CN108276417A - 一种替格瑞洛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物化合物的合成，特别涉及一种替格瑞洛的合成方法，本发明所述的方法，步骤如下：步骤1：中间体Im‑1的合成，步骤2：中间体Im‑2的合成，步骤3：中间体Im‑3的合成，步骤4：粗品Im‑4的合成，步骤5：精制：替格瑞洛粗品用二氯甲烷和叔丁醇混合溶液重结晶，经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的合成，特别涉及一种替格瑞洛的制备方法
背景技术
替格瑞洛是一种药物化合物，结构式如下，
化学名称：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇。
替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，在急性冠脉综合征(ACS)持续增长的今天，抗血小板治疗仍是当前ACS的重要治疗措施之一。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物，ATC代码为B01AC24。替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12ADP受体可逆性结合。PLATO研究结果显示，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16％，同时显著降低心血管死亡达21％。替格瑞洛用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。
替格瑞洛的制备方法有多种，其中WO9905143公开了一种替格瑞洛的合成方法，该条路线步骤长，且其中涉及锇酸氧化，DIBAL-H还原，铁粉还原等有剧毒或者容易造成大量工业三废的反应，同时该路线总收率低，生产成本高。
中国专利CN103992323A公开了一种制备方法。以有机硅烷保护剂保护的 2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基] 氧基]乙醇与4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶在高沸点溶剂中，在有机碱或无机碱作用下，加热反应制备而成中间体1，将1在醇类或醚类溶剂中加入金属催化剂催化氢化制得中间体2，中间体2在卤代烃或醇类溶剂中，与环合试剂反应生成三唑环类产物中间体3，中间体3在卤代烃或醚类溶剂中，与中间体(1R,2S)-rel-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺或其有机盐形式在有机碱或无机碱作用下进行反应制得中间体4，将中间体4在卤代烃、醚类或醇类溶剂中，加入脱保护试剂，脱去丙酮叉和有机硅烷保护基制得替格瑞洛。
另有，以硫代巴比妥酸经烷基化、与对甲苯胺重氮化缩合、三氯氧磷氯化及催化氢解反应制得3后与2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊〔d〕〔1，3〕二氧杂-4-基)氧基)乙醇(4)偶联，再经重氮化成环、亲核取代及酸解脱丙叉基保护制得1。此法虽合成路线缩短，但有一中间体为芳香族偶氮化合物，为潜在的致癌性物质，且偶联收率较低。
有关不同的替格瑞洛的制备方法见以下中国专利：
已经公开的替格瑞洛的制备方法较多，但都不同程度的存在一些缺陷，比如，步骤长，中间体残留较多，杂质难以分离，溶剂残留难以去除等。
本发明经过研究，提供一种替格瑞洛的制备方法，即解决了中间体和溶剂残留问题，也具有步骤短，成本低的优点。
发明内容：
本发明公开了一种替格瑞洛的制备方法，所述方法合成路线如下：
本发明所述的方法，其中各步骤的具体反应条件如下：
步骤1：中间体Im-1的合成
取乙二醇、SM1、SM2和三乙胺加热反应，反应液倒入装有乙酸乙酯和水混合液中；室温搅拌，静置分层，分出下层水相，有机相加入异辛烷降温搅拌，析出结晶，过滤得类白色粉末Im-1；
步骤2：中间体Im-2的合成
将甲苯、乙酸和Im-1混合搅拌，加入亚硝酸钠和水，加入碳酸钾水溶液，调节pH为7～ 9，静置分层，分出下层水相，上层有机相转入下一步；
步骤3：中间体Im-3的合成
水，碳酸钾，SM3，Im-2的有机相混合反应，反应结束，静置分层，分出下层水相；保留有机相，向有机相中加入氯化钠水溶液，静置分层，分出下层水相，有机相直接进入下一步；
步骤4：粗品Im-4的合成
有机相加入盐酸甲醇溶液，搅拌3～4小时；静置分层，分出下层甲醇水相加入碳酸钾水溶液，调节pH在7-9之间；加入乙酸乙酯，搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相备用；下层水相再用乙酸乙酯萃取，分出下层水相；合并有机相，有机相加入活性炭加热搅拌除杂，过滤，蒸除溶剂，到固体产生，加入乙酸乙酯和异辛烷，搅拌下降温，过滤，干燥得替格瑞洛粗品；
