CN1546474A - 四甲基吡嗪生产方法 - Google Patents
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Abstract
四甲基吡嗪是重要的中间体化合物，用于香料、食品添加剂、光敏剂、医药和农药的合成。本发明提供了四甲基吡嗪的一种化学合成方法。在本发明提供的合成方法中，使用的原料为氨基丁酮，条件是碱性和通入蒸汽，得到的四甲基吡嗪可以为三水合物形式。所以合成方法简单，得到的产品纯度高，特别适用于制药领域。本发明还提供了利用四甲基吡嗪制备磷酸川芎嗪的方法以及磷酸川芎嗪的精制方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体而言涉及四甲基吡嗪的化学合成方法。
背景技术
四甲基吡嗪的英文名称为tetramethylpryazine，英文简写为TMPZ或者TMP，化学名称是2，3，5，6-四甲基吡嗪。最早是从中药川芎、莪术根茎、通风麻树茎等中提取的，所以也叫川芎嗪。四甲基吡嗪的分子结构式如下：
药理研究证明其盐酸盐和磷酸盐均具有抗血小板聚集的作用，并且对于多种疾病和症状有良好的作用。相对而言，磷酸川芎嗪较盐酸川芎嗪在体内的吸收更有规律和较为安全，因此，川芎嗪的各种制剂中的活性成分多用磷酸川芎嗪。参见，中国专利申请02156892.8，名称为“含磷酸川芎嗪的渗透泵控释制剂及其制备方法”，申请日为2002年12月20日，申请人是北京中惠药业有限公司。
磷酸川芎嗪的化学名称为：2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸盐(英文名称是：2，3，5，6-Tetramethylpyrazine phosphate)。其结构式为：
分子式：C8H12N2·H3PO4·H2O，分子量为252.21。磷酸川芎嗪具有抗血小板聚集和解聚，扩张小动脉，改善微循环、脑血流和活血化淤作用。用于缺血性脑血管疾病，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞引起的脑梗死。现有剂型有片剂、胶囊剂和注射剂。
四甲基吡嗪可以用作香料、食品添加剂、光敏剂、医药和农药的中间体，其香气特征为烘烤、花生、榛子、可可香气。在FEMA中，四甲基吡嗪的编号为3237；在CAS中的编号为1124-11-4。
有关四甲基吡嗪的化学合成，已经进行了大量的研究。例如，H.Fisher and B.Walach，Ann.，447，38(1926)中公开了使用3-氨基-2-丁酮和2-丁酮在碱性溶液中合成2，3，5，6-四甲基吡嗪，但是产率很低。参见A.W.Johnson and R.Price，Organice Syntheses，CV 5，1022中的有关该方法的评论。
也有使用2，3-丁二酮一肟(英文名称为2，3-Butanedionemonoxime或Diacetyl monoxime，简写为DAM)制备四甲基吡嗪的方法已经予以公开，制备方法主要有两类。一类是用化学试剂还原2，3-丁二酮一肟；另一类使用氢气还原2，3-丁二酮一肟。参见中国专利ZL98124478.5，四甲基吡嗪的制备方法，申请日1998年11月11日，专利权人浙江大学。
使用2，3-丁二酮一肟经过还原制备四甲基吡嗪的方法存在不少缺点。虽然依据具体采用的还原步骤和方式的不同而有不同的问题，但是最重要的是原料2，3-丁二酮一肟的来源问题。一般来说，2，3-丁二酮一肟是通过丁酮肟化法制备。参见，W.L.Semon and V.R.Damerell，Organic Syntheses，CV2，204。其中需要使用毒性大的气体亚硝基乙酯。亚硝基乙酯是用浓硫酸与亚硝酸钠反应生成亚硝酸气体，再与乙醇起反应生成。
