CN1064809A

CN1064809A - 药剂

Info

Publication number: CN1064809A
Application number: CN92101425A
Authority: CN
Inventors: A·C·巴克; R·J·皮尔斯; D·A·罗伯特斯; S·T·拉塞尔
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1991-02-08
Filing date: 1992-02-08
Publication date: 1992-09-30
Also published as: MX9200532A; AP9200355A0; GB2252557A; GB9202377D0; PT100097A; CA2060825A1; IL100793A0; AU1189392A; ZA92729B; HU9200354D0; GB9102727D0; WO1992013853A1; IE920243A1; HUT60489A

Abstract

本发明涉及一种含有一种取代的喹啉衍生物(在本文中定义)的一种新晶形的药剂，这种衍生物是血管紧张素AII的一种有效的拮抗剂，用于治疗例如高血压，充血性心脏病或醛甾酮过多症。新晶形的生产方法和含有它的药物组合物的生产方法也包括在本发明中。

Description

本发明涉及一种新的药剂，更具体地说，是涉及一种取代的喹啉衍生物的一种新的物理形态。这种衍生物在全部或部份地拮抗被称作血管紧张素的物质，特别是被称作血管紧张素Ⅱ（以下简称“AⅡ”）的一种或多种作用上具有有价值的药理性质。本发明也涉及含有这种新物理形态的和用于在治疗疾病或病症的药物组合物，这些疾病和病症如温血动物（包括人）的高血压，充血性心脏病和/或醛甾酮过多症之类的疾病或病症，也可用于主要由高血压蛋白原酶-血管紧张素-醛甾酮系统引起的其它疾病或病症。本发明还涉及这种新物理形态的制造方法和利用这种形态来治疗以上提及一种疾病或病症的方法，以及用于这种医学治疗的新药的制造方法。

血管紧张素是高血压蛋白原酶-血管紧张素-醛甾酮系统的关键性调节体，它与控制许多温血动物（包括人）的体内环境的稳定和体液/电解质平衡有关。被称作AⅡ的血管紧张素是由血管紧张素Ⅰ通过血管紧张素转化酶（ACE）的作用产生的。而血管紧张素Ⅰ是从血浆蛋白血管紧张素原经血管紧张肽原酶的作用产生的，AⅡ是一种有效的致痉物，特别是在脉管系统中，已知它能增加血管阻力和血压。此外，已知血管紧张素刺激醛甾酮的释放，并通过钠和液体保留机制引起血管充血和高血压。迄今已有一些不同的方法对高血压蛋白原酶-血管紧张素-醛甾酮系统进行药理干预以治疗控制血压和/或液体/电解质平衡。这些方法包括，例如，抑制血管紧张肽酶或ACE的作用。然而，由于与任何具体治疗方法相联系的副作用和/或特应性反应，仍需要一种可供选择的方法。

在化学领域中，人们知道，一种化合物在固态时常常可以一种或多种不同的和单独的物理形态存在，它们具有不同的物理性质包括熔点和溶解度，这种现象叫做同质多晶现象。某些这样的物理形态固有地比其它形态更稳定，这例如是由于与其晶格有关的不同能量造成。在医学用的药物组合物的生产中，希望其活性组份的物理形态是一种既稳定又在基本上不含有杂质和其他物理形态的能制备成可再现质量标准的一种物理形态。后一点要求尤其重要，因为不同的物理形态有显著不同的生物利用度。

我们的公开号为412，848的欧洲专利申请描述了一系列与被称作血管紧张素Ⅱ的生理剂的药理作用拮抗的喹啉衍生物。一个由于它对血管紧张素Ⅱ的拮抗性质而特别优选的这种喹啉衍生物是2-乙基-4-〔（2′-（1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基）联苯-4-基）甲氧基喹啉盐酸盐（在后面以化学结构式A表示，以后简称化合物A）。我们现在发现，化合物A可以以若干不同的形态被分离出来，其中之一的现在称为γ形例如由于它的稳定性而在药物应用上特别有用，这一点是我们发明的基础。