步骤5：精制
替格瑞洛粗品用二氯甲烷和叔丁醇混合溶液重结晶，经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品。
优选的，本发明所述的方法，其中各步骤的具体反应条件如下：
步骤1：中间体Im-1的合成
(1)取乙二醇、SM1、SM2和三乙胺，搅拌混匀；
(2)加热至90～100℃，反应8～10小时；
(3)将反应液温度降至50℃以下，倒入装有乙酸乙酯和水混合液中；室温搅拌，静置分层，分出下层水相；
(4)上层有机相加水，搅拌，静置分层，分出下层水相；
(5)上层有机相搅拌下加热至60～70℃；加入热的异辛烷；
(6)降温搅拌，析出结晶；
(7)过滤；
(8)得类白色粉末Im-1。
步骤2：中间体Im-2的合成
(1)将甲苯、乙酸和Im-1混合搅拌；
(2)搅拌下加亚硝酸钠和水；
(3)搅拌1～2小时；
(4)加入碳酸钾水溶液，调节pH为7～9；
(5)加入后搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相转入下一步。
步骤3：中间体Im-3的合成
(1)水，碳酸钾，SM3混合搅拌；
(2)加入上步含有Im-2的有机相；
(3)控温反应温度10～20℃搅拌反应1～2小时；
(4)停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(5)向有机相加入乙酸和氯化钠水溶液，搅拌，静置分层，分出下层水相；重复该操作2-3次；
(6)向有机相加入氯化钠水溶液，搅，静置分层，分出下层水相；
(7)上层有机相直接进入下一步；
步骤4：粗品Im-4的合成
(1)上步有机相降温至10～20℃；
(2)搅拌下加入盐酸甲醇溶液，保持10～20℃搅拌3～4小时；
(3)停止搅拌，静置分层，分出下层甲醇水相备用；
(4)甲醇水相，加入碳酸钾水溶液，调节pH在7-9之间；
(5)加入乙酸乙酯，搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相备用；
(6)下层水相加入乙酸乙酯，搅拌，静置分层，分出下层水相；
(7)合并两次有机相，加水搅拌，静置分层，分出下层水相；重复该步骤，分出下层水相；
(8)有机相加入活性炭加热搅拌；
(9)过滤，减压蒸除溶剂，蒸至不再有液体流出；再加入乙酸乙酯蒸除溶剂，重复2次，直到固体产生，不再有液体流出；
(10)向剩余物中加入乙酸乙酯加热至50～60℃溶解；
(11)搅拌下加入预热至50～60℃的异辛烷，加入过程中逐渐有固体析出；
(12)加入完毕，搅拌下降温；
(13)离心过滤；
(14)滤饼干燥得替格瑞洛粗品；
步骤5：精制
(1)替格瑞洛粗品用二氯甲烷和叔丁醇混合溶液重结晶，经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品。
替格瑞洛粗品用10-15倍量的二氯甲烷和叔丁醇的混合溶液重结晶，经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品；其中所述二氯甲烷和叔丁醇混合溶液中，两者的体积比例为:1:2-3。优选的两者的体积比例为:1:2.4-2.6，本发明最优选的两者的体积比例为:1:2.5。
以下为本发明名称术语的解释：
有关起始原料和试剂均属于现有技术，可以从市场上购买获得。
由于起始原料SM1和中间体Im-1为偶氮化合物，具有可能的诱发癌症的作用，为此，本发明将起始原料4,6-二氯-2-丙硫基-5-氨基嘧啶(SM1)和中间体 12-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-2-丙硫基-5-氨基-6-嘧啶基氨基)四氢-2,2-二甲基 -4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇(Im-1)作为重点考察的目标，通过本发明的反应步骤，每一步监控SM1和Im-1的含量，直至路线结束，最终检测SM1和Im-1的含量为极少量，每个毒性杂质SM1和Im-1的含量符合应在0.1％以下的标准。
本发明为此对每一步反应的条件和溶剂进行了筛选，以达到使SM1和Im-1含量最低为目的，直至消除该杂质。
本发明的筛选过程如下：
SM1和Im-1的含量测定方法如下：
其中的SM1含量测定方法如下：
取反应液或干燥品适量，加乙腈制成0.5mg/ml溶液，量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按峰面积归一化法计算。