所以存在对更有效、更方便和更安全的四甲基吡嗪合成方法的需求，本发明的一个方面就是满足了这一需求。
另外由于磷酸川芎嗪是重要的药物化合物，不仅存在高效合成的需要，更是存在合成产物杂质少、毒性低的需要。所以，本发明的另外一个方面是提供了一种制备磷酸川芎嗪的方法，满足了制药工业和医疗卫生的需要。
发明概述
第一个方面，本发明提供了一种合成四甲基吡嗪的新方法，该方法使用氨基丁酮通过缩合反应制备四甲基吡嗪。不同于现有技术采用2，3-丁二酮一肟通过还原反应制备四甲基吡嗪。
氨基丁酮与氨基丁酮分子之间的缩合反应是一种自行缩合，缩合反应形成了四甲基二氢吡嗪；通过通入水蒸汽，利用其中的原子态氧，[O]，将四甲基二氢吡嗪氧化脱氢形成四甲基吡嗪。因此本发明的方法从反应原理上包括如下两个步骤：
a).氨基丁酮缩合为四甲基二氢吡嗪；和
b).四甲基二氢吡嗪氧化脱氢为四甲基吡嗪。
在本发明的方法中，将含有氨基丁酮的溶液置于蒸馏锅中，加入碱溶液适量，进行缩合反应形成四甲基二氢吡嗪，并且夹套通蒸汽使四甲基二氢吡嗪自动氧化脱氢得到四甲基吡嗪。
氨基丁酮在碱性条件下，会发生的转变。其中烯醇式氨基丁酮更利于进行缩合反应。优选地，使用氢氧化钠的水溶液促进酮式氨基丁酮向烯醇式氨基丁酮转变。这种转变也可以使用本技术领域已知的其他方法进行。
在工艺上，上述的反应过程没有截然分开，而是连续进行的。也就是在碱性条件下，酮式向烯醇式的转变达到平衡；随着缩合以及氧化脱氢的进行，氨基丁酮进一步转变为烯醇式，从而又进行缩合和氧化脱氢反应。所以，本发明的方法也可以看作是：在氨基丁酮溶液中加入碱液和通入蒸汽，得到四甲基吡嗪或者四甲基吡嗪三水合物结晶。其中优选的是，所述氨基丁酮是3-氨基丁酮，所述碱液是氢氧化钠水溶液，所述蒸汽是水蒸汽。
在本发明中，烯醇式氨基丁酮通过分子间两两缩合形成四甲基二氢吡嗪，经过脱氢氧化后可以成为四甲基吡嗪，能够以四甲基吡嗪三水合物的形式结晶出来。
在本发明中，氨基丁酮可以通过下述方法制备：
将丁酮置于干净反应锅中，搅拌中，使反应锅温度保持在15℃以下，加入盐酸，并通入氯气，光照下进行反应。反应结束所得的反应液用于下一步反应，不需处理。其中含有3-氯丁酮。按照丁酮与氯气的摩尔比计算，其中氯气使用量可以过量。
在氨化锅中通入氨水，加温并不断搅拌，在其中溶解碳酸氢铵和氯化铵。制得溶液后，将氨化锅的温度控制在50～60℃，然后缓缓滴加上述的含3-氯丁酮的反应液，滴加时间控制在1～2时，滴加完毕再保温2小时，反应液中生成了3-氨基丁酮。不需进一步处理可以用于随后的反应。其中按照3-氯丁酮与氨水的摩尔比计算，氨水用量可以过量。
在本发明中，经过上述方法从丁酮制备的含有3-氨基丁酮的溶液可以直接抽入蒸馏锅中，加入碱液，通入蒸汽，即可以在馏出液中生成四甲基吡嗪。
用丁酮制备氨基丁酮的步骤也可以参考本领域的相关方法进行。
本发明的另一个方面是有关四甲基吡嗪的酸加成盐的制备法。将四甲基吡嗪置于反应锅中，加热搅拌溶解在乙醇中；然后逐滴加入磷酸，在1小时内加完。滴加完成，再升温回流30分钟，通过活性炭脱色，过滤。将过滤所得滤液静置结晶得到磷酸川芎嗪。按照四甲基吡嗪与酸的摩尔比计算，酸可以过量。
有关四甲基吡嗪的酸加成盐的制备法可以总结为以下步骤：
a).溶解四甲基吡嗪于乙醇中，温度为40-60℃；
b).在步骤a)所得溶液中滴加磷酸；和
c).结晶得到磷酸川芎嗪。
本发明的另一个方面是提供了磷酸川芎嗪的精制方法。采用乙醇作为溶剂溶解磷酸川芎嗪粗品，用活性炭脱色，过滤除杂。将过滤所得滤液静置结晶得到磷酸川芎嗪。静置是在5℃以下进行，保持1小时以上。然后将磷酸川芎嗪晶体用适量冷冻酒精充分打浆洗涤后，甩干，经真空干燥得到精制磷酸川芎嗪。为了提高纯度，满足更高的要求，上述方法可以重复数次。