本发明提供了化合物A的这种γ形，这种晶形基本上无水和基本不含有其它物理形态，其特征是熔点范围185-192℃，X-光粉末衍射花样在大约2θ＝8.6、11.9、12.4、14.3、15.5、19.0、19.3、19.9、20.3、22.8、23.1、24.3、25.7、27.5、28.7和29.4°时具有特征峰。

应当明白，本申请中提及的基本上无水的和不含有其它物理形态的化合物A的γ晶形（此后称作化合物A的γ形），指的是含水量按重量计算不超过0.5%，并且其中至少95%重量的化合物A是这种单一的物理形态。

X-光粉未衍射谱可以按传统的方法测定。例如，用带有宽焦距铜管的Philips PW1130 X-光发生器，将大约0.5g样品材料安装在Philips样品支撑物上，扫描范围是4-40°2θ，每点计数4秒，间隔0.02°，以产生在这个范围内的空间一强度轨迹。化合物A γ晶形的一个典型样品的X-光衍射谱如后面图1所示，应当知道，实际获得的2θ值会随着不同的测量仪器略有变化，因此上述引用的数据不能看作是绝对的。化合物A的熔化特征会随着它们的纯度，水合程度和物理形态而变化，可以用本领域公知的常规方法进行测定，如用差分扫描量热器测定。用于说明这一点的化合物A γ晶形的一个典型样品的熔点特征在后面的例3中给出。

化合物A可以通过化学领域熟知的产生化学相似化合物的方法获得。例如象我们前面所提到的欧洲申请中描述的方法。一些典型的方法在有关的实施例描述。这些公知的方法倾向于给出不同晶形和不同水合或溶剂化程度的物质，而不是本发明中化合物A的γ晶形。这可以从这些形态的物理性质作出推断。例如，其熔化特征，X-光粉未谱和傅里叶变换红外光谱均不同于本发明化合物A γ晶形的那些。许多制备化合物A的方法可能产生一种特殊的形态（现在被称为α形），这种形态本质上比本申请的γ形热力学稳定性差。例如前述欧洲申请实施例25中用一般方法所制备的化合物的一个样品得到的是α形占优势，它的熔点（伴随分解）是约178-181℃，X-光粉未衍射花样在约2θ＝7.21、10.17和11.4°时包括几个强的特征峰。化合物A α形的一个典型的X-光粉未衍射花样如后面的图2所示，它可与后面的图1所示的本发明化合物A的γ晶形的一个典型样品的不同的X-光衍射花样相比较。化合物A的γ形固有地比α形更稳定和有更紧密的晶形，自然就更适合于药用。

本发明进一步提供了制备化合物A的γ形（定义如上）的制备方法，包括升温加热在一种或多种合适的极性有机溶剂中的源化合物A，可以通过部分蒸发来减少所得溶液的体积，可以接着加入一种非羟基有机溶剂或稀释剂，再冷却该所得到的混合物至约0-20℃。

源化合物A典型地可包括主要是现在被称为α形的化合物A，例如它可以通过后面所描述方法的其中之一来获得。

合适的极性溶剂包括，例如，象甲醇、乙醇、丙醇和2-甲氧基乙醇之类的羟基溶剂，或者它们的混合物，特别是含甲醇体积高达约10%的甲醇、乙醇混合物。

上述方法中规定使用的合适的非羟基溶剂包括，例如，乙酸乙酯和乙酸丁酯。

上述方法最好需要加热到较高温度，例如从约40℃到130℃，较方便是加热到有机溶剂或混合溶剂的沸点或其附近。将会应当了解到，进行这一方法必须要有足够的时间以便完全地转化为γ形。一般需要加热几个小时，最好至少1到12小时。