高效液相色谱法色谱条件如下，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18柱150×4.6mm， 5μm)，流动相A为乙腈，流动相B为0.01mol/L的磷酸二氢钠(含两个水，用磷酸调 PH＝3.0)，按下表进行梯度洗脱；检测波长为250nm，柱温30℃。
其中的Im-1测定方法如下：
取反应液或取反应液或干燥品适量，精密称定，加50％乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算。
高效液相色谱的色谱条件如下，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250×4.6mm,5μm)；流速1.0ml/min；检测波长为270nm；柱温35℃；以乙腈为流动相A，以0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液(用磷酸调pH值至3.0)为流动相B，按下表梯度进行洗脱。
步骤1的反应条件筛选以及SM1的含量测定
由于采用过量的SM1作为起始原料，其在产物中的含量较高，需要控制
方法1中间体Im-1的合成
取乙二醇、SM1、SM2和三乙胺加热反应，反应液倒入装有乙酸乙酯和水混合液中；室温搅拌，静置分层，分出下层水相，有机相加入异辛烷降温搅拌，析出结晶，过滤得类白色粉末Im-1；
方法2：中间体Im-1的合成
取乙二醇、SM1、SM2和三乙胺加热反应，反应液倒入装有石油醚和水混合液中；室温搅拌，静置分层，分出下层水相，有机相加入异辛烷降温搅拌，析出结晶，过滤得类白色粉末Im-1；
方法3：取乙二醇、SM1、SM2和三乙胺加热反应，反应液倒入装有四氢呋喃和水混合液中；室温搅拌，静置分层，分出下层水相，有机相加入异辛烷降温搅拌，析出结晶，过滤得类白色粉末Im-1；
由于使用了过量的SM1，本发明在第一步反应完毕后即开始尝试采用不同的溶剂对其进行后处理，以消除多余的SM1，以上三种方法的所得白色粉末，经过HPLC检测，其中SM1含量分别为：方法1为3.5％，方法2为5.2％，方法3为4.6％，表明方法1效果最佳
步骤4的反应条件筛选以及SM1和IM1的含量测定
方法1：粗品Im-4的合成
有机相加入盐酸甲醇溶液，搅拌3～4小时；静置分层，分出下层甲醇水相加入碳酸钾水溶液，调节pH在7-9之间；加入乙酸乙酯，搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相备用；下层水相再用乙酸乙酯萃取，分出下层水相；合并有机相，有机相加入活性炭加热搅拌除杂，过滤，蒸除溶剂，到固体产生，加入乙酸乙酯和异辛烷，搅拌下降温，过滤，干燥得替格瑞洛粗品；
方法2：粗品Im-4的合成
有机相加入盐酸甲醇溶液，搅拌3～4小时；静置分层，分出下层甲醇水相加入碳酸钾水溶液，调节pH在7-9之间；加入石油醚，搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相备用；下层水相再用石油醚萃取，分出下层水相；合并有机相，有机相加入活性炭加热搅拌除杂，过滤，蒸除溶剂，到固体产生，加入乙酸乙酯和辛烷，搅拌下降温，过滤，干燥得替格瑞洛粗品；
方法3：粗品Im-4的合成
有机相加入盐酸甲醇溶液，搅拌3～4小时；静置分层，分出下层甲醇水相加入碳酸钾水溶液，调节pH在7-9之间；加入四氢呋喃，搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相备用；下层水相再用四氢呋喃萃取，分出下层水相；合并有机相，有机相加入活性炭加热搅拌除杂，过滤，蒸除溶剂，到固体产生，加入乙酸乙酯和己烷，搅拌下降温，过滤，干燥得替格瑞洛粗品。
由于粗品中SM1和Im-1均可能存留，为控制其含量，本发明对萃取和析晶步骤进行了条件筛选，采用不同试剂得到的结果是不同的，检测结果如下：
以上三种方法的所得替格瑞洛粗品，经过HPLC检测，其中SM1分别为：1.25％，1.34％， 1.47％。
以上三种方法的所得替格瑞洛粗品，经过HPLC检测，其中Im-1分别为：0.61％，0.79％， 0.83％。
步骤5的反应条件筛选以及SM1和IM1的含量测定：
替格瑞洛粗品粗产品中仍含有较高含量SM1和Im-1，为此需要采用适当方式清除同时又不影响收率，本发明的方法是用不同溶剂重结晶后检测各样品中杂质的含量：
筛选方法如下：
(1)回流瓶中加入10g替格瑞洛粗品，加入100ml溶剂
(2)搅拌下将加热至50～60℃，保持1小时；降温至20～30℃，搅拌1小时；
(3)再降温至0～10℃搅拌2小时；
(5)离心过滤，滤饼用预冷至0～10℃的水淋洗；
(6)滤饼45～55℃真空干燥8～12小时，得替格瑞洛精品；进行HPLC测定并计算收率。
