl, Br) zur seltenen D-chiro-3-Inosose 10 und die weitere Reduktion zu Di-chiro-Inositol 6 beschrieben, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: Hydrolyse des Epoxydiols 12 mit einem Hydrolysemittel, wie z. B. Wasser, einem alkalischen Katalysator, einem sauren Katalysator, einem basischem oder saurem Ionenaustauschharz, und anschließende Reduktion von Inosose 10 mit einem Reduktionsmittel.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung betreffen die Synthese verschiedener oxidierter Verbindungen unter Einsatz des oben angeführten Epoxydiols (12) als Synthon gemäß vorliegendem Schema 1 und 3.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Unter "geeigneten Lösungsmitteln" sind hierin Wasser, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie z. B. Dialkylketone mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Niederalkohole mit 1-3 Kohlenstoffatomen, zyklische Ether und Ether mit 2-6 Kohlenstoffatomen, oder Gemische davon zu verstehen.
  • Zu "Reduktionsmitteln" zählen hierin ein Übergangsmetallreagens, ein Hydridreagens oder Trialkylsilan, vorzugsweise SmI&sub2;, Tributylzinnhydrid oder Tris(trimethylsilyl)silan. Diese Reduktionsmittel können in Kombination mit radikalischen Initiatoren, wie z. B. UV-Licht und/oder AlBN oder Dibenzoylperoxid, oder einem ähnlichen Initiator verwendet werden.
  • Unter "saurem Katalysator" sind hierin Mineralsäuren wie etwa HCl, organische Säuren wie etwa p-Toluolsulfonsäure, saures Ionenaustauschharz wie etwa Amberlyst 15, Amberlyst IR 118, Amberlite CG-50, Dowex 50 X B-100 (alle im Handel bei Aldrich erhältlich) oder ähnliche saure Ionenaustauschharze zu verstehen.
  • Unter "alkalischem Katalysator" sind hierin alkalisches Metallhydroxide oder Erdalkalimetallhydroxide wie etwa LiOH, NaOH, KOH oder Ba(OH)&sub2;; Carbonate oder Bicarbonate von Alkalimetallen wie etwa Na&sub2;CO&sub3; oder K&sub2;CO&sub3;; Al&sub2;O&sub3; oder basisches Ionenaustauschharz wie etwa Amberlite IRA-400, Amberlyst A26, Amberlyst A21, Dowex IX2- 200 oder andere Ionenaustauschharze zu verstehen.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung kann die Verbindung 12 durch Bilden eines Acetonids wie etwa Verbindung 11 synthetisiert werden, worin X als Substituent, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Aryl und CN, definiert ist; vorzugsweise ist X Cl, Br, Methyl, Phenyl oder CN. Das Acetonid 11 wird dann mit Permanganat in einem geeigneten Lösungsmittel bei geeigneter Temperatur in Kontakt gebracht, um das Epoxydiol zu liefern. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden zumindest etwa 1,5 Äquivalente KMnO&sub4; verwendet, noch bevorzugter zwischen etwa 1,2 und 2,5 Äquivalente. Wenn weniger Äquivalente Permanganat verwendet werden und höhere Temperaturen herrschen, kann sich mehr Nebenprodukt dieser Reaktion bilden. Ein solches Nebenprodukt ist das in Schema 1 gezeigte Diol 13.
  • Unter einem "geeigneten Lösungsmittel für die Synthese von Verbindung 12" sind hierin Wasser, Dialkylketone mit 2-4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkohole mit 1-3 Kohlenstoffatomen, zyklische Ether wie etwa Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan und Gemische davon zu verstehen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Gemische aus Wasser und Aceton oder Wasser und einem Alkohol.
  • Unter einem "geeigneten Temperaturbereich für die Synthese von Verbindung 12" ist hierin von etwa -78ºC bis +40ºC, vorzugsweise von etwa -15ºC bis etwa + 10ºC, zu verstehen. Ferner ist zu beachen, dass je nach dem pH-Bereich des Reaktionsgemischs die Stabilität der erwünschten Verbindung beeinflusst werden kann. Daher sollte in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, vorzugsweise in einem bevorzugten Verfahren zur Synthese von Verbindung 12, der pH-Wert der Reaktion zwischen etwa 4 und 8 gehalten werden.
  • Es kann jedes bekannte Verfahren zur Steuerung des pH-Werts verwendet werden, z. B. ein Puffermittel oder -system zur Beibehaltung dieses pH-Bereichs; man könnte auch das Reaktionsgemisch mit CO&sub2; sättigen oder das Reaktionsgemisch unter Einsatz einer organischen oder anorganischen schwachen Säure, wie z. B. Essig- oder Borsäure, oder durch Einsatz eines Puffers, der bei einem pH-Wert von etwa 4-8 wirkt, z. B. Phosphatpuffer, Acetatpuffer, Tetraboratpuffer oder Boratpuffer, puffern. In einem bevorzugten Verfahren zum Synthetisieren von Verbindung 12 dient Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;) dazu, den pH-Wert zwischen etwa 4-8 zu halten. Wenn das Reaktionsgemisch auf über etwa pH 8 ansteigt, wird zwar das erwünschte Produkt 12 erzeugt, aber wird möglicherweise rascher Zersetzung ausgesetzt.