一个优选的方法包括：通过加热把源化合物A溶解在一种羟基溶剂（特别是乙醇）中，加热到所说溶剂的沸点或沸点附近，加入另一种较高极性和较低沸点的羟基溶剂（特别是甲醇），然后在加入合适的非羟基溶剂（特别是乙酸乙酯）之前，用组份分馏的方法除去较低沸点的溶剂。

另一个优选的方法包括，加热在一种用甲醇、乙醇混合溶液中的一种源化合物A，混合溶剂中甲醇按体积计算可高达10%（在英国习惯上称之为工业甲基化酒精），加热到所说混合溶剂沸点或其附近至少2小时后，接着冷却到约0到20℃。

应当知道，该方法可以在该源化合物A没有完全溶解，也就是在该物质在极性有机溶剂中呈浆状物时进行。

进行本发明步骤之前，可先行进行初步纯化，这一步骤包括将化合物A转化为它的游离碱的形式，再转化为其钠盐形式，该钠盐再被萃取到一种合适的有机溶剂混合物中，最后再转化成盐酸盐，得到化合物A。

由于其特殊的物理性质，化合物A的γ形特别适合于加到药物组合物中去，尤其是适于口服的通常的固态药物组合物，象片剂、胶囊剂和粉剂，这些组合物可以常规的方法配制。

本发明进一步提供了由前面定义的化合物A的γ形和一种药理上可接受的稀释剂或载体所组成的药物组合物。

如前所述，这种化合物A将对温血动物（包括人）的疾病的病态发挥有益的药理作用，这些疾病和病症需要改善血管收缩和高血压蛋白原酶-血管紧张素-醛甾酮系统的液体保留性质。至少部分是通过AⅡ的一种或多种生理作用的拮抗作用引起的，因而，这种化合物A将在治疗温血动物（包括人）的象高血压、充血性心脏病和/或醛甾酮过多症之类的疾病和病态上非常有用，在治疗主要由高血压蛋白原酶-血管紧张素-醛甾酮引起的其它疾病和病态上也非常有用。

对AⅡ的一种或多种生理作用的拮抗作用，特别是对AⅡ与对传递它对靶组织作用的受体的相互作用的拮抗作用可采用下列通常的实验方法的一种或多种进行估价。

试验A：这个体外实验包括首先培养在一种缓冲混合物中的浓度为100微摩尔（或更少）的待试化合物，该缓冲混合物含有固定浓度的用放射性标记的AⅡ和取自一种适当的血管紧张素靶组织的一种细胞膜组份。本实验的细胞膜的来源是荷兰猪（guinea pig）的肾上腺，已知它对AⅡ有应答。放射性标记的AⅡ与其受体之间的相互作用（通过使用这类研究中的标准的快速过滤方法除去没有结合的放射性标记物之后，按结合到该颗粒膜组份上的放射性标记进行估价）被化合物拮抗，因为该化合物也结合到该膜的受体位点，拮抗的程度（试验中以膜结合的放射活性的差值被观察）可通过比较在规定的实验浓度下，在有待试化合物的存在下的受体结合放射活性与无待试化合物存在下的受体结合的放射活性来容易地测定。利用这种方法，以一些较低的浓度反复试验了在10^-4M浓度下显示出放射性标记AⅡ结合差别至少为50%的那些化合物，以确定这些化合物的效力。为测定IC₅₀（50%放射性标记AⅡ结合被取代时的浓度），试验化合物的浓度一般选自可以以估计的IC₅₀为中心的至少四个幅度数量级上进行试验，IC₅₀随后可从百分取代量对试验化合物的浓度曲线上被测定。

一般来说，试验A中的化合物A在50微摩尔或更低浓度时显示出明显的抑制作用。

试验B：这个体外试验包括测量试验化合物对保持在37℃的生理盐溶液中的分离的兔子主动脉的AⅡ-诱导收缩的拮抗作用。为了保证该试验化合物的作用是对AⅡ的特异的拮抗作用，还测定了在同一制剂中该试验化合物对去甲肾上腺素诱导收缩的作用。