本发明的磷酸川芎嗪精制方法可以和磷酸川芎嗪制备方法结合使用得到更高纯度的磷酸川芎嗪。
发明详述
本发明采用丁酮氯化法制备川芎嗪，该生产工艺革除了一般采用丁酮肟化法的弊端。在丁酮肟化法中，要求制备毒性大的气体亚硝基乙酯。其中亚硝基乙酯是用浓硫酸与亚硝酸钠反应生成亚硝酸气体，然后通过与乙醇起反应生成。
在本发明中，尤其应用了如下反应或者作用过程：
本发明首先是有关于使用氨基丁酮通过缩合反应制备四甲基吡嗪。具体而言，氨基丁酮是3-氨基丁酮。通过3-氨基丁酮分子间的缩合反应形成环状结构的化合物，向其中通入水蒸气产生四甲基吡嗪。因为水蒸汽中会产生原子态氧，即[O]，使缩合反应形成的环状化合物发生氧化脱氢形成了四甲基吡嗪。在本发明中，四甲基吡嗪是以三水合物形式结晶分离的。
在本发明中，3-氨基丁酮的制备是以丁酮氯化开始的。在盐酸存在的情况下，与氯气在15℃以下进行反应。反应可以有光照。温度优选为8～10℃。反应中应该小心控制氯元素的用量。丁酮与氯气的摩尔比控制在1∶1左右，氯气可以略微多用一点以便保证丁酮氯代完全。氯气应该徐徐通入丁酮中，通氯气的速度控制在15kg/30min以下。而且通氯气结束的时候，应该将反应液继续维持原来温度半小时，这有利于氯代反应。有关酸催化氯代反应中控制一元氯代的方法可以参考已知方法进行。同样地，采用其他卤素元素对此处所述方法的变通将在本技术领域的技术人员的理解范围之内，应该看作没有背离本发明。但是优选使用酸催化氯代反应，因为这有利于进行下一步的氨化反应。
氯代丁酮与溶解有碳酸氢铵和氯化铵的氨水反应形成氨基丁酮。氯代丁酮形成氨基丁酮是一个难于控制的化学反应。在本发明中，由于采用了溶解有碳酸氢铵和氯化铵的氨水作为反应体系，所以逐滴加入氯代丁酮溶液后，进行取代反应形成3-氨基丁酮。反应体系中，由于铵盐和氨的平衡作用，所以反应的产物可以得到很好的控制。反应结束后，无需分离，就可以直接用于缩合反应制备四甲基吡嗪。在反应体系中，碳酸氢铵和氯化铵在氨水中的使用量的重量比优选为10∶1。氯代丁酮与氨水的摩尔比控制在1∶1左右，氨水可以略微多用一点以便保证反应完全。
3-氨基丁酮在碱性条件下，比如在加入氢氧化钠溶液的条件下，可以发生分子内电子云分布的变化，达到酮式和烯醇式的平衡。其中烯醇式的氨基丁酮易于进行缩合反应。所以，缩合反应优选在碱性条件下进行。可以使用氢氧化钠溶液调节。通过对含有3-氨基丁酮的溶液进行蒸馏使3-氨基丁酮分子之间发生化学反应，缩合形成四甲基吡嗪。通常采用夹套通蒸汽的办法，在馏出液中形成了四甲基吡嗪结晶。该结晶为四甲基吡嗪三水合物。除去结晶水的方法在本技术领域已知的，还可以参考其他文献资料进行。在本发明中，可以使用四甲基吡嗪三水合物进行成盐反应。
在本发明中，氨化反应液可以在碱性条件下，同时完成缩合反应和氧化脱氢反应。条件是预先加入碱液，然后通入蒸汽进行蒸馏就可以完成缩合反应和氧化脱氢反应。
本发明的另外一个方面是以四甲基吡嗪为原料进行成盐反应。成盐反应的目的是将四甲基吡嗪转变为其酸式加成物。在本发明中，以磷酸川芎嗪形成为例来说明的。
如前所述磷酸川芎嗪，盐酸川芎嗪等具有更大的药用价值；特别是磷酸川芎嗪。参见，中国专利申请02156892.8，名称为“含磷酸川芎嗪的渗透泵控释制剂及其制备方法”，申请日为2002年12月20日，申请人是北京中惠药业有限公司；中国专利申请98122910.7，名称为“一种治疗偏瘫的组合药物注射液”，申请日为1998年11月20日，申请人是李国荣。
具体做法是利用乙醇溶解四甲基吡嗪，然后逐滴滴加计量的磷酸。注意在一小时内滴加完毕，而后加热使其充分作用。最后脱色过滤除杂后，在低温下结晶。晶体就是磷酸川芎嗪。其中制备的磷酸川芎嗪是磷酸川芎嗪磷酸盐一水合物形式。