  • Wie in Schema 1 dargestellt, lieferte der Kontakt von Acetonid 11 mit 2 Äqu. wässrigem KMnO&sub4;/MgSO&sub4; bei -10º bis 5º ein 8 : 1-Gemisch von Diolen 12 und 13 in 60%iger Ausbeute, während eine höhere Temperatur und niedrigere Konzentration des Reagens das erwartete Diol 13 als Hauptprodukt lieferten. Die Bildung von 12 ist sowohl unerwartet als auch ungewöhnlich - in Bezug auf a) die Beschreibungen in der Literatur der Oxidation einfacher Diene mit Permanganat (siehe Lee, D. G. in "The Oxidation of Organic Compounds by Permanganate Ion and Hexavalent Chromium", Open Court Publiching Company (La Salle), 1980; zwei Beispiele für die Bildung von Epoxydiolen in niedrigen Ausbeuten aus Permanganatoxidation konjugierter Diene ohne Halogene wurden ebenfalls gegeben: Rudloff, E., Tetrahderon Lett. 1966, 993; und Sable, H. Z.; Anderson, T.; Tolbert, B.; Posternak, T., Helv. Chim. Acta 1963, 46, 1157)]; b) die bekannte Instabilität von α-Haloepoxiden [siehe Charless, H. A. J.; Oak, O. Z., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1991, 61; Ganey, M. V.; Padykula, R. E.; und Berchtold, G. A., J. Org. Chem., 1989, 54, 2787)]; und c) die Nicht-Verfügbarkeit von Daten betreffend die direkte und gesteuerte Oxidation von 1-Chlor-1,3-dienen mit KMnO&sub4; oder OsO&sub4;.
  • Wie aus obigem Schema 3 ersichtlich, kann das Synthon 12 dazu verwendet werden, mehrere oxidierte Verbindungen herzustellen. Obwohl die Anmelder eine endliche Anzahl an Verbindungen dargestellt und/oder beispielhaft angeführt haben, die unter Verwendung von Synthon 12 als Ausgangsmaterial erzeugt werden können, ist zu beachten, dass Fachleute auf dem Gebiet problemlos zusätzliche Verbindungen herstellen könnten. Nachstehendes Schema 4 zeigt z. B. die Synthese der Insoitole 3, 4 und 5 aus dem Synthon 12. Diese zusätzlichen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Schema 4: Synthese von Inositolen: D-chiro-Inositol 6, neo-Inositol 5, muco-Inositol 4 und allo-Inositol 3 aus dem Haloepoxid 12a.
  • Je nach dem gewünschten Produkt kann Verbindung 12 mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. einem Hydridreagens oder Trialkylsilan, vorzugsweise mit Tributylzinnhydrid oder Tris(trimethylsilyl)silan, umgesetzt werden. Diese Reaktion kann - falls sie erforderlich ist - unter Bedingungen radikalischer Initiation erfolgen, wie dies für Fachleute offenkundig ist, z. B. UV-Licht und/oder in Gegenwart eines geeigneten Radikalinitiators wie etwa AlBN oder Dibenzoylperoxid o. dgl. Nach der oben beschriebenen Reduktion des Epoxids 12 kann das Epoxid 14 geöffnet und von Schutzgruppen befreit werden; dies erfolgt unter Einsatz von reinem Wasser, säurekatalysierter Hydrolyse mit Mineralsäure (HCl), organischer Säure (p-Toluolsulfonsäure) oder saurem Ionenaustauschharz, z. B. Amberlyst 15, Amberlyst IR 118, Amberlite CG-50, Dowex 50 X 8-100, oder unter Einsatz alkalikatalysierter Hydrolyse mit schwachen Basen, wie z. B. Salzen organischer Säuren, vorzugsweise Natriumbenzoat, Natriumacetat oder Natriumcitrat, oder mittels alkalischen Ionenaustauschharzes, z. B. Amberlyst A 21, oder organischer Basen, z. B. aliphatischer Amine wie etwa Triethylamin oder Diisopropylamin. Die Reaktionstemperaturen reichen von etwa -10ºC bis etwa 110ºC, vorzugsweise von etwa 50ºC bis etwa 90ºC, in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittelgemisch wie etwa Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. niederen Ketonen mit 2-4 Kohlenstoffatomen, niederen Alkoholen mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder zyklischen Ethern mit 4 Kohlenstoffatomen oder Ethern mit 2-6 Kohlenstoffatomen.
  • Verbindung 12 erwies sich als äußerst stabil (t1/2 bei 100ºC = etwa 50 h) und wurde in das bekannte Epoxid 14 umgewandelt (siehe Hudlicky, T.; Price, J. D.; Rulin, F.; Tsunoda, T., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 9439; und Hudlicky, T.; Price, J.; Luna, H.; Andersen, C. M., J. Chem. 1991, 31, 229], nachdem die Reduktion mit Tris(trimethylsilyl)silan/AlBN in 50%iger Ausbeute erfolgte [Chatgilialoglu, C.; Griller, D.; Lessage, M., J. Org. Chem. 1988, 53, 3642]. Die Öffnung dieses Epoxids mit H&sub2;O in Gegenwart einer kleinen Menge an Natriumbenzoat lieferte in nicht optimierten Durchläufen fast reines D- chiro-Inositol, das mit authentischen Proben (laut ¹H-NMR und GC) identisch war. Schema 5: Synthese von D-chiro-Inisotiol über chiro-3-Inosose
  • Die direkte Hydrolyse von 12 mit H&sub2;O in Gegenwart von Al&sub2;O&sub3; lieferte fast quantitativ die seltene Inosose 10. Diese Reaktion kann unter Verwendung von Wasser oder mittels alkalischer Katalyse mit alkalischem Ionenaustauschharz wie etwa Amberlite IRA-400, Amberlyst A 26, Amberlyst A 21, Dowex IX2-200 oder einem ähnlich beschaffenen Ionenaustauschharz, Al&sub2;O&sub3; oder einem Gemisch davon; mittels saurer Katalyse durch Mineralsäure wie etwa HCl oder organische Säure wie z. B. Essigsäure, durch p-Toluolsulfonsäure (pTSA) oder saures Ionenaustauschharz wie etwa Amberlyst 15, Amberlyst IR 118, Amberlite CG-50, Dowex 50X8-100 oder mit SiO&sub2; durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen reichen von etwa -10ºC bis etwa 110ºC, vorzugsweise von etwa 50ºC bis 100ºC, und die Reaktion kann in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittelgemisch erfolgen, z. B. in Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie etwa niederen Ketonen mit 2-4 Kohlenstoffatomen, niederen Alkoholen mit 1-3 Kohlenstoffatomen; zyklischen Ethern mit 4 Kohlenstoffatomen; oder Ethern mit 2-6 Kohlenstoffatomen. Die resultierende Inosose 10 aus einer derartigen direkten Hydrolyse und Entfernung von Schutzgruppen kann dann mit Reduktionsmittel wie etwa Hydridreagenzien, vorzugsweise Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Wasser, niederen Alkoholen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, zyklischen Ethern mit 4 Kohlenstoffatomen oder Ethern mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder einem Gemisch davon bei einer Temperatur von etwa -10ºC bis etwa 110ºC auf 6 reduziert werden. Das Reaktionsprodukt einer solchen Reduktion enthält eine große Menge an 6 (etwa 25%), das durch bekannte Verfahren abtrennbar ist (siehe Loewus, F. A., Methods in Plant Biochemistry 1990, 2, 219; Honda, S., Anal. Biochem. 1984, 140, 1).