总的来说，在试验B中化合物A在最终的浓度为50微摩尔或更低时显示明显的抑制作用。

试验C：这个体内试验包括使用全麻或有知觉的大鼠。为测定血压的变化，鼠内在麻醉下已植入一动脉导管，口服或非肠道用药后，该试验化合物的AⅡ拮抗作用通过血管紧张素Ⅱ诱导的增压应答估价。为了确保这种作用是特异的，还可以测定在同一制剂中试验化合物对后叶加压素诱导的增压应答的作用。

在试验C中，化合物A在剂量为每公斤体重50mg或更少时显示出特异的AⅡ拮抗性质，没有任何明显的毒理或其它不希望的药理作用。

试验D：这个体内试验涉及通过低钠盐的饮食喂养，给予适当日剂量的被称作速尿灵的促尿盐排泄药。在各种各样的动物包括大鼠、狨和狗体内刺激内源AⅡ的合成，然后将试验化合物通过口服或非肠道方式给药至为测定血压变化而已在麻醉状态下植入了动脉导管的动物中。

在试验D中，化合物A在每公斤体重50mg的剂量或更少时显示出对AⅡ的拮抗作用，这点可由血压明显降低说明，但没有明显的毒理或其它不希望的药理作用。

化合物A一般作为人体用药时，例如要使接受量为日口服量每公斤体重最高达50mg（较好是最高达每公斤10mg），非肠道方式的日给药量为每公斤体重最高5mg（较好的是每公斤最高1mg），如果必要可分次给药。化合物（或其盐）的准确用药量和用药途径和形式按医学领域熟知的原则，依据被治疗的人的体重、年龄和性别以及要治疗的具体疾病或病态来确定。

除前述的人体治疗和应用之外，化合物A在治疗影响有商业价值的象狗、猫、马和牛之类动物的类似疾病上非常有用。一般在这些治疗中，化合物A一般以上所述的与用于人体治疗的类似剂量和方式给药。

本发明现以非限定性的实施例进行说明。在这些例子中，除非另有说明，

（ⅰ）浓缩和蒸发是由真空中的旋转蒸发进行的。

（ⅱ）操作在室温下进行，温度范围18-26℃。

（ⅲ）给出的得率是指导性的，不是努力改进可获得的最大产量。

（ⅳ）¹H NMR谱一般在CDCl₃中在200MHz处测定，以四甲基硅烷（TMS）为内标，并用ppm表示的相对于TMS的化学位移（δ值）表示，采用对主要峰指定的习惯缩写：S，单峰;m，多重峰;t，三重峰;br，宽峰;d，双峰。

（ⅴ）产品令人满意的微量分析。

化合物A的化学结构

实施例1

〔本实施例描述了一个现有制备源化合物A的方法〕

在由4′-〔（2-乙基喹啉-4-基氧）甲基〕联苯基-2-腈（0.9g）和三丁基叠氮化物的甲苯溶液（15ml）〔后者通过氯化三丁基锡（3.3g）和叠氮化钠（1.13g）在室温下水22.5ml中反应4小时，以甲苯抽提，共沸除去抽提物中的水至剩下体积为15ml来制备〕回流90小时新制备的2-乙基-4-〔（2′-（2-三丁基甲锡烷基-2H-1，2，3，4-四氮杂茂-5基）联苯-4-基）甲氧基〕喹啉的甲苯溶液（15ml）中于一小时内慢慢加入含有12%W/V计酸（10ml）的亚硝酸钠（2.5g）的水（10ml）溶液，保持混合物的温度在5℃以下。然后加入在水（10ml）中的氨基磺酸（1.43g）溶液，保持温度在5℃以下，搅拌混合物1小时，过滤收集所得到的悬浮状的半固体并用水洗（3×10ml），再用甲苯洗（10ml）。再将这种半固体加到四氢呋喃（THF）（40ml）中，使产物溶解，然后以白色固态结晶。冷却一小时后过滤收集该固体，以THF（5ml）洗涤、干燥，便得到2-乙基-4-〔（2′-（1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基）-联苯-4-基〕喹啉盐酸盐;熔点：179-180℃（分解）;NMR（d₆-DMSO）：1.46（t，3H），3.18（q，2H），5.68（s，2H），7.22（d，2H），7.5-7.8（m，7H），7.83（t，1H），8.08（t，1H），8.18（d，1H），8.32（d，1H）。

