CN108084097B - 一种由二羟基丙酮制备5-甲基-2-吡嗪甲醇的方法 - Google Patents

一种由二羟基丙酮制备5-甲基-2-吡嗪甲醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以二羟基丙酮为原料，通过碱催化转化高选择性合成5‑甲基‑2‑吡嗪甲醇的方法。以相对廉价的二羟基丙酮为主要反应原料，在50‑160℃的铵盐溶液中发生反应，高选择性生成具有高经济价值和医用价值的5‑甲基‑2‑吡嗪甲醇，具有成本低廉、低污染、反应步骤简单、反应工艺操作简便等显著优点。

Description

一种由二羟基丙酮制备5-甲基-2-吡嗪甲醇的方法
技术领域
本发明涉及一种高选择性合成5-甲基-2-吡嗪甲醇的方法，具体地说是由二羟基丙酮一步直接高效制备5-甲基-2-吡嗪甲醇精细化学品的方法。
背景技术
5-甲基-2-吡嗪甲醇是合成医药中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸的重要原料，其氧化产物5-甲基吡嗪-2-羧酸主要用于合成长效降血脂药Acipimox，降血糖药Glipizide，治疗结核病的有效药物PAE，该药物可治疗有HIV病毒引起的结核病。5-甲基吡嗪-2-羧酸作为合成多种药物的重要中间体具有广泛的市场应用价值。
对于5-甲基吡嗪-2-甲醇合成一般都是通过比较复杂的合成路线，采用比较昂贵的试剂合成而来，不仅过程繁琐，成本高昂，而且常常伴有大量的环境污染物生成。目前采用的是吡嗪侧链多步合成法：以2,5-二甲基吡嗪为基本原料，依次经过氯化、酰化、水解三步的合成路线。即，反应底物2,5-二甲基吡嗪用N-氯代丁二酰亚胺进行氯化得到2-甲基5-氯甲基吡嗪，所得产物在无水乙醇中与无水乙酸钠作用得到2-甲基-5-乙酰甲氧基吡嗪，最后用固体氢氧化钠处理，最后得到5-甲基吡嗪-2-甲醇(【1】Lovel I.,Goldberg Y.,Shymanska M.Org.Prep.Proceed.Int.,1991,23(2):188～190【2】Klein B.,BerkowitzJ.,Hetman N.E.Pyrazines II,J.Org.Chem.,1961,26(1):126～131.【3】Borsotii G.P.,Foa M.,GattiN.Synthesis,1990,(3):207～208)。或者，2,5-二甲基吡嗪依次经过氧化、酰化、水解三步合成路线。即，用过氧化氢在乙酸溶剂中把2,5-二甲基吡嗪氧化为2,5-二甲基吡嗪-1-氧化物，所得产物与乙酸酐作用生成化合物5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯，然后再经过水解得到5-甲基吡嗪-2-甲醇(【4】Micheal H.C.,Rayomand G.J.Med.Chem.1995,(38):3902～3905.【5】Vontor T.,Palat K.,Oswald J.Cesk.Farm.1985,34(2):74～78.)。可见，不仅反应原料昂贵，而且反应路线长，反应试剂对反应装置具有很强的腐蚀性，对操作人员身体健康和环境安全也有很高的危险性。
本发明提供一种由二羟基丙酮为原料，高选择性合成5-甲基-2-吡嗪甲醇的方法。以相对廉价的二羟基丙酮(CAS 96-26-4)为主要反应原料，在50-110℃的铵盐溶液中发生反应，高选择性生成5-甲基-2-吡嗪甲醇(CAS 61892-95-3)获得具有高经济价值的吡嗪类精细化学品和药物中间体，具有成本低廉、低污染、反应步骤简单、反应工艺操作简便等显著优点。
发明内容
本发明的目的是提供一种由二羟基丙酮碱催化转化制备5-甲基-2-吡嗪甲醇化合物的方法，通过低成本、低污染、反应步骤简单、反应工艺操作简便的反应过程，获得具有高经济价值的以5-甲基-2-吡嗪甲醇为代表的吡嗪类的精细化学品和药物中间体。
为达到上述目的，本发明的技术方案为：以二羟基丙酮为反应原料与溶解在溶液中的铵盐在目标温度下进行反应，反应温度为50—160℃，较佳的反应温度为90-110℃，反应在反应釜中进行，反应时间为5min以上，较佳的反应时间为30-90min，反应pH为3-10，较佳的反应pH为8-9，溶液为水，乙醇，四氢呋喃、二氧六环的一种或两种以上，铵盐在溶液中的含量在1wt％-80wt％，二羟基丙酮在溶液中的用量以反应条件下反应物料部分或完全溶解即可。铵盐中的铵离子与二羟基丙酮的摩尔比>1,更佳的范围是铵盐中的铵离子与二羟基丙酮的摩尔比为1.1-4。
本发明具有如下优点：
1)相对于其他现有路线，反应物廉价易得，因而合成路线成本低廉。
2)反应过程中，未使用具有高毒性或强腐蚀性的化学试剂，因而，合成路线低污染。
3)反应生成5-甲基-2-吡嗪甲醇产率高、选择性高，反应过程的步骤简单、反应工艺操作简便，易于工业化生产。
附图说明
图1为二羟基丙酮在乙醇-水混合溶液中100℃反应后，产物在气相色谱-质谱联用仪上的定性分析结果。具体反应条件参见实施例6。
具体实施方式
实施例1
将0.1355g二羟基丙酮(DHA)，0.1986g磷酸氢二铵，溶于15ml水中，然后加入到密闭反应釜中升温至反应温度100℃进行反应，经过60min反应后，将反应器降至室温，取出液体反应产物，用气相色谱-质谱联用仪进行定性，并用液相色谱和气相色谱进行产物的定量分析。
实施例2
不同pH条件下合成5-甲基-2-吡嗪甲醇(MPM)。二羟基丙酮与磷酸氢二铵反应在不同的pH值下反应，除了反应中添加不同用量的85％磷酸和25％氨水作为pH调节剂外，反应条件同实施例1，反应pH及目标产物的收率列于表(一)中。
表一、不同pH条件下二羟基丙酮与磷酸氢二铵反应生成5-甲基-2-吡嗪甲醇转化率选择性产率情况
Figure BDA0001158971970000031
从表中可以看到，不同pH对目标产物收率有影响，其中pH在8-9附近区间获得较好收率的5-甲基-2-吡嗪甲醇。
实施例3
不同反应温度下合成5-甲基-2-吡嗪甲醇(MPM)。除了添加100μl氨水作为pH调节剂以及反应温度不同外，反应条件同实施例1，反应温度、目标产物的收率情况列于表(二)中。
表二、不同温度下二羟基丙酮与磷酸氢二铵反应生成5-甲基-2-吡嗪甲醇转化率选择性产率情况
Figure BDA0001158971970000032
从表中可以看到，在不同反应温度下，二羟基丙酮与铵盐能够有效反应，较佳的反应温度为90-110℃，获得较好收率的5-甲基-2-吡嗪甲醇。
实施例4
不同的反应时间对二羟基丙酮与磷酸氢二铵反应后目标产物的收率的影响情况如下表所示。除了添加100μl氨水作为pH调节剂以及反应时间不同外，反应条件同实施例1，反应时间列于表(三)中。
表三、不同反应时间二羟基丙酮与磷酸氢二铵反应生成5-甲基-2-吡嗪甲醇转化率选择性产率情况
Figure BDA0001158971970000041
从表中可以看到，反应时间对二羟基丙酮与铵盐的反应有影响，反应时间在30min以上可以获得较好的目标产物的收率。
实施例5
乙醇-水混合溶剂中不同乙醇含量对目标产物的收率情况的影响如下表所示。除溶剂不同外，反应条件同实施例1，去离子水占乙醇-水混合溶剂中的比例列于表(四)中。
表四、乙醇占乙醇-水混合溶剂中的比例不同对二羟基丙酮与磷酸氢二铵反应生成5-甲基-2-吡嗪甲醇转化率选择性产率情况的影响
Figure BDA0001158971970000042
从表中可以看到，乙醇占乙醇-水混合溶液中的体积的30％-70％时，目标产物会获得较好的收率。
实施例6
不同混合溶剂对合成5-甲基-2-吡嗪甲醇的影响。除溶剂不同外，反应条件同实施例1，不同溶剂与水混合的比例均为50％，溶剂包括乙醇、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇、均三甲苯。
表五、不同溶剂对二羟基丙酮与磷酸氢二铵反应生成5-甲基-2-吡嗪甲醇转化率选择性产率情况的影响
Figure BDA0001158971970000051
从表中可以看到，几种有机溶剂中，二氧六环、乙醇、四氢呋喃的效果最好，目标产物可以达到63-72％的收率。