  • Diese Ergebnisse deuten auf eine äußerst kurze und wirkungsvolle Synthese von D- chiro-Inositol 6 hin: fünf chemische Schritte, von denen alle bis auf zwei in wässrigen Medien erfolgen, wobei die Möglichkeit besteht, diese Sequenz weiter auf vier Schritte zu verkürzen, wenn die beteiligten Reaktionen optimiert werden. Es ist z. B. daran gedacht, die Zahl der Schritte in der Synthese zu verringern. Aus dieser Optimierung ergibt sich eine attraktive industrielle Herstellung von 6 und die Möglichkeit weiterer Anwendungen im Bereich der Synthese funktionalisierter Cyclitole. Es gibt neun Stereoisomere für Hexahydroxycyclohexane, von denen einige als freie Hydroxyle oder Phosphate hinsichtlich der Kommunikation auf zellulärer Ebene von Bedeutung sind (Posternak, T. in "The Cyclitols", Hermann, Paris, 1962). Diese neun Verbindungen und alle ihre Derivate können durch gesteuerte Funktionalisierung von Aren-cis-diolen hergestellt werden, die nun durch Biokatalyse in kommerziellem Maßstab zur Verfügung stehen.
    • Experimenteller Teil (1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2-Chlor-5-dihydroxy-8,8-dimethyl-2,3-oxa-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]- nonan (12a)
  • Einer gerührten Lösung von 1-Chlor-2,3-dihydroxycyclohexa-4,6-dien (20,0 g, 0,138 Mol) in einem Gemisch von trockenem Aceton (210 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (23,8 ml, 0,194 Mol) in einem Wasserbad wurde pTSA (0,80 g, 4,20 mMol) zugesetzt. Nach 15 min wurde eine gesättigte Lösung von Na&sub2;CO&sub3; (10 ml) zugesetzt und das Gemisch auf -5ºC gekühlt (Lösung A). KMnO&sub4; (50,0 g, 0,316 Mol) und MgSO&sub4; (21,0 g, 0,175 Mol) wurden in Wasser (1250 ml) gelöst und auf 5ºC gekühlt (Lösung B). Einem Gemisch aus Eis (250 g) und Aceton (300 ml), gekühlt auf -15ºC, wurden 50 ml Lösung 8 zugesetzt. Dann wurden Lösungen A und B gleichzeitig im Lauf von 25 min zugesetzt, wobei ein kleiner Überschuss von KMnO&sub4; im Reaktionsgemisch und eine Temperatur von unter 5ºC aufrechterhalten wurde. Gefälltes MnO&sub2; wurde abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Die resultierende farblose Lösung wurde mit CHCl&sub3; extrahiert und der Extrakt getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, um 19,1 g des weißen Feststoffs zu ergeben, der 80% 12a, 10% 13 und 10% 27 enthielt. Umkristallisation des Rohprodukts aus einem Gemisch von EtOAc/Hexan/Et&sub2;O Lieferte in zwei Stufen 10,5 g (32%) reines 12a. Fp. = 113-114,5ºC.
  • [a]D²&sup0; = +29.2º (c 1, CHCl&sub3;); IR (CHCl&sub3;) n 3392; 2983; 2914; 1374; 1220; 1167, 1045 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 4.63 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 5.8, 3.3, Hz, 1H), 4.29 (ddd, J = 9.5, 4.3, 1.0 Hz, 1H), 4.07 (dddd, J = 12.0, 4.3, 3.3., 1.0, 1H), 3.84 (ddd, J = 1.1, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 2.84 (bd, J = 9.6 Hz, 1H), 2.41 (bd, J = 12.1 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); ¹³C NMR (CHCl&sub3;) d 110.4 (C), 78.5 (C), 77.1 (CH), 73.3 (CH), 67.8 (CH), 65.9 (CH), 63.7 (CH), 27.0 (CH&sub3;), 24.9 (CH&sub3;); MS (Cl) m/z (rel. intensity) 237 (M+, 100), 221 (18), 161 (6), 143 (6);
  • Analyse ber. für C&sub9;H&sub1;&sub3;ClO&sub5;: C, 45,68; H, 5,54; gef.: C, 45,69; H, 5,49.