起始物4′-〔（2-乙基喹啉-4-基氧）甲基〕联苯-2-腈用下述方法获得：

2-乙基-4-喹啉（1.73g）（用Org.Syn.，Coll，Vol.Ⅲ，P.374和P.593所描述的类似的方法从苯胺和丙酰乙酸甲酯制得），4′-溴甲基联苯基-2-腈（3.1g）和固体碳酸钾（1.81g）的混合物在N-甲基吡咯烷酮（40ml）溶液中，在氮气存在下搅拌36小时，将混合物在15-25℃下逐滴加入水（100ml）中，并搅拌30分钟，所得悬浮固体用过滤法收集，水洗，60℃下真空干燥，该固体在叔丁基甲基醚中重结晶，便得到4′-〔2-乙基喹啉-4-基氧）甲基〕联苯-2-腈的固体（1.9g），熔点：151-153℃;NMR（CDCl₃）：1.4（t，3H），2.97（q，2H），5.35（s，2H），6.76（s，1H），7.4-7.6（m，3H），7.6-7.8（m，6H），8.0（d，1H），8.25（d，1H）。

起始物4′-溴甲基联苯基-2-腈用下述方法获得：（ⅰ）将2M碳酸钠溶液（200ml）在5℃下，加入到搅动的4-甲基苯基硼酸（30g）、2-溴苯腈（36.4g）、氯化钯（Ⅱ）、（0.4g）、甲醇（200ml）和甲苯（200ml）的混合物中，温度升高到约20℃，析出固体沉淀，然后将反应混合物加热回流2小时，将反应混合物冷却，加入水（100ml），然后加入硅藻土（5g），混合物搅拌15分钟，通过硅藻土过滤，分离出滤液的有机相，用2M碳酸钾溶液然后用水洗涤。再将有机相过滤并蒸发，所得固体从石油醚（b.p.110-120℃）中重结晶即得到4′-甲基联苯基-2-腈，它未经纯化直接使用。

（ⅱ）4′-甲基联苯基-2-腈（3.86g），N-溴代琥珀酰亚胺（3.92g）和偶氮基（双异丁腈）（0.15g）的氯苯（75ml）溶液的混合物在70℃下加热3小时，再加入N-溴代琥珀酰亚胺（0.3g）和偶氮基（双异丁腈）（0.05g），并加热15分钟，停止加热，在室温下将混合物搅拌16小时。加入水（50ml），混合物搅拌30分钟后过滤。将有机相分离出来，用水洗（50ml）后干燥（MgSO₄）。蒸去溶剂，所得固体在环己烷中重结晶即给出4′-溴甲基联苯基-2腈（3.9g）的固体;NMR（CDCl₃）：4.55（s，2H），7.4-7.85（m，8H）。

实施例2

〔本实施例描述用实施例1中相似方法获得的物质的纯化〕

用例如实施例1所述的方法获得的2-乙基-4-〔（2′-（1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基）联苯-4-基）-甲氧基〕喹啉盐酸盐（50.0g）与甲基叔丁基醚（125ml），丁醇（175ml）和10%W/V氯化钠水溶液（150ml）在10-12℃下混合成浆状。再将配制好的10%W/V氯化钠水溶液（50ml）、水（25ml）和48%W/W氢氧化钠水溶液（20g）的混合物加入到该浆状物中，保持温度在10-12℃，混合之后分层，将其有机层在10℃下加入到甲基叔丁基醚（200ml），丁醇（30ml）及浓盐酸（23.5g）的混合物中，将反应混和物10℃下搅拌1小时，被纯化的2-乙基-4-〔（2′-（1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基）-联苯-4-基）甲氧基〕喹啉盐酸盐通过过滤分离。其固体以甲基叔丁基醚（2×100ml）洗，再使其在水中（500ml）成浆状，过滤收集，以水（150ml）洗涤。30℃下真空干燥16小时得到部分水合物（46.0g），熔点：147-50℃。