以上筛选数据显示，二氯甲烷：叔丁醇(1:2.4-2.6)之间杂质存留最少，收率最高。
以下通过实验数据，进一步说明本发明：
对本发明的替格瑞洛和现有技术得到的替格瑞洛进行加速稳定性(47℃恒温箱中放置) 比较，HPLC法测定含量，结果如下：
从试验数据看，本发明的替格瑞洛更加稳定，降解速度慢。
本发明和现有技术相比优点在于：
1，步骤一采用SM1过量，TLC用茚三酮显色检测SM2反应进度，过量的SM1可以被二氯甲烷和叔丁醇混合溶液精制除去，很好的控制了中间体Im-1中的起始物料含量。
2，中间体Im-1反应完成后，用乙酸乙酯和纯化水萃取洗涤，有机相在加热条件下直接加入异辛烷析晶，不再经过干燥、减压蒸馏、溶解和析晶步骤，节省了工业生产操作。
3，经研究表明，替格瑞洛的氧化杂质增长与步骤2至4步反应温度和时间有密切关系，本专利步骤2至4步采用反应温度10～20度为最佳温度，反应过程中各步骤不间断操作，可以防止每步反应液在放置过程中氧化杂质增长的问题。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
步骤1：中间体Im-1的合成
1)物料配比
表1步骤一反应投料量
| 名称 | 摩尔质量数 | 投料量 | 摩尔数 | 摩尔比 |
| SM1 | 238.14 | 9.335kg | 39.20mol | 1.2 |
| SM2 | 367.35 | 12kg | 32.67mol | 1 |
| 三乙胺 | 101.19 | 16.529kg | 163.35mol | 5 |
| 乙二醇 | / | 18L | / | / |
| 乙酸乙酯 | / | 72L | / | / |
| 异辛烷 | / | 216L | / | / |
| 纯化水 | / | 120L | / | / |
2)反应设备
100L玻璃反应釜，200L反应釜，500L反应釜，平板式离心机，真空干燥箱。
3)操作过程
(1)100L反应釜中分别加入18L乙二醇、9.335kg SM1、12kg SM2和16.529kg三乙胺，搅拌混匀；
(2)将反应液加热至90～100℃，反应液固体溶解，颜色为黄色澄清溶液；保持此温度反应8～10小时；
(3)TLC检测，展开剂为乙酸乙酯：甲醇＝1：1，显色剂为茚三酮乙醇溶液，150℃烤板显色；将反应液降至50℃以下，反应液为深棕色澄清溶液；室温搅拌下将反应液倒入装有50L乙酸乙酯和50L水的200L反应釜中；再用10L乙酸乙酯和10L纯化水淋洗100L 反应釜，淋洗液倒入200L反应釜；室温搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(4)上层有机相再加60L纯化水，室温搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(5)将上层有机相转入500L反应釜，搅拌下加热至60～70℃；另外将180L异辛烷预热至60～70℃，加入反应瓶釜；
(8)加毕，搅拌下缓慢降温至室温先降温至35～45℃(固体析出温度约30～35℃)，再缓慢降温至20～30℃；保持20～30℃搅拌1小时，再将温度缓慢降至0～10℃；
(8)保持0～10℃继续搅拌2小时；
(9)离心过滤，反应釜及滤饼用预冷至0～10℃的12L乙酸乙酯和36L异辛烷混合溶剂淋洗；
(10)滤饼45～55℃真空干燥12～16小时，得类白色粉末Im-1，称重11kg，收率80％。
步骤2：中间体Im-2的合成
1)物料配比
表2步骤二反应投料量
| 名称 | 摩尔质量数 | 投料量 | 摩尔数 | 摩尔比 |
| Im-1 | 418.94 | 11kg | 26.26mol | 1 |
| 亚硝酸钠 | 69 | 2.174kg | 31.51mol | 1.2 |
| 甲苯 | / | 55L | / | / |
| 乙酸 | 60.05 | 7.885kg | 131.3mol | 5 |
| 碳酸钾 | 138.21 | 9.073kg | 65.65mol | 2.5 |
| 纯化水 | / | 66L | / | / |
2)反应设备
200L反应釜
3)操作过程
(1)200L反应釜中分别加入55L甲苯、7.885kg乙酸和11kg Im-1，搅拌下降温至10～ 20℃；
(2)搅拌下滴加2.174g亚硝酸钠和11L纯化水溶液，保持温度不超过20℃；
(3)滴加完毕后，保持10～20℃搅拌1～2小时；
(4)TLC检测反应完成，展开剂乙酸乙酯：异辛烷＝1：1；搅拌下加入事先配好的9.073k g碳酸钾和55L纯化水溶液，最终pH为7～9(pH试纸)；
(5)加入完毕后，搅拌30分钟；静置分层，分出下层水相，上层有机相(Im-2甲苯溶液)转入PE桶中直接进行下一步。
步骤3：中间体Im-3的合成
1)物料配比
表3步骤三反应投料量
2)反应设备
200L反应釜