    • (1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2-Brom-4,5-dihydroxy-2,3-oxa-8,8-dimethyl-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]- nonan (12b)
  • 1-Brom-2,3-dihydroxy-cyclohexa-4,6-dien (4,8 g, 0,026 Mol) wurde mit 2,2-Dimethoxypropan behandelt, wie dies in Bezug auf die Herstellung von 12a beschrieben wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit Aceton (75 ml) verdünnt und auf 0ºC gekühlt. Dann wurde unter Beibehaltung der Temperatur unter 5ºC eine Lösung von KMnO&sub4; (6,20 g, 0,02 Mol) und MgSO&sub4; (3,00 g, 0,025 Mol) in einem Gemisch aus Wasser (130 ml) und Aceton (60 ml), gekühlt auf 5ºC, im Zeitraum von 30 min zugesetzt. Gefälltes MnO&sub2; wurde abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde dann mit NaCl gesättigt und mit EtOAc extrahiert. Trocknen und Eindampfen des Extrakts unter reduziertem Druck ergab ein kristallines Rohprodukt (3,3 g), dessen Umkristallisation (EtOAc/Hexan/Et&sub2;O) 1,63 g (22%) reines 12b ergab. Die Stammlösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und durch Flash-Chromatographie gereinigt (10% deaktiviertes Kieselgel, CHCl&sub3; : MeOH, 95 : 5), um 90 mg (1,3%) 12b, 380 mg (3,8%) des Bromderivats 13 und 55 mg (1,1%) 27 zu ergeben. Für 12b: IR (KBr) n 3390, 2910, 2830, 1380, 1225, 1170, 1070, 1045 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 4.65 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 1H, 4.32 (bdd, J = 10.1, 4.3 Hz, 1H), 4.11 (dm, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.81 (bd, J = 10.2 Hz, 1H), 2.38 (bd, J = 12.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) d 110.5 (C), 77.2 (C), 74.2 (CH), 71.6 (CH), 67.9 (CH), 66.5 (CH), 63.7 (CH), 27.1 (CH&sub3;), 25.1 (CH&sub3;); und für (1S,3R,4R,5R,6S)-8,8-Dimethyl-3-hydroxy-4,5-oxa-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]- nonan (27): Fp.: 126-127ºC. [a]D&sub2;&sub0; = +61.1º (c 1, CHCl&sub3;); IR (KBr) n 3555, 3045, 2995, 1755, 1440, 1405, 1263, 1235, 1110, 1073 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 5.13 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 4.86 (ddd, J = 5.9, 1.4, 1.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J = 3.8, 1.4, 1.4 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 3.8, 1.4, 1.4 Hz, 1H), 3.31 (bd, J = 5.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) d 202.4 (C), 113.2 (C), 78.2 (CH), 77.4 (CH), 70.0 (CH), 59.5 (CH), 54.0 (CH), 27.3 (CH&sub3;), 25.3 (CH&sub3;); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 201 (M+, 100), 143 (12), 125 (14), 111 (14);
  • Analyse ber. für C&sub9;H&sub1;&sub2;O&sub5;: C, 54,00; H, 6,04; gef.: C, 53,83; H, 6,03.
    • (1S,2S,3S,4S,8R,9R)-2-Chlor-2.3-oxa-6,6,11,11-tetramethyl-3,7,10,12-tetraoxatricyclo- [7.3.0.04,8]dodecan (18a)
  • Einer gerührten Lösung von 12a (1,14 g, 4,82 mMol) in Dichlormethan (6,0 ml) und 2,2- Dimethoxypropan (1,8 ml, 14,6 mMol) wurde pTSA zugesetzt (10 mg, 0,053 mMol). Nach 2,5 h wurde eine gesättigte Lösung von Na&sub2;CO&sub3; (0,5 ml) und Wasser (25 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Petrolether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, um 1,24 g (93%) farbloses kristallines 18a zu ergeben. Fp.: 59-62,5ºC. [a]D&sub2;&sub0; = +23.1º (c 1, CHCl&sub3;); IR (KBr) n 2981, 2930, 1378, 1261, 1214, 1162, 1072, 1053 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 4.62 (m, 3H), 4.35 (ddd, J = 6.3, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 1.8, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 1.48 + 1.47 (s, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) d 111.0 (C), 110.6 (C), 79.0 (C), 76.2 (CH), 74.7 (CH), 74.2 (CH), 72.1 (CH), 62.2 (CH), 27.4 (CH&sub3;), 26.8 (CH&sub3;), 25.8 (CH&sub3;), 25.3 (CH&sub3;); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 277 (M+, 63), 261 (80), 245 (10), 219 (15), 183 (40), 161 (43), 143 (72), 133 (62), 125 (45), 115 (75);
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;ClO&sub5;: C, 52,09; H, 6,19; gef.: C, 52,24; H, 6,22.
  • (1R,2S,3R,4R,8S,9S)-2,3-Oxa-6,6,11,11-tetramethyl-3,7,10,12-tetraoxatricyclo[7.3.0.04,8]- dodecan (19). Eine Lösung von 18a (60,0 mg, 0,239 mMol), Tri-n-butylzinnhydrid (76,3 mg, 0,262 mMol) und AlBN (19,6 mg, 0,119 mMol) in Benzol (1,5 ml) wurde 2,5 h lang unter Argon auf 75ºC erhitzt. Das Reaktiongemisch wurde dann mit Petrolether (5 ml) verdünnt und durch 10% deaktiviertes Kieselgel filtriert. Waschen des Kieselgels mit EtOAc und Eindampfen des Eluats unter reduziertem Druck ergab ein wachsiges kristallines Produkt (75 mg); dessen Flash-Chromatographie (10% deaktiviertes Kieselgel, Hexan : EtOAc 7 : 1) ergab 19 (25 mg, 43%). Fp.: 109-110ºC. IR (KBr) n 3035, 2980, 1395, 1380, 1250, 1225, 1095, 1075, 1045 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 4.57 (m, 3H), 4.34 (bd, J = 6.5 Hz, 1H), 3.34 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) d 109.3 (C) 108.9 (C), 74.5 (CH), 72.5 (CH), 71.5 (CH), 69.9 (CH), 55.1 (CH), 52.3 (CH), 27.4 (CH&sub3;), 26.5 (CH&sub3;), 25.8 (CH&sub3;), 25.0 (CH&sub3;); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 243 (M+, 37), 227 (50), 185 (100), 169 (10), 127 (40);
  • Analyse ber, für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;O&sub9;: C, 59,49; H, 7,49; gef.: C, 59,58; H, 7,52.