实施例3

〔本实施例叙述化合物A的γ形的一种典型制法〕

2-乙基-4-〔（2′-（1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基）联苯-4-基）甲氧基〕喹啉盐酸盐（实施例2制备）样品（5.0g）在无水乙醇（50ml）中加热回流，回流中加入甲醇（40ml）使其溶解（约1小时），将反应液蒸馏（约30分钟）蒸出50ml蒸馏液，然后冷至室温，搅拌16小时后，加入乙酸乙酯（50ml），混合物在0-5℃下搅拌1小时。过滤收集所得固体物质，用乙酸乙酯（5ml）洗涤，25℃下真空干燥64小时即得到γ形的2-乙基-4-〔（2′-（1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基）联苯-4-基）甲氧基〕喹啉盐酸盐，它是紧密的晶状固体（4，42g），它基本上是无水状态，熔点：189-191℃，X-光衍射附在后面的图1中。运用差示扫描量热法，这种物质在188.8℃下开始相变，在192.5℃相变完全。

这个过程也可按下法修改。2-乙基-4-〔（2′-（1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基）联苯-4-基）甲氧基〕-喹喹盐酸盐与工业甲基化酒精（约5%甲醇，95%乙醇）的浆状混合物加热回流至少2小时，冷却该浆状物至室温，过滤分离其中的固体，得到基本上无水状态和与上法得到的有基本相同物理性质的化合物A的γ晶形。

实施例4

〔本实施例描述制备α形占优势的源化合物A的过程〕

将2-乙基-4-〔（2′-（2-三苯甲基-2H-四氮杂茂-5-基）联苯-4-基）甲氧基〕喹啉（A）（930mg）与乙醇（10ml），甲醇（5ml）和浓盐酸（2ml）混合物组成的混合物放置2小时，蒸发除去易挥发物，剩留物与乙醇（20ml）混合，蒸发除去易挥发物。这个过程重复2次，剩余物与醚（2×30ml）一起研磨，滗析除去醚。固体残渣溶自在乙酸乙酯（40ml）和乙醇（60ml）的混和物中，以部分蒸发的方法迅速将体积减少至约50%，冷却至室温即得到α形占优势的2-乙基-4-〔（2′-（1H-四氮杂茂-5基）联苯-4-基）甲氧基〕喹啉盐酸盐（160mg），它是轻的晶状固体，熔点：179-182℃（分解），真空浓缩母液（至体积约10ml），冷却至约0-5℃进一步得到晶体物质（240mg），熔点：177-179℃（分解）。两种晶形固体样品经X-光衍射光谱学分析均显示出α形。〔这种方法获得的一个样品的一个典型X-光衍射花样表示在此后的图2中）。

起始物2-乙基-4-〔（2′-（2-三苯甲基2H-四氮杂茂-5-基）联苯-4-基）甲氧基〕喹啉可以固体形式获得，熔点173-174℃（分解）;NMR：1.4（t，3H），2.96（q，2H），5.16（s，2H），6.73（s，1H），6.9-6.94（m，6H），7.18-7.32（m，13H），7.33-7.55（m，4H），7.67（dt，1H），7.99（m，2H），8.11（d，1H）;微量分析实测值：C，81.1;H，5.4;N，10.9%;C₄₄H₃₅N₅O计算值C，81.4;H，5.4;N，10.8%。制备方法是在室温下，用含有5-〔2-（4′-溴甲基联苯基）〕-2-三苯甲基-2H-四氮杂茂（用欧洲专利0291969方法获得）的N，N-二甲基甲酰胺（DMF）溶液烷基化在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中的2-乙基-4-喹诺酮钠盐（以Org.Syn.1955，Coll，Vol.Ⅲ，p.374和p.593的方法制备）溶液。