3)操作过程
(1)200L反应釜中分别加入55L纯化水、10.88g碳酸钾和9.282kg SM3，搅拌下降温至10～20℃；
(2)将上步含Im-2的甲苯溶液搅拌下加入反应釜中；
(3)加入完毕，控温室温10～20℃搅拌反应1～2小时；
(4)TLC检测反应完成，展开剂乙酸乙酯：异辛烷＝1：1；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(5)向有机相加入3％乙酸(1.65kg)和2％氯化钠(1.10kg)的纯化水(52.25L)溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(6)向有机相加入3％乙酸(1.65kg)和2％氯化钠(1.10kg)的纯化水(52.25L)溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(7)向有机相加入10％氯化钠(5.50kg)的纯化水(49.5L)溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(8)向有机相加入10％氯化钠(5.50kg)的纯化水(49.5L)溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(9)上层有机相(Im-3甲苯溶液)留在反应釜中直接进入下一步。
步骤4：粗品Im-4的合成
1)物料配比
表4步骤四反应投料量
2)反应设备
200L反应釜，500L反应釜，减压蒸馏装置，抽滤瓶，平板式离心机，真空干燥箱。
3)操作过程
(1)将留在200L反应釜中的上步产品甲苯溶液降温至10～20℃；
(2)搅拌下将冷却至10～20℃的37.062kg盐酸和55L甲醇混合溶液加入反应釜；加入完毕保持10～20℃搅拌3～4小时；
(3)TLC检测反应完成，乙酸乙酯：异辛烷＝1：1，取上层有机相点板；停止搅拌，静置分层，分出下层甲醇水相备用；
(4)500L反应釜中加入上步分出的下层甲醇水相，搅拌下，加入20％碳酸钾水溶液(25.406kg碳酸钾和101.64L纯化水)；最终调节pH在7-9之间；
(5)搅拌下加入55L乙酸乙酯，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相，上层有机相转入PE桶中备用；
(6)下层水相转入反应釜中，加入55L乙酸乙酯，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(7)合并两次有机相，加入200L反应釜中，搅拌下加入55L纯化水，搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；再向反应釜中加入55L纯化水，搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(8)向有机相中加入686g活性炭(活性炭用量为粗品质量的5％，粗品以100％收率计算)，加热至40～50℃，搅拌30分钟；
(9)抽滤瓶垫硅藻土过滤(硅藻土约100g)，滤液50℃减压蒸除溶剂，蒸至不再有液体流出；再加入乙酸乙酯11L蒸除溶剂，重复2次，直到固体产生，不再有液体流出；向剩余物中加入68.61L乙酸乙酯加热至50～60℃溶解(乙酸乙酯体积用量为粗品质量的5倍，粗品以100％收率计算)；将溶液转入50L反应釜，加热至50～60℃；
(10)搅拌下加入预热至50～60℃的82.33L异辛烷(异辛烷用量为乙酸乙酯体积的1.2 倍)；控制加入速度，使内温保持在50℃以上，加入过程中逐渐有固体析出；
(11)加入完毕，搅拌下降温降温至20～30℃，搅拌1小时；
(12)再降温至0～10℃搅拌2小时；
(13)离心过滤，反应釜及滤饼用预冷至0～10℃的的13.72L乙酸乙酯和16.47L异辛烷混合溶剂洗；
(14)滤饼45～55℃真空干燥8～12小时，得替格瑞洛粗品(Im-4)11.6kg；收率85％。
步骤5：精制
1)物料配比
表5步骤五反应投料量
| 名称 | 摩尔质量数 | 投料量 | 摩尔数 | 摩尔比 |
| 替格瑞洛粗品 | 522.57 | 11.5kg | 22.01mol | 1 |
| 二氯甲烷 | / | 45L | / | / |
| 叔丁醇 | / | 108L | / | / |
2)反应设备
200L结晶釜，过滤装置，真空干燥箱。
3)操作过程
(1)200L结晶釜中加入45L二氯甲烷和108L叔丁醇；搅拌加入11.5kg替格瑞洛粗品，
(2)搅拌下将加热至50～60℃，保持1小时；降温至20～30℃，搅拌1小时；
(3)再降温至0～10℃搅拌2小时；
(5)离心过滤，反应釜及滤饼用预冷至0～10℃的水淋洗；