在一个具体实施方案中，将四甲基吡嗪三水合物74公斤投入反应锅中，加入乙醇160公斤，启动搅拌，加热升温至50～60℃，保温溶解30分钟。可以使用其他本技术领域已知的方法促进溶解过程的进行。而且上述加热溶解中，也可以对溶解时间等进行一定的变化。
然后向四甲基吡嗪乙醇溶液中，缓缓滴加磷酸55公斤，控制在1小时左右滴完。滴加毕，继续搅拌反应30分钟，然后加热升温至回流30分钟。随后稍降温，加入活性炭6.2公斤，再回流脱色30分钟，趁热压滤，滤液冷却至5℃以下并保持一小时以上，使结晶充分析出即可分离，甩干于80℃烘5～6小时。称重，得磷酸川芎嗪粗品64公斤，供精制用。磷酸川芎嗪粗品是结晶分离的，所以为磷酸川芎嗪的一水合物。可以通过已知方法除去结晶水。
本发明的再一个方面是磷酸川芎嗪的精制。精制过程的要点是用乙醇溶解，和低温结晶。
将粗品134公斤投入精制反应锅中，加入计量的乙醇320L，搅拌加热至回流30分钟，使粗品完全溶解后，加入活性炭，回流脱色30分钟，趁热压滤至干，滤液冷至5℃以下并保持1小时以上，即可出料离心，甩干。晶体用适量冷冻酒精(约30L)经充分打浆泡洗后，再甩干，过颗粒机后进旋转真空干燥器，于60～65℃烘6小时，收粉，过旋涡振荡筛，称重，包装，得产品119公斤。
如上所述的精制过程使用了乙醇作为磷酸川芎嗪的溶剂具有独到之处。溶解过程在相对高的温度下进行，而结晶在较低温度下进行，除去晶体中乙醇的残留可以通过高温烘干进行。所以本发明的精制过程由于采用乙醇作为溶剂，所以可以通过控制温度实现精制。具有简单易行的特点。当然也可以采用与乙醇具有类似特性的溶剂进行精制。
如上所述本发明所述成盐方法和精制过程是以特定的水合物形式作为起始物质的。应该理解的是，本发明的方法也可以适合于相应物质的无水状态或者其他水合状态。结晶水的存在与否，以及结晶水的多少并不限制本发明的上述方法的应用。所以本发明的成盐反应的反应物应该认为是四甲基吡嗪，不应限制其结晶水的含量；本发明的精制过程也是针对磷酸川芎嗪而言，而不仅限于磷酸川芎嗪一水合物。
综上所述，本发明提供了一种合成四甲基吡嗪的方法、一种制备磷酸川芎嗪的方法和一种磷酸川芎嗪的精制方法。有关其原理的阐述已经在前面有所总结和图示。为了更进一步说明本发明，现在结合图1中的工艺过程再作说明。
在图1中，丁酮制备氯代丁酮具体是在8-10℃下进行的，需要光照和加入盐酸，反应物是丁酮和氯气。
氯代丁酮进行氨化的过程比较复杂，反应物是氨水和氯代丁酮。需要用碳酸氢铵和氯化铵调节反应的平衡。
在图1中，氯代丁酮合成四甲基吡嗪的两个步骤是同时进行的。在碱性和进行蒸馏的条件下，氯代丁酮可以实现酮式向烯醇式的转变，进而发生缩合以及氧化脱氢，形成为产物四甲基吡嗪。
因此本发明所述用氯代丁酮合成四甲基吡嗪的方法，步骤简单，易于实现工业生产，降低生产成本。也没有使用有毒、有害或者有危险的化学物质，所以有利于进行安全生产。制备的是四甲基吡嗪三水合物，其纯度较高，可以适用于多种将四甲基吡嗪作为中间体的用途。
在四甲基吡嗪磷酸加成盐的制备方法中，先将四甲基吡嗪三水合物溶解在乙醇中，加热使温度升高为40-50℃，滴加磷酸，然后通过回流制备出磷酸川芎嗪。
经过压滤、析晶、离心、甩干和烘粉步骤得到磷酸川芎嗪粗品。
有关磷酸川芎嗪的精制，主要是通过乙醇溶解和重结晶实现。
图1的步骤仅仅是本发明的例证性技术方案，本技术领域的技术人员可以进行各种修改，依然不会背离本发明的精神。图1中也包括很多细节性信息，不应看作是对本发明的限制。