    • Reduktion von Haloepoxiden 12a, b mit Tris(trimethylsilyl)silan
  • A) Eine Lösung von 12b (112 mg, 0,398 mMol), Tris(trimethylsilyl)silan (147 mg, 0,477 mMol) und AlBN (25 mg, 0,152 mMol) in Toluol (2 ml) würde unter Argon 1,5 h lang auf 110ºC erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand Flash-Chromatographie unterzogen (10% deaktiviertes Kieselgel, CHCl&sub3; : MeOH 95 : 5), um 38,4 mg (48%) kristallines 14 und 3,9 mg (5%) 21 zu ergeben. Die Lösung von 12a (130 mg, 0,522 mMol) und AlBN (25 mg, 0,152 mMol) in Toluol (1,5 ml) wurde 6 h lang unter Argon auf 105ºC erhitzt. Flash- Chromatographie (10% deaktivertes Kieselgel, CHCl&sub3; : MeOH, 95 : 5) des unter reduziertem Druck eingedampften Reaktionsgemischs ergab 37,1 mg (42%) 14 und 16,2 mg (13%) 22. Für (1S,3R,4S,5R,6S)-3-Chlor-4,5-dihydroxy-8,8-dimethyl-2-oxo-7,9-dioxa- [4.3.0]nonan (14): Fp.: 105-108ºC. [a]D²&sup0; = 110.5º (c 1, CDCl&sub3;), IR (KBr) n 3600-3100, 3030, 2955, 1755, 1385, 1245, 1170, 1085 cm&supmin;¹; 1H NMR (CDCl&sub3;) d 4.93 (dd, J = 10.7, 0.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 2.9, 2.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 5.2. 2.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.7, 2.6 Hz, 1H), 2.93 (bs, 2H), 1.41 + 1.40 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) d 201.7 (C), 117.3 (C), 86.8 (CH), 74.9 (CH), 70.8 (CH), 66.3 (CH), 27.6 (CH&sub3;), 26.2 (CH&sub3;).
    • Reduktion von 12a mit SmI&sub2;
  • A) Einer Lösung von 12a (52,1 mg, 0,220 mMol) in einem Gemisch von THF (1 ml) und MeOH (0,3 ml) unter Argon wurde über den Zeitraum von 30 min bei -90ºC eine Lösung von SmI&sub2; (0,1 M in THF, 2,5 ml, 0,230 mMol) zugetropft. Nach 1 h Rühren ohne Abkühlen wurde eine gesättigte Lösung von K&sub2;CO&sub3; (1 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 15 min lang gerührt. Extraktion mit EtOAc, Trocknung und Eindampfen des Extrakts unter reduziertem Druck lieferten ein festes Rohprodukt. Flash-Chromatographie (10% deaktiviertes Kieselgel, CHCl&sub3; : MeOH, 95 : 5, dann 9 : 1) ergab 7,2 mg (18 %) 20 und 22 mg (49%) 21. Für (1S,4R,5R,6S)-3,4-Dihydroxy-8,8-dimethyl-2-oxo-7,9- dioxabicyclo[4.3.0]nonan (21): IR (KBr) n 3450, 3060, 2970, 1750, 1155, 1100 cm&supmin; ¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 4.45 (dd, J = 6.3, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (bd, 6.5 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 15.0, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, 15.0, 5.3 Hz, 1H), 2.51 (bd, J = 3.3 Hz, 1H), 2.22 (bd, J = 4.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) d 206.7 (C), 110.5 (C), 78.2 (CH), 77.0 (CH), 70.8 (CH), 68.1 (CH), 42.6 (CH&sub2;), 26.7 (CH&sub3;), 25.1 (CH&sub3;); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 203 (M+, 70), 187 (35), 159 (15), 145 (30), 127 (100);
  • Analyse ber. für C&sub9;H&sub1;&sub4;O&sub5;: C, 53,46; H, 6,98; gef.: C, 53,25; H, 6,93. B) Analoge Behandlung von 12a (420 mg, 1,78 mMol) mit einer Lösung von SmI&sub2; (0,1 M in THF, 18,0 ml, 1.95 mMol), zugegeben über den Zeitraum von 2 min. ergab nach Chromatographie (10% deaktiviertes Kieselgel, CHCl&sub3; : MeOH, 95 : 5) 77 mg (22%) 21 und ein komplexes Gemisch von Produkten (190 mg). Chromatographie (10% deaktiviertes Kieselgel, EtOAc : Hexan 1 : 1) dieses Gemisches ergab 110 mg (31%) 23. Für (1S,3S,4S,5R)-8,8-Dimethyl-5-hydroxy-3,4-oxa-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]nonan (23):
  • [a]D²&sup0; = -84.8º (c 1.6, CHCl&sub3;); IR (KBr) n 3590, 3060, 3030, 2980, 1760, 1405, 1240, 1185, 1100, 895 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 4.75 (bd, J = 9.1, 1H), 4.53 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, 6.5, 4.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) d 201.1 (C), 109.8 (C), 78.0 (CH), 76.0 (CH), 71.5 (CH), 58.6 (CH), 54.9 (CH), 26.3 (CH&sub3;), 23.9 (CH&sub3;); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 201 (M+, 100), 185 (20), 143 (15), 125 (15).