(6)滤饼45～55℃真空干燥8～12小时，得替格瑞洛精品10.7kg；重量收率93％。经过检测总杂0.74％，SM1：0.09％，Im-1:0.08％
实施例2，本发明的另一精制方法
1)物料配比
表5步骤五反应投料量
| 名称 | 摩尔质量数 | 投料量 | 摩尔数 | 摩尔比 |
| 替格瑞洛粗品 | 522.57 | 11.5kg | 22.01mol | 1 |
| 二氯甲烷 | / | 45L | / | / |
| 叔丁醇 | / | 117L | / | / |
2)反应设备
200L结晶釜，过滤装置，真空干燥箱。
3)操作过程
(1)200L结晶釜中加入45L二氯甲烷和117L叔丁醇；搅拌加入11.5kg替格瑞洛粗品，
(2)搅拌下将加热至50～60℃，保持1小时；降温至20～30℃，搅拌1小时；
(3)再降温至0～10℃搅拌2小时；
(5)离心过滤，反应釜及滤饼用预冷至0～10℃的水淋洗；
(6)滤饼45～55℃真空干燥8～12小时，得替格瑞洛精品10.5kg；重量收率91.3％。经过检测总杂0.71％，SM1：0.08％，Im-1:0.09％
实施例3，本发明的另一精制方法
1)物料配比
表5步骤五反应投料量
| 名称 | 摩尔质量数 | 投料量 | 摩尔数 | 摩尔比 |
| 替格瑞洛粗品 | 522.57 | 11.5kg | 22.01mol | 1 |
| 二氯甲烷 | / | 45L | / | / |
| 叔丁醇 | / | 112L | / | / |
2)反应设备
200L结晶釜，过滤装置，真空干燥箱。
3)操作过程
(1)200L结晶釜中加入45L二氯甲烷和112L叔丁醇；搅拌加入11.5kg替格瑞洛粗品，
(2)搅拌下将加热至50～60℃，保持1小时；降温至20～30℃，搅拌1小时；
(3)再降温至0～10℃搅拌2小时；
(5)离心过滤，反应釜及滤饼用预冷至0～10℃的水淋洗；
(6)滤饼45～55℃真空干燥8～12小时，得替格瑞洛精品10.6kg；重量收率92.2％。经过检测总杂0.72％，SM1：0.08％，Im-1:0.08％
对比例1，精制方法
1)物料配比
表5步骤五反应投料量
| 名称 | 摩尔质量数 | 投料量 | 摩尔数 | 摩尔比 |
| DXL-4 | 522.57 | 11.5kg | 22.01mol | 1 |
| 乙酸乙酯 | / | 80L | / | / |
| 异辛烷 | / | 100L | / | / |
2)反应设备
200L结晶釜，过滤装置，真空干燥箱。
3)操作过程
(1)200L结晶釜中加入60L乙酸乙酯(乙酸乙酯体积为粗品质量的6倍)，加热至50～ 60℃；搅拌加入11.5kgDXL-4，溶解澄清；
(2)搅拌下将预热至50～60℃的80L异辛烷加入200L反应釜中，控制加入速度，保持反应液温度50～60℃；加入过程中有固体析出；加入完毕搅拌降温至20～30℃，搅拌 1小时；
(3)再降温至0～10℃搅拌2小时；
(5)离心过滤，反应釜及滤饼用预冷至0～10℃的20L乙酸乙酯和20L异辛烷混合溶剂淋洗；
(6)滤饼45～55℃真空干燥8～12小时，得替格瑞洛成品10.3kg；重量收率90％。
经过检测总杂1.28％，SM1：0.19％，Im-1:0.25％。
Claims (6)
1.一种替格瑞洛的合成方法，其特征在于，其特征在于，所述方法合成路线如下：
其中，步骤1：中间体Im-1的合成
取乙二醇、SM1、SM2和三乙胺加热反应，反应液倒入装有乙酸乙酯和水混合液中；室温搅拌，静置分层，分出下层水相，有机相加入异辛烷降温搅拌，析出结晶，过滤得类白色粉末Im-1；
步骤2：中间体Im-2的合成
将甲苯、乙酸和Im-1混合搅拌，加入亚硝酸钠和水，加入碳酸钾水溶液，调节pH为7～9，静置分层，分出下层水相，上层有机相转入下一步；
步骤3：中间体Im-3的合成
水，碳酸钾，SM3，Im-2的有机相混合反应，反应结束，静置分层，分出下层水相；保留有机相，向有机相中加入氯化钠水溶液，静置分层，分出下层水相，有机相直接进入下一步；
步骤4：粗品Im-4的合成
有机相加入盐酸甲醇溶液，搅拌3～4小时；静置分层，分出下层甲醇水相加入碳酸钾水溶液，调节pH在7-9之间；加入乙酸乙酯，搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相备用；下层水相再用乙酸乙酯萃取，分出下层水相；合并有机相，有机相加入活性炭加热搅拌除杂，过滤，蒸除溶剂，到固体产生，加入乙酸乙酯和异辛烷，搅拌下降温，过滤，干燥得替格瑞洛粗品；
步骤5：精制
替格瑞洛粗品用二氯甲烷和叔丁醇混合溶液重结晶，经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1：中间体Im-1的合成
(1)取乙二醇、SM1、SM2和三乙胺，搅拌混匀；
(2)加热至90～100℃，反应8～10小时；