以上对本发明的方法的化学反应过程或者步骤进行了描述。对反应机理的叙述是极其详细的，其中包括了不少细节，其用意在于促进对本发明的理解。正如本领域的技术人员理解的那样，这些描述或者叙述，以及实施例和说明书附图，旨在说明本发明，而不是限制本发明。略去一些细节或者变更、替换一些次要方面也应属于本发明之内。只要不背离本发明的精神和实质，各种变化理应看作本发明的一部分。本发明仅受所附权利要求的限制。
附图说明
图1是本发明所述方法的工艺过程图解。
具体实施方式
1、氯代反应——制备3-氯丁酮
将计量丁酮165kg抽入干净的反应锅中，启动搅拌，夹套开冰盐水，内温冷至15℃以下，加入2.5L盐酸，光照下通入氯气，调节通入氯气的速度，控制好尾气真空度，使反应液温度保持在15～20℃，通氯速度控制在15kg/30min以下，待计量的氯气(175～180kg)通完后，继续反应半小时反应液供氨化用。
2、氨化反应——制备3-氨基丁酮
将800L氨水抽入氨化锅，然后加入250kg碳酸氢铵及25kg氯化铵，加热升温到40～45℃搅拌溶解30分钟，然后控制锅内温度在50～60℃缓缓滴加氯代丁酮，滴加时间控制在1～2时，滴加毕，保温反应2小时。
3、制备四甲基吡嗪三水合物
将氨化反应液抽入蒸馏锅中，加入计量液碱200L，夹套通蒸汽蒸馏，直到馏出液无白色或淡黄色四甲基吡嗪结晶出现，即可结束蒸馏。弃去残渣，馏出液冷至5℃以下，冷冻1小时以上，出料离心，甩干。湿品74公斤供成盐反应用。
4、成盐反应——制备磷酸川芎嗪粗品
将四甲基吡嗪三水合物74公斤投入反应锅中，加入计量的乙醇160公斤，启动搅拌，加热升温至50～60℃，保温溶解30分钟，然后缓缓滴加计量的磷酸55公斤，控制在1小时左右滴完。滴加毕，继续搅拌反应30分钟，然后加热升温至回流30分钟，稍降温，加入活性炭6.2公斤，再回流脱色30分钟，趁热压滤，滤液冷却至5℃以下并保持一小时以上，使结晶充分析出即可离，甩干于80℃烘5～6小时。称重，得磷酸川芎嗪粗品64公斤，供精制用。
5.精制磷酸川芎嗪
将粗品134公斤投入精制反应锅中，加入计量的乙醇320L，搅拌加热至回流30分钟，使粗品完全溶解后，加入活性炭，回流脱色30分钟，趁热压滤至干，滤液冷至5℃以下并保持1小时以上，即可出料离心，甩干。晶体用适量冷冻酒精(约30L)经充分打浆泡洗后，再甩干，过颗粒机后进旋转真空干燥器，于60～65℃烘6小时，收粉，过旋涡振荡筛，称重，包装，得产品119公斤。
Claims (9)
1.一种合成四甲基吡嗪的方法，该方法包括：
a).氨基丁酮缩合为四甲基二氢吡嗪；和
b).四甲基二氢吡嗪氧化脱氢为四甲基吡嗪。
2.如权利要求1所述的合成四甲基吡嗪的方法，其中步骤a)中所述的氨基丁酮为3-氨基丁酮。
3.如权利要求1所述的合成四甲基吡嗪的方法，其中步骤b)中所述氧化脱氢过程是通过通入蒸汽而实现。
4.一种合成四甲基吡嗪的方法，该方法包括：在氨基丁酮溶液中加入碱液和通入蒸汽，得到四甲基吡嗪三水合物结晶。
5.如权利要求4所述的合成四甲基吡嗪的方法，其中所述氨基丁酮是3-氨基丁酮，所述碱液是氢氧化钠水溶液，所述蒸汽是水蒸汽。
6.一种制备磷酸川芎嗪的方法，该方法包括：
a).溶解四甲基吡嗪于乙醇中，温度为40-60℃；
b).在步骤a)所得溶液中滴加磷酸；和
c).结晶得到磷酸川芎嗪。
7.如权利要求6所述的制备磷酸川芎嗪的方法，其中所述四甲基吡嗪可以是权利要求1制备的四甲基吡嗪。
8.如权利要求6所述的制备磷酸川芎嗪的方法，其中所述四甲基吡嗪可以是权利要求4制备的四甲基吡嗪三水合物。
9.如权利要求6所述的制备磷酸川芎嗪的方法，其中所述方法可以进一步包括：
d).将步骤c)所得的磷酸川芎嗪溶解在乙醇溶液中，通过重结晶获得纯度更高的磷酸川芎嗪制品。
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