    • (1S,3R,4S,5R,6S)-4,5-Dihydroxy-8,8-dimethyl-3-methoxy-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]- nonan (24)
  • Ein Gemisch von 12a (141 mg, 0,596 mMol), Zn-Pulver (100 mg) und MeOH (5 ml) wurde unter Argon 1,5 h lang am Rückfluss gehalten. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Nach Zugabe von Na&sub2;CO&sub3; (0,5 ml gesättigte Lösung) und Wasser wurde das Filtrat mit EtOAc extrahiert. Eindampfen und Trocknung des Extrakts unter reduziertem Druck lieferte 110 mg Rohprodukt. Flash-Chromatographie (10% deaktiviertes Kieselgel, CHCl&sub3; : MeOH, 95 : 5) ergab 77 mg (56%) 24, 27 mg (21%) 25 und 8 mg (6%) Ausgangsmaterial 12a. Für (1S,3R,4S,5R,6S)-4,5-Dihydroxy-8,8-dimethyl-3- methoxy-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]nonan (24):
  • IR (CHCl&sub3;) n 3457, 2989, 2936, 1742, 1384, 1226, 1158, 1078 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 4.59 (bd, J = 4.9 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.19 (bd, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 (bd, J = 10.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.92 (bs, 2H), 1.39 (s, 6H); ¹³C NMR (CD&sub3;OD) d 207.8 (C), 129.3 (CH), 111.8 (C), 85.1 (CH), 79.5 (CH), 73.2 (CH), 69.7 (CH), 59.7 (CH&sub3;), 27.4 (CH&sub3;), 26.1 (CH&sub3;); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 233 (M+, 12), 215 (15), 201 (12), 183 (63), 174 (25), 157 (70), 143 (90), 125 (100);
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub6;O&sub6;: C, 51,72; H, 6,94; gef.: C, 51,64; H, 6,98.
  • Für (1S,5R,6S)-8,8-Dimethyl-5-hydroxy-3-methoxy-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]non-3- en: IR n (CHCl&sub3;) 3520, 3050, 2995, 1720, 1655, 1395, 1245, 1180, 1160, 1095 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 5.80 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 4.79 (ddd, J = 5.5, 5.0, 3.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.51 (ddd, J = 5.3, 3.0, 1.2 Hz, 1H); 3.69 (s, 3H), 2.22 (bs, J = 5.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); ¹³C NMR (CD&sub3;OD) d 192.4 (C), 151.9 (C), 115.5 (CH), 111.2 (C), 80.0 (CH), 76.6 (CH), 65.0 (CH), 55.8 (CH&sub3;), 27.0 (CH&sub3;), 26.0 (CH&sub3;); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 215 (M+, 10), 197 (75), 169 (20), 157 (100), 139 (100), 127 (100);
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;O&sub5;: C, 56,07; H, 6,59; gef.: C, 55,95; H, 6,63.
    • (1S,6S)-8,8-Dimethyl-3-ethoxy-4-hydroxy-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]non-3-en (26)
  • Ein Gemisch von 12a (375 mg, 1,59 mMol), Benzylamin (340 mg, 3,17 mMol) und THF (2 ml) wurde 10 h lang bei -25ºC gerhrt. Dann wurde Aceton (6 ml) zugesetzt und gefälltes Benzylaminhydrochlorid bei -25ºC abfiltriert. Dem Filtrat wurde bei -20ºC Oxalsäure (142 mg, 1,59 mMol) zugesetzt und nach 10 min das Gemisch filtriert, um 430 mg weißen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff (188 mg) wurde dann in Ethanol (5 ml) rückflusserhitzt. Gefälltes Benzylaminoxalat würde abfiltriert, und Eindampfen des Filtrats unter reduziertem Druck ergab 110 mg Rohprodukt. Durch Flash-Chromatographie (10% deaktivertes Kieselgel, CHCl&sub3; : MeOH 95 : 5) wurden 46,8 mg (26%) 26 und 16 mg 28 erhalten. Für 26: Fp.: 107-110ºC (Zers);
  • [a]D²&sup0; = +102º (c 0.5, MeOH): IR (CHCl&sub3;) n 3450, 3050, 3035, 1670, 1650, 1400, 1320, 1275, 1230, 1140, 1115, 1045 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 5.51 (bs, 1H) 4.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J = 11.4, 8.4, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 3.64 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 2.93 (ABq, J = 16.8, 5.2 Hz, 1H), 2.41 (ABq, J = 16.8, 11.5 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) d 189.9 (C), 148.0 (C), 126.3 (C), 117.9 (C), 80.3 (CH), 77.1 (CH), 65.6 (CH&sub2;). 39.2 (CH&sub2;), 26.6 (CH&sub3;), 24.3 (CH&sub3;), 15.3 (CH&sub3;); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 229 (M+, 100), 183 (30), 170 (20), 143 (25), 127 (10):
  • Analyse ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;O&sub5;: C, 57,89; H, 7,07; gef.: C, 57,98; H, 6,98.
    • (1S,6S)-8,8-Dimethyl-3,4-dihydroxy-2-oxo-7,9-dioxabicyclo[4.3.0]non-3-en (28)
  • Ein Gemisch von 27 (0,23 g), 10% deaktiviertem Kieselgel (5 g, Silica Gel 60, EM Science), Ethylacetat (12 ml) und Hexan (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Flash-Chromatographie (10% deaktivertes Kieselgel, Ethylacetat : Hexan 6 : 4) lieferte 25 mg (11%) 28. Fp.: 153-154ºC;
  • [a]D²&sup0; = +102º (c 0.5, MeOH); IR (KBr) n 3295, 2465, 1635, 1410, 1335, 1175, 1140 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 5.45 (bs, 1H), 4.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 16.7, 5.4 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 16.8, 11.6 Hz, 1H), 2.43 (bs, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (s, 3H); ¹³C NMR (CD&sub3;OD) d 192.5 (C), 151.9 (C), 128.2 (C), 120.0 (C), 86.1 (CH), 82.2 (CH), 43.4 (CH&sub2;), 26.9 (CH&sub3;), 24.4 (CH&sub3;); MS (Cl) m/z (rel. Intensität) 201 (M+, 100), 85 (23), 81 (15), 69 (23).