(3)将反应液温度降至50℃以下，倒入装有乙酸乙酯和水混合液中；室温搅拌，静置分层，分出下层水相；
(4)上层有机相加水，搅拌，静置分层，分出下层水相；
(5)上层有机相搅拌下加热至60～70℃；加入热的异辛烷；
(6)降温搅拌，析出结晶；
(7)过滤；
(8)得类白色粉末Im-1；
步骤2：中间体Im-2的合成
(1)将甲苯、乙酸和Im-1混合搅拌；
(2)搅拌下加亚硝酸钠和水；
(3)搅拌1～2小时；
(4)加入碳酸钾水溶液，调节pH为7～9；
(5)加入后搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相转入下一步；
步骤3：中间体Im-3的合成
(1)水，碳酸钾，SM3混合搅拌；
(2)加入上步含有Im-2的有机相；
(3)控温反应温度10～20℃搅拌反应1～2小时；
(4)停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(5)向有机相加入乙酸和氯化钠水溶液，搅拌，静置分层，分出下层水相；重复该操作2-3次；
(6)向有机相加入氯化钠水溶液，搅，静置分层，分出下层水相；
(7)上层有机相直接进入下一步；
步骤4：粗品Im-4的合成
(1)上步有机相降温至10～20℃；
(2)搅拌下加入盐酸甲醇溶液，保持10～20℃搅拌3～4小时；
(3)停止搅拌，静置分层，分出下层甲醇水相备用；
(4)甲醇水相，加入碳酸钾水溶液，调节pH在7-9之间；
(5)加入乙酸乙酯，搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相备用；
(6)下层水相加入乙酸乙酯，搅拌，静置分层，分出下层水相；
(7)合并两次有机相，加水搅拌，静置分层，分出下层水相；重复该步骤，分出下层水相；
(8)有机相加入活性炭加热搅拌；
(9)过滤，减压蒸除溶剂，蒸至不再有液体流出；再加入乙酸乙酯蒸除溶剂，重复2次，直到固体产生，不再有液体流出；
(10)向剩余物中加入乙酸乙酯加热至50～60℃溶解；
(11)搅拌下加入预热至50～60℃的异辛烷，加入过程中逐渐有固体析出；
(12)加入完毕，搅拌下降温；
(13)离心过滤；
(14)滤饼干燥得替格瑞洛粗品；
步骤5：精制
(1)替格瑞洛粗品用二氯甲烷和叔丁醇混合溶液重结晶，经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤如下：其中所述步骤5：精制步骤中二氯甲烷和叔丁醇混合溶液中，两者的体积比例为:1:2-3。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤如下：其中所述步骤5：精制步骤中二氯甲烷和叔丁醇混合溶液中，两者的体积比例为:1:2.4-2.6。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤如下：其中所述步骤5：精制步骤中二氯甲烷和叔丁醇混合溶液中，两者的体积比例为:1:24。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1：中间体Im-1的合成
(1)100L反应釜中分别加入18L乙二醇、9.335kg SM1、12kg SM2和16.529kg三乙胺，搅拌混匀；
(2)将反应液加热至90～100℃，反应液固体溶解，颜色为黄色澄清溶液；保持此温度反应8～10小时；
(3)TLC检测，展开剂为乙酸乙酯：甲醇＝1：1，显色剂为茚三酮乙醇溶液，150℃烤板显色；将反应液降至50℃以下，反应液为深棕色澄清溶液；室温搅拌下将反应液倒入装有50L乙酸乙酯和50L水的200L反应釜中；再用10L乙酸乙酯和10L纯化水淋洗100L反应釜，淋洗液倒入200L反应釜；室温搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(4)上层有机相再加60L纯化水，室温搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(5)将上层有机相转入500L反应釜，搅拌下加热至60～70℃；另外将180L异辛烷预热至60～70℃，加入反应瓶釜；
(8)加毕，搅拌下缓慢降温至室温先降温至35～45℃，再缓慢降温至20～30℃；保持20～30℃搅拌1小时，再将温度缓慢降至0～10℃；
(8)保持0～10℃继续搅拌2小时；
(9)离心过滤，反应釜及滤饼用预冷至0～10℃的12L乙酸乙酯和36L异辛烷混合溶剂淋洗；
(10)滤饼45～55℃真空干燥12～16小时，得类白色粉末Im-1，称重11kg，收率80％；
步骤2：中间体Im-2的合成
(1)200L反应釜中分别加入55L甲苯、7.885kg乙酸和11kg Im-1，搅拌下降温至10～20℃；
