CN1253134A - 四甲基吡嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种四甲基吡嗪的制备方法,在Ⅷ族金属化合物与有机配体形成的配位催化剂存在下,通过氢气与2,3－丁二酮一肟反应而获得四甲基吡嗪。本发明所涉及催化剂制备简便,反应所需的氢气压力较低,四甲基吡嗪的产率较高。
Description
本发明是用2，3-丁二酮一肟为反应物，通过催化加氢制备四甲基吡嗪的方法。
四甲基吡嗪(英文名称为：tetramethylpryazine，简写为TMP)可以用作香料、食品香味剂、光敏剂、医药和农药的中间体。近年来人们又发现，四甲基吡嗪是中药川芎(ligusticum wallichii franch)的有效成分之一，在临床上用于治疗脑血管供血不足、脑血栓及其它缺血性血管疾病(如冠心病、脉管炎等)已取得了明显的疗效，且几乎无毒副作用。
已知的通过2，3-丁二酮一肟(英文名称2，3-Butanedione monoxime或Diacetyl monoxime，简写为：DAM)制备四甲基吡嗪的方法主要有两类。一类是用化学试剂还原2，3-丁二酮一肟；另一类是用氢气还原的方法。化学还原的例子之一是赵建华等报道的用Zn粉为还原剂，在NH4Cl、H2O和乙酸溶液中制备TMP的方法(《中草药》，1980，11(3)：198)。另外一例是Ciurdaru G.等公开的专利方法(Rom.RO 67，281，1980年)，在SnCl2和盐酸存在下，使2，3-丁二酮一肟环化生成二氢四甲基吡嗪，而后再于乙酸溶液中用过氧化氢氧化脱氢制得四甲基吡嗪。这两种方法都需要消耗大量化学试剂(如锌粉、过氧化氢、氢氧化钠等)，还涉及到有较强腐蚀性的乙酸介质，所以不能令人满意。第二类例子是较早期的Winans C.F.等报道的在Raney镍催化剂存在下，用10.0-20.0MPa的氢气压力，使丁二酮肟还原制备四甲基吡嗪的方法(J.Am.Chem.Soc.55，4167(1933))，由于合成压力过高，难以在工业上推广应用。
本发明的目的是研制出一种能够在较低压力下，直接用氢气与2，3-丁二酮一肟反应，不涉及腐蚀性的反应介质，同时又能够获得较高产率的四甲基吡嗪的催化合成方法。
经过实验研究，我们发现在某些VIII族金属的配位催化剂存在下，可以使2，3-丁二酮一肟在很低的氢气压力下还原环化，得到较高产率的四甲基吡嗪。
本发明涉及的主要化学反应为：
本发明的方法包括催化剂的组成与制备方法、在适当的温度和氢气压力下，2，3-丁二酮一肟在有机溶剂中与氢气反应。
催化剂体系包括VIII族金属化合物M和有机配体L两部分。
适合的VIII族金属化合物选自Pd，Co，Fe，Ni，Pt和Ru等的卤化物及其羧酸盐中的一种或两种，优选的金属组分是Pd，Co，Ni和Pt的卤化物。Pd是最优先选择的金属组分。
适合的有机配体是含有N，P原子的电子给予基团的有机化合物，通常为三烷基或三芳基胺NR1R2R3，三烷基或三芳基膦PR1R2R3，R1、R2和R3可以相同或不同，表示具有1～12碳原子的烷基或芳基，和式为
的含氮双齿配体。(CH)n和(CH)m表示相同或不相同的碳链，n和m代表碳链中的碳及氢原子个数。最优先选择的配体为三苯基膦和2，2’-联吡啶。
反应物2，3-丁二酮一肟(英文名称为：2，3-Butanedione monoxime，又称二乙酰一肟)，其分子结构式为：由2，3-丁二酮一肟与氢气反应制备的四甲基吡嗪(又称为：2，3，5，6-四甲基吡嗪，或川芎嗪)，其分子结构式为：
本发明中涉及的VIII族金属化合物M与有机配体L的比例M/L＝1∶0.5--1∶5(摩尔比)。反应物2，3-丁二酮一肟DAM与VIII族金属化合物M的比例通常为100--1000(摩尔比)。
本发明的方法需在适当的液体介质中进行反应。适当的液体介质最好是能够溶解催化剂组分和反应物的有机溶剂。通常可以是脂肪烃、芳香烃、醚、醇、酯类等的其中之一或它们的混合物。优选的液体介质为醇类、环烷烃和芳香烃中的一种或它们的混合物。
本发明所涉及的反应温度在30-160℃，氢气压力通常在0.6-5.0MPa。
本发明的具体制备方法是：将VIII族金属化合物、有机配体溶解于有机溶剂中预先配制成催化剂，再与DAM分别加入反应器；或者将VIII族金属化合物、有机配体和反应物DAM一起加入反应器原位生成催化剂；然后充入氢气达到适当的压力，加热到一定温度下进行反应，直到观察氢气压力不再降低为止。一般反应时间在1--30小时。反应结束后，冷却至室温，取出液体进行分析。同时可以用蒸馏分离或通常的提纯方法分离出