    • D-chiro-Inositol (6)
  • A) Ein Gemisch aus 14 (16,2 mg, 0,080 mMol), Ionenaustauschharz Amberlyst 15 (100 mg) und Wasser (1,5 ml) wurde 3,5 h lang auf 80ºC erhitzt. Abfiltrieren des Harzes, Waschen mit Wasser und Eindampfen des Filtrats unter reduziertem Druck ergaben 12 mg kristallines Produkt, das 70% von 6 (laut ¹H-NMR) enthielt. B) Ein Gemisch aus 14 (9,7 g, 44,05 mMol), Natriumbenzoat (30 mg, 0,21 mMol) und Wasser (150 ml) wurde im Dunkeln unter Argon 83 h lang am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, in einem Gemisch von Wasser und Methanol gelöst und mit Kohle filtriert. Die erhaltene farblose Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft. Umkristallisation aus einem Gemisch aus Wasser und Ethanol ergab 6,13 g (77%) reines 6, das mit dem natürlichen Produkt identisch war. C) Das Gemisch aus 10 (97 mg, 0,545 mMol), NaBH&sub4; (50 mg, 1,32 mMol) und Acetonitril (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Dann wurde verdünnte HCl (1 : 1, 0,2 ml) zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde Rühren wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft, um 180 mg eines Produkts, das 15% 6 enthielt (¹H-NMR, GC), zu ergeben.
    • D-chiro-3-Inosose (10)
  • Ein Gemisch von 12a (93,7 mg, 0,396 mMol), Al&sub2;O&sub3; (aktiviert, basisch, Brockmann I, 150 mg) und 2 ml Wasser wurde unter Rühren 0,5 h lang auf 80ºC erhitzt. Nach Abfiltrieren des Al&sub2;O&sub3;, Waschen desselben und Eindampfen des Filtrats unter reduziertem Druck wurden 72 mg (84%) 10 erhalten.
  • IR (KBr) n 3346, 3006, 1735, 1576, 1420, 1302, 1132, 1078, 1005 cm&supmin;¹; ¹H NMR (D&sub2;O) d 4.40 (dd, J = 3.4, 1.3 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.7, 1.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 4.1, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 4.1, 3.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H): ¹³C NMR (D&sub2;O) d 208.0 (C), 75,7 (CH), 74.1 (CH), 73.6 (OH), 73.3 (CH), 71.1 (CH).
    • neo-Inositol (5)
  • Ein Gemisch aus Epoxid 14 (0,69 g, 3,41 mMol), Amberlyst IR-118 (1,5 g) und Wasser (10 ml) wurde im auf etwa 100ºC erhitzten Zustand 30 min lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, die Lösung wurde mit Kohle filtriert und eingedampft, um 0,54 g (87 %) eines Gemischs zu ergeben, das 70% 6 und 25% 5 enthielt. Umkristallisation dieses Produkts aus wässrigem Ethanol ergab 96 mg 5.
    • muco-Inositol (4)
  • Ein Gemisch aus 14 (0,58 g, 2,86 mMol), Amberlyst 15 (0,66 g) und Wasser (20 ml) wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und die Lösung mit Kohle filtriert und eingedampft, um 0,43 g (83%) des farblosen Produkts zu erhalten, das > 90% 4 enthielt. Umkristallisation des Rohprodukts aus wässrigem Ethanol ergab 0,34 g 4 mit einer Reinheit von > 95%.
    • allo-Inositol (3)
  • Ein Gemisch aus 10 (1,15 g, 6,45 mMol), Raney-Nickel (0,5 g) und Methanol (15 ml) wurde 24 h lang bei 60 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser verdünnt, mit Kohle filtriert und bis zur Trockene eingedampft, um 0,91 g (78%) eines gelben Rohprodukts zu erhalten, das > 90%3 enthielt. Umkristallisation dieses Produkts (0,626 g) aus wässrigem Ethanol ergab 0,24 g 3.

Claims (29)

1. Verfahren zur Herstellung eines Epoxydiols der Formel 12:
worin X Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl oder CN ist, wobei das Verfahren umfasst:
das Umsetzen eines Acetonids der Formel II:
mit Permanganat bei einer Temperatur zwischen -78ºC und 40ºC und einem pH zwischen etwa 4 und 8 in einem Lösungsmittel, das aus Wasser, Dialkylketonen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, niederen Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, zyklischen Ethern, Ethern mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Gemischen davon ausgewählt ist, um das Epoxydiol 12 herzustellen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Acetonid mit zumindest 1,5 Äquivalenten KMnO&sub4; umgesetzt wird,
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin X Cl, Br, Methyl, Phenyl oder CN ist.
4. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Temperatur zwischen -15ºC und 10ºC liegt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, weiters umfassend:
(a) das Umsetzen des Epoxydiols 12, worin X Halogen ist, mit einem Hydrid- oder Trialkylsilan-Reduktionsmittel, was ein Epoxid der Formel 14 ergibt:
(b) das Öffnen des Epoxids und Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung aus Schritt (a) unter Verwendung eines Hydrolysemittels bei einer Temperatur zwischen -10ºC und 110ºC in einem Lösungsmittel, das aus Wasser, einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und einem Gemisch davon ausgewählt ist, um D-Chiroinosit 6, Mucoinosit 4 oder Neoinosit 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herzustellen,
worin das Hydrolysemittel Wasser in Kombination mit Al&sub2;O&sub3;, einem alkalischen oder sauren Katalysator, einer organischen Säure oder einem alkalischen oder sauren Ionenaustauschharz ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin das Reduktionsmittel Tributylzinnhydrid oder Tris(trimethylsilyl)silan, alleine oder in Kombination mit einem Radikalinitiator, ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, worin das Verfahren aus Schritt (b) in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das aus Wasser, Dialkylketonen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, niederen Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, zyklischen Ethern, Ethern mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Gemischen davon ausgewählt ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, worin die Temperatur in Schritt (b) zwischen 50ºC und 90ºC liegt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, weiters umfassend das Umsetzen des Epoxydiols 12, worin X Halogen ist, mit einem Hydrolysemittel bei einer Temperatur zwischen -10ºC und 110ºC in einem Lösungsmittel, das aus Wasser, einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und einem Gemisch davon ausgewählt ist, um D-Chiro-3-inosose 10 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herzustellen, worin das Hydrolysemittel Wasser in Kombination mit einem alkalischen oder sauren Katalysator, Al&sub2;O&sub3;, SiO&sub2; oder einem alkalischen oder sauren Ionenaustauschharz ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, weiters umfassend das Reduzieren von D-Chiro-3- inosose 10 mit einem Hydrid-Reduktionsmittel bei einer Temperatur zwischen -10ºC und 100ºC, um D-Chiroinositol 6 herzustellen.
11. Verfahren nach Anspruch 10, worin das Reduktionsmittel Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid ist.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, worin die Temperatur zwischen 50ºC und 100ºC liegt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, worin das Hydrolyseverfahren in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das aus Wasser, Dialkylketonen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, niederen Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, zyklischen Ethern, Ethern mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Gemischen davon ausgewählt ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, weiters umfassend das Einwirkenlassen von Permanganat auf das Epoxydiol 12, worin X Halogen ist, bei einer Temperatur zwischen -78ºC und 50ºC in einem Lösungsmittel, das aus Wasser, Dialkylketonen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, niederen Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, zyklischen Ethern, Ethern mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Gemischen davon ausgewählt ist, um eine Verbindung der Formel 27 herzustellen:
15. Verfahren nach Anspruch 14, worin das Permanganat KMnO&sub4; ist.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, weiters umfassend das Behandeln der Verbindung der Formel 27 mit 10% daktiviertem Kieselgel bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan, um eine Verbindung der Formel 28 herzustellen:
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, weiters umfassend das Reduzieren von Epoxydiol 12, worin X Halogen ist, mit SmI&sub2; bei einer Temperatur zwischen -90ºC und 50ºC in einem Lösungsmittel, das aus zyklischen Ethern, niederen Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Gemischen davon ausgewählt ist, um eine Verbindung der Formel 23 herzustellen:
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, weiters umfassend das Behandeln von Epoxydiol 12, worin X Halogen ist, mit einem Hydrid- oder Trialkylsilan-Reduktionsmittel bei einer Temperatur zwischen -90ºC und 110ºC, um eine Verbindung der Formel 22 herzustellen:
19. Verfahren nach Anspruch 18, worin das Reduktionsmittel Tributylzinnhydrid oder Tris(trimethylsilyl)silan, alleine oder in Kombination mit einem Radikalinitiator ist.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, weiters umfassend das Behandeln von Epoxydiol 12, worin X Halogen ist, mit einem Reduktionsmittel, das aus einem Hydrid, einem Trialkylsilan und SmI&sub2; ausgewählt ist, bei einer Temperatur zwischen -90ºC und 110ºC, um eine Verbindung der Formel 21 herzustellen:
21. Verfahren nach Anspruch 20, worin das Reduktionsmittel Tributylzinnhydrid ist.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, weiters umfassend das Reduzieren von Epoxydiol 12, worin X Halogen ist, mit SmI&sub2; bei einer Temperatur zwischen -90ºC und 50ºC, um eine Verbindung der Formel 20 herzustellen:
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, weiters umfassend das Umsetzen von Epoxydiol 12, worin X Halogen ist, mit Zink und einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol bei einer Temperatur zwischen 40ºC und 110ºC über etwa 1 bis 5 h, um eine Verbindung der Formel 24 herzustellen:
worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, weiters umfassend das Umsetzen von Epoxydiol 12, worin X Halogen ist mit Zink und einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol bei einer Temperatur zwischen 40ºC und 110ºC über etwa 20 bis 30 h, um eine Verbindung der Formel 25 herzustellen:
worin R ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, weiters umfassend das Umsetzen von Epoxydiol 12, worin X Halogen ist, mit Benzylamin, Oxalsäure und einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkohol, um eine Verbindung der Formel 26 herzustellen:
worin R¹ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, weiters umfassend das Umsetzen von Epoxydiol 12, worin X Halogen ist, mit 2,2-Dimethoxypropan und einem sauren Katalysator, uni eine Verbindung der Formel 18 herzustellen:
27. Verfahren nach Anspruch 26, worin X Cl oder Br ist.
28. Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, weiters umfassend das Behandeln einer Verbindung der Formel 18, worin X Halogen ist, mit einem Hydridreagens oder Trialkylsilan in Gegenwart eines Radikalinitiators, um eine Verbindung der Formel 19 herzustellen:
29. Verfahren nach Anspruch 9, weiters umfassend das Reduzieren von D-Chiroinosose 10 mit Raney-Nickel bei einer Temperatur zwischen -10ºC und 110ºC, in einem Lösungsmittel, das aus Wasser, einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und einem Gemisch davon ausgewählt ist, um Alloinosit 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herzustellen.
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