(2)搅拌下滴加2.174g亚硝酸钠和11L纯化水溶液，保持温度不超过20℃；
(3)滴加完毕后，保持10～20℃搅拌1～2小时；
(4)TLC检测反应完成，展开剂乙酸乙酯：异辛烷＝1：1；搅拌下加入事先配好的9.073kg碳酸钾和55L纯化水溶液，最终pH为7～9；
(5)加入完毕后，搅拌30分钟；静置分层，分出下层水相，上层有机相转入PE桶中直接进行下一步；
步骤3：中间体Im-3的合成
(1)200L反应釜中分别加入55L纯化水、10.88g碳酸钾和9.282kg SM3，搅拌下降温至10～20℃；
(2)将上步含Im-2的甲苯溶液搅拌下加入反应釜中；
(3)加入完毕，控温室温10～20℃搅拌反应1～2小时；
(4)TLC检测反应完成，展开剂乙酸乙酯：异辛烷＝1：1；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(5)向有机相加入3％乙酸1.65kg和2％氯化钠1.10kg的纯化水52.25L溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(6)向有机相加入3％乙酸1.65kg和2％氯化钠1.10kg的纯化水52.25L溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(7)向有机相加入10％氯化钠5.50kg的纯化水49.5L溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(8)向有机相加入10％氯化钠5.50kg的纯化水49.5L溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(9)上层有机相留在反应釜中直接进入下一步；
步骤4：粗品Im-4的合成
(1)将留在200L反应釜中的上步产品甲苯溶液降温至10～20℃；
(2)搅拌下将冷却至10～20℃的37.062kg盐酸和55L甲醇混合溶液加入反应釜；加入完毕保持10～20℃搅拌3～4小时；
(3)TLC检测反应完成，乙酸乙酯：异辛烷＝1：1，取上层有机相点板；停止搅拌，静置分层，分出下层甲醇水相备用；
(4)500L反应釜中加入上步分出的下层甲醇水相，搅拌下，加入20％碳酸钾水溶液；最终调节pH在7-9之间；
(5)搅拌下加入55L乙酸乙酯，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相，上层有机相转入PE桶中备用；
(6)下层水相转入反应釜中，加入55L乙酸乙酯，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(7)合并两次有机相，加入200L反应釜中，搅拌下加入55L纯化水，搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；再向反应釜中加入55L纯化水，搅拌30分钟；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(8)向有机相中加入686g活性炭，加热至40～50℃，搅拌30分钟；
(9)抽滤瓶垫100g硅藻土过滤，滤液50℃减压蒸除溶剂，蒸至不再有液体流出；再加入乙酸乙酯11L蒸除溶剂，重复2次，直到固体产生，不再有液体流出；向剩余物中加入68.61L乙酸乙酯加热至50～60℃溶解；将溶液转入50L反应釜，加热至50～60℃；
(10)搅拌下加入预热至50～60℃的82.33L异辛烷；控制加入速度，使内温保持在50℃以上，加入过程中逐渐有固体析出；
(11)加入完毕，搅拌下降温降温至20～30℃，搅拌1小时；
(12)再降温至0～10℃搅拌2小时；
(13)离心过滤，反应釜及滤饼用预冷至0～10℃的的13.72L乙酸乙酯和16.47L异辛烷混合溶剂洗；
(14)滤饼45～55℃真空干燥8～12小时，得替格瑞洛粗品11.6kg；收率85％；
步骤5：精制
(1)200L结晶釜中加入45L二氯甲烷和108L叔丁醇；搅拌加入11.5kg替格瑞洛粗品，
(2)搅拌下将加热至50～60℃，保持1小时；降温至20～30℃，搅拌1小时；
(3)再降温至0～10℃搅拌2小时；
(5)离心过滤，反应釜及滤饼用预冷至0～10℃的水淋洗；
(6)滤饼45～55℃真空干燥8～12小时，得替格瑞洛精品10.7kg。
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| CN201810149604.0A CN108276417A (zh) | 2018-02-13 | 2018-02-13 | 一种替格瑞洛的合成方法 |
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