实施例5

〔本实施描述适于作为温血动物（包括人）药用或兽用的化合物A（前面定义过）的γ形常规片剂的配方〕

物质 mg/片

化合物A的γ形 5

Croscarmellose sodium 2

微晶纤维素 16

乳糖 76

硬脂酸镁盐 1

Claims

1、以γ晶形存在，基本上无水和基本上不含有其它物理形态的化合物2-乙基-4-[(2′-(1

-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基)-联苯-4-基)甲氧基]喹啉盐酸盐，这种晶形的特征是熔点范围是185-192℃，其X-光粉末衍射花样在大约2θ=8.6，11.9，12.4，14.3，15.5，19.0，19.3，19.9，20.3，22.8，23.1，24.3，25.7，27.5，28.7和29.4°时有特征峰。

2、化合物2-乙基-4-〔（2′-（1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基）联苯-4-基）甲氧基〕喹啉盐酸盐的一种晶形，它基本上无水和基本不含有其它晶形，其X-光粉末衍射花样实际上如后面的图1所示。

3、一种制造如权利要求1或2定义的化合物2-乙基-4-〔（2′-（1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基）联苯-4-基）甲氧基〕喹啉的一种晶形的方法，包括在升高的温度下加热在一种或多种合适极性有机溶剂中的所说源化合物，可以通过部分蒸发来减小（或不减少）所得溶液的体积，接着可以加入（或不加入）一种非羟基有机溶剂或稀释，再冷却该混合物至约0-20℃。

4、如权利要求3的方法，其中的极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和2-甲氧基乙醇或其中两和或多种的混合物。

5、如权利要求3的方法，其中的极性溶剂是含甲醇体积最高达10%的甲醇、乙醇混合物。

6、如权利要求3、4或5的方法，其中的非羟基溶剂选自乙酸乙酯和乙酸丁酯。

7、如权利要求3-6的方法，其中的加热是在升高的温度从40℃到130℃下进行的。

8、如权利要求3-7的方法，其中加热至少1-12小时。

9、一种生产2-乙基-4-〔（2′-（1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5基）联苯-4-基）-甲氧基〕喹啉盐酸盐的一种晶形（权利要求1或2中定义的）的方法，包括在沸点或接近沸点加热一种羟基溶剂使所说源化合物溶解，加入另外一种较高极性和较低沸点的羟基溶剂，在加入合适的非羟基溶剂之前用分馏的方法除去低沸点溶剂。

10、一种生产2-乙基-4-〔（2′-（1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基）联苯-4-基）甲氧基〕喹啉盐酸盐的一种晶形（权利要求1或2定义的）的方法，包括在沸点或接近沸点在含有最高达10%体积甲醇的甲醇、乙醇混合物的混合物中至少加热某种所说源化合物2小时，然后冷却混合物至0-20℃。

11、用权利要求3-10的方法获得的如权利要求1或2所定义的化合物2-乙基-4-〔（2′-（1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基）联苯-4-基）-甲氧基〕喹啉盐酸盐的一种晶形。

12、含有在大约20＝7.21，10.17和11.40°时的X-光粉末衍射花样中有强的特征峰，适合于在权利要求3-10中任何一种方法中使用的源化合物2-乙基-4-〔（2′-（1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基）联苯-4-基）甲氧基〕喹啉盐酸盐。

13、一种药物组合物，它包括权利要求1和2中定义的2-乙基-4-〔（2′-（1H-1，2，3，4-四氮杂茂-5-基）-联苯-4-基）甲氧基〕喹啉盐酸盐的一种晶形和一种药用的稀释剂或载体。