本发明提供的TMP制备方法具有所需氢气压力较低、介质腐蚀性小、催化剂制备方便和四甲基吡嗪的产率高等优点。
实施例
下面通过一些实施例详细说明本发明的具体实施步骤，不应将这些实施例当作本发明范围的限制。
实施例1
将2.91mg的二氯化钯(PdCl2)，6.30mg的三苯基膦(PPh3)分别溶解在1ml乙醇中，然后在室温下搅拌0.5小时制成催化剂溶液。
将上述催化剂溶液、0.5g的2，3-丁二酮一肟(以下均简写为DAM)加入盛有4ml乙醇的容积为20ml的不锈钢高压釜中，搅拌至混合均匀；充入氢气使压力达到2.4MPa，升温至150℃，开始反应，至5--6小时后，反应体系的压力不再下降，冷却至室温，取出反应液体进行分析，结果表明：DAM的转化率为94.61％，TMP的产率为85.53％。
实施例2--7
重复实施例1的操作步骤，只改变金属化合物的种类及用量，分别用氯化钴(CoCl2)、氯铂酸H2PtCl4、溴化镍NiBr2、三氯化钌RuCl3、乙酸钴CoOAc、三氯化铁FeCl3代替PdCl2；三苯基膦用量均12.6mg。有关用量及反应结果列入表1。
实施例8
将2.12mg的氯化钴(CoCl2)，2.91mg的二氯化钯和三苯基膦(PPh3)12.6mg分别溶解于少量乙醇后，混合起来加入盛有4ml乙醇的容积为20ml的不锈钢高压釜中，搅拌至混合均匀；充入氢气使压力达到0.5MPa，升温至100℃，搅拌1小时制成催化剂溶液，然后冷却至室温。
将0.5gDAM和4ml乙醇加入到盛有上述催化剂溶液的不锈钢高压釜中，充氢气至压力达到4.0MPa，升温至120℃，反应约6小时至反应体系的压力不再下降，冷却至室温，取出反应液体进行分析，结果表明：DAM的转化率为96.52％，TMP的产率为94.44％。
实施例9--11
重复实施例8的操作步骤，只是改变三苯基膦的用量，反应结果及三苯基膦的用量列入表2。
实施例12--16
重复实施例1的操作步骤，只是改变钯化合物组分及其与有机配体的比例，反应结果列入表2。
实施例19
将2.12mg的二氯化钴(CoCl2)，12.6mg的三苯基膦(PPh3)加入2ml乙醇中，在室温下搅拌0.5小时，制成催化剂溶液。
将上述催化剂溶液、0.5gDAM和4ml乙醇加入到不锈钢高压釜中，充氢气至压力达到4.0MPa，升温至100℃，反应至反应体系的压力不再下降，冷却至室温，取出反应液体进行分析，结果表明：DAM的转化率为67.06％，TMP的产率为56.65％。
实施例17，18，20
重复实施例19的操作步骤，只是改变反应体系中三苯基膦的用量，反应结果列入表2。
实施例21
将2.13mg的二氯化镍(NiCl2)，12.6mg的三苯基膦(PPh3)分别到加入1ml乙醇中溶解，在室温下搅拌混合0.5小时，制成催化剂溶液。
将上述催化剂溶液、0.5gDAM和加入到盛有4ml乙醇容积为20ml的不锈钢高压釜中，搅拌混合均匀，充氢气至压力达到4.0MPa，然后在150℃下，反应至反应体系的压力不再下降，冷却至室温，取出反应液体进行分析，结果列入表2。
实施例22--24
重复实施例21的操作过程，只是改变反应体系中三苯基膦的用量，反应结果列入表2。
实施例25--27
按照实施例1的步骤制备PdCl2--PPh3催化剂，合成四甲基吡嗪的方法基本上与实施例1相同，只是改变反应的温度，结果列入表3。
实施例28
将0.58mg的二氯化钯(PdCl2)，0.5mg的2，2’-联吡啶(DPY)分别加入1ml乙醇中溶解，在室温下搅拌混合0.5小时，制成催化剂溶液。
将上述催化剂溶液、0.1gDAM和加入到盛有4ml乙醇容积为20ml的不锈钢高压釜中，搅拌混合均匀，充氢气至压力达到0.6MPa，然后在150℃下，反应6小时后，冷却至室温，取出反应液体进行分析，结果列入表4。
实施例29-34
重复实施例28的操作过程，只是改变氢气的压力，反应结果列入表4。
表1、不同金属组分的催化剂的反应结果
表2、三苯基膦PPh3/金属M比例对反应结果的影响
表3、温度对PdCl2-PPh3催化剂反应结果的影响
(其他反应条件为：氢气压力：2.4MPa，PdCl2/PPh3＝1∶1.5，DAM＝0.5g)
| 实施例号 | 金属 | 金属化合物用量(mg) | DAM转化率(％) | TMP产率(％) |
| 1234567比较例 | PdCl2CoCl2H2PtCl4NiBr2RuCl3CoOAcFeCl3空白 | 2.912.135.563.583.402.902.310.00 | 94.6176.4776.6496.2543.6931.0425.04＜1 | 85.5372.1049.2056.1841.6631.0413.24＜1 |