Claims (3)

1.一种制备5-甲基-2-吡嗪甲醇的方法，其特征在于，以二羟基丙酮为反应原料，与溶解在溶液中的铵盐进行反应，反应温度为90-110℃，反应时间30-90min，溶剂为水或水和乙醇混合液或水和二氧六环混合液，其中乙醇-水混合溶液，乙醇所占体积比例30-70 wt%；1,4-二氧六环-水混合溶液，1,4-二氧六环所占比例30-50 wt%；
所述铵盐为磷酸氢二铵、磷酸二氢铵中的一种, 铵盐中的铵离子与二羟基丙酮的摩尔比为1.1:1-4:1。
2.按照权利要求1所述的制备5-甲基-2-吡嗪甲醇方法，其特征在于，溶液中铵盐的含量在1%-80 wt%。
3.按照权利要求1所述的制备5-甲基-2-吡嗪甲醇方法，其特征在于，二羟基丙酮在溶液中的用量以反应条件下反应物料部分或完全溶解即可；铵盐中的铵离子与二羟基丙酮的摩尔比>1。
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CN1803779A (zh) * 2006-01-24 2006-07-19 长沙卷烟厂 从糖氨反应液中分离提纯多羟基烷基吡嗪类化合物的方法
CN1935794A (zh) * 2006-10-18 2007-03-28 张锋 川芎嗪的制备方法

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