| 实施例号 | 金属组分 | PPh3/M | 反应温度(℃) | 氢气压力(MPa) | DAM转化率(％) | TMP产率(％) |
| 891011比较例12131415161718192021222324 | CoCl2，PdCl2CoCl2，PdCl2CoCl2，PdCl2CoCl2，PdCl2PdCl2PdCl2PdCl2PdOAcPdOAcPdCl2CoCl2CoCl2CoCl2CoCl2NiCl2NiCl2NiCl2NiCl2 | 1.52.03.05.000.51.52.03.05.01.52.03.05.01.52.03.05.0 | 120120120120150150150150150150100100100100150150150150 | 4.04.04.04.02.42.42.42.42.42.44.04.04.04.04.04.04.04.0 | 96.5290.29100.0100.01.9378.6594.6175.9479.0869.0314.4249.8367.0644.0938.2126.2396.2573.98 | 94.4473.5479.2988.00.0843.6385.5352.9873.9859.6110.5640.1656.6535.1616.2512.7456.1825.57 |
| 实施例号 | 反应温度(℃) | DAM转化率(％) | TMP产率(％) |
| 2526271 | 3060120150 | 5.9614.1780.1494.61 | 3.2414.1751.4285.53 |
表4、氢气压力对PdCl2-联吡啶(DPY)催化剂体系的反应结果的影响
| 实施例号 | 氢气压力(MPa) | DAM转化率(％) | TMP产率(％) |
| 比较例28293031323334 | 00.61.11.32.03.04.04.6 | ＜1.040.7897.4697.2258.21100.087.2895.64 | ＜1.039.4776.9889.9054.7463.8952.6949.28 |
Claims (7)
1、本发明是一种四甲基吡嗪化合物(TMP)的制备方法，涉及的主要化学反应为：
其特征是：采用VIII族金属化合物和有机配体形成的配位催化剂，在30～160℃的温度和0.6～5.0MPa的氢气压力下，2，3-丁二酮一肟(DAM)在有机溶剂中与氢气反应，生成四甲基吡嗪。
2、根据权利要求1所述的四甲基吡嗪的制备方法，其特征是：将VIII族金属化合物M和有机配体L按M/L＝1∶0.5～1∶5(摩尔比)的比例，在有机溶剂中预先混合制成配位催化剂，再与反应物DAM混合。
3、根据权利要求1所述的四甲基吡嗪的制备方法，其特征是：VIII族金属化合物M和有机配体L，按M/L＝1∶0.5～1∶5(摩尔比)的比例，与反应物DAM混合后同时加入反应器。
4、根据权利要求1所述的四甲基吡嗪的制备方法，其特征是：采用的VIII族金属化合物为Pd，Co，Fe，Ni，Pt，Ru等的卤化物或羧酸盐中的一种或两种。
5、根据权利要求1或4，其特征是：所述的VIII族金属化合物为钯(Pd)的氯化物和乙酸盐。
6、根据权利要求1所述的四甲基吡嗪的制备方法，其特征是：采用的有机配体为三苯基膦PPh3和2，2’-联吡啶中的一种或两种。
7、根据权利要求1所述的四甲基吡嗪的制备方法，其特征是：采用的有机溶剂为乙醇。
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| CN1296409C (zh) * | 2003-10-15 | 2007-01-24 | 北京理工大学 | 川芎嗪聚乙二醇酯及其制备方法 |
| CN100556895C (zh) * | 2006-10-18 | 2009-11-04 | 张锋 | 川芎嗪的制备方法 |
| CN103664803A (zh) * | 2012-09-17 | 2014-03-26 | 王天桃 | 2,3,5,6-四甲基吡嗪新的合成方法 |
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1998
- 1998-11-11 CN CN98124478A patent/CN1100765C/zh not_active Expired - Fee Related
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