CN102993164A - 一种2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法 - Google Patents

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苑文秋
蔡跃冬
陈航军
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Abstract

本发明是一种2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法，在反应容器中加入噻吩和二氯乙烷，升温通入氯气，通毕保温，再升温后保温，降至室温后饱和亚硫酸钠水溶液，再用液碱调节pH至中性，分层，制得2-氯噻吩；2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐升温至回流，制得的5-氯-2-乙酰噻吩和水升温后加入次氯酸钠溶液，再加入亚硫酸钠水溶液，用浓盐酸调节pH，过滤，滤饼烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重结晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。本发明制备方法以噻吩为原料，经过氯化，乙酰化，氧化得到2-氯-5-噻吩甲酸，本发明方法工艺路线短，操作简单，收率高，环境污染小，适合大规模生产。

Description

一种2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备抗血栓药物利伐沙班的关键中间体2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法。
背景技术
2-氯-5-噻吩甲酸是制备抗血栓药物利伐沙班的关键中间体。血栓症，即局部血液凝块形成。其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合征和外周动脉疾病等，而静脉血栓则可以引发肺栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。
静脉血栓症是静脉血凝固形成血栓所致的一类疾病，可引起深静脉血栓及其严重并发症--肺栓塞的发生，后者可以很快危及患者生命。由于这类疾病尤其是深静脉血栓症状隐匿，80%没有临床表现的患者被漏诊。因此具有“无声杀手”之称。该病是继缺血性心脏病和卒中后的第三大常见心血管疾病，具有很高的发病率和病死率。
传统抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓标准方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外用药，顺从性差，不适合长期使用。肝素需要有抗凝血酶Ⅲ才能发挥作用，对凝血酶原复合物种的Xa因子无效，长期应用有导致骨质疏松以及潜在的肝素介导的血小板减少的风险。华法林起效慢，需肝素过渡，INR容易波动且不可预测，与多种食物和药物相互作用，治疗窗窄，需要定期检测，剂量个体化。由于上述这些原因，传统抗凝药物的实际应用在不少国家和地区受到了不同程度的限制。因此，研发一种可口服、能有效抗栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。
利伐沙班是一种新型的口服抗凝药物，用于预防髓关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成。它有拜耳医药和强生公司联合研制的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂。2-氯-5-噻吩甲酸是利伐沙班的重要中间体，研发新的制备方法将为利伐沙班的大规模生产带来非常大的促进作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，操作简单，收率高，环境污染小的2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是（1）2-氯噻吩的制备：在反应容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩与二氯乙烷的重量比为2：4～6，升温至35～40℃，通入氯气，氯气的摩尔量与噻吩的摩尔量比为1.1～1.3：1，通毕，保温3～5h，再升温至50～55℃保温1～3h；保温结束后降至室温，加入与噻吩等量的饱和亚硫酸钠水溶液，再用液碱调节pH至中性，调毕，分层，有机层减压浓缩至干得到2-氯噻吩粗品；粗品经过精馏得到2-氯噻吩；
（2）5-氯-2-乙酰噻吩的制备：在反应容器中加入重量比为10：28～32：16～18的2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐，再加入催化量的磷酸，升温至回流，保温3～5h，保温结束后降至室温，加入适量的水，用液碱调节pH至中性，分层，有机层减压浓缩得到5-氯-2-乙酰噻吩；
（3）2-氯-5-噻吩甲酸的制备：在反应容器中加入5-氯-2-乙酰噻吩和水，升温至40～50℃，再滴加10～12%次氯酸钠溶液，滴毕，保温4～6h，保温结束后降温至室温，加入亚硫酸钠水溶液，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸钠溶液和亚硫酸钠水溶液的重量比为15：180～220：40～60：20～30；再用浓盐酸调节pH=1，过滤，滤饼烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重结晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。
本发明所述的2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：
1．步骤（1）中：噻吩与二氯乙烷的重量比为2：5，氯气的摩尔量与噻吩的摩尔量比为1.2:1。
2．步骤（2）中：2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐的重量比为10：30：17。
3．步骤（3）中，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸钠溶液和亚硫酸钠水溶液的重量比为15：200：50：25。
本发明方法的工艺路线如下：
Figure 2012104676118100002DEST_PATH_IMAGE001
本发明制备方法以噻吩为原料，经过氯化，乙酰化，氧化得到2-氯-5-噻吩甲酸，本发明方法工艺路线短，操作简单，收率高，环境污染小，适合大规模生产。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，一种2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法，其步骤如下：
（1）2-氯噻吩的制备：在反应容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩与二氯乙烷的重量比为2：4，升温至35℃，通入氯气，氯气的摩尔量与噻吩的摩尔量比为1.1：1，通毕，保温3h，再升温至50℃保温1h；保温结束后降至室温，加入与噻吩等量的饱和亚硫酸钠水溶液，再用液碱调节pH至中性，调毕，分层，有机层减压浓缩至干得到2-氯噻吩粗品；粗品经过精馏得到2-氯噻吩；
（2）5-氯-2-乙酰噻吩的制备：在反应容器中加入重量比为10：28：16的2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐，再加入催化量的磷酸，升温至回流，保温3h，保温结束后降至室温，加入适量的水，用液碱调节pH至中性，分层，有机层减压浓缩得到5-氯-2-乙酰噻吩；
（3）2-氯-5-噻吩甲酸的制备：在反应容器中加入5-氯-2-乙酰噻吩和水，升温至40℃，再滴加10%次氯酸钠溶液，滴毕，保温4h，保温结束后降温至室温，加入亚硫酸钠水溶液，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸钠溶液和亚硫酸钠水溶液的重量比为15：180：40：20；再用浓盐酸调节pH=1，过滤，滤饼烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重结晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。
实施例2，一种2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法，其步骤如下：
（1）2-氯噻吩的制备：在反应容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩与二氯乙烷的重量比为2：6，升温至40℃，通入氯气，氯气的摩尔量与噻吩的摩尔量比为1.3：1，通毕，保温5h，再升温至55℃保温3h；保温结束后降至室温，加入与噻吩等量的饱和亚硫酸钠水溶液，再用液碱调节pH至中性，调毕，分层，有机层减压浓缩至干得到2-氯噻吩粗品；粗品经过精馏得到2-氯噻吩；
（2）5-氯-2-乙酰噻吩的制备：在反应容器中加入重量比为10： 32：18的2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐，再加入催化量的磷酸，升温至回流，保温5h，保温结束后降至室温，加入适量的水，用液碱调节pH至中性，分层，有机层减压浓缩得到5-氯-2-乙酰噻吩；
（3）2-氯-5-噻吩甲酸的制备：在反应容器中加入5-氯-2-乙酰噻吩和水，升温至50℃，再滴加12%次氯酸钠溶液，滴毕，保温6h，保温结束后降温至室温，加入亚硫酸钠水溶液，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸钠溶液和亚硫酸钠水溶液的重量比为15： 220： 60： 30；再用浓盐酸调节pH=1，过滤，滤饼烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重结晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。
实施例3，一种2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法，其步骤如下：
（1）2-氯噻吩的制备：在反应容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩与二氯乙烷的重量比为2：5，升温至38℃，通入氯气，氯气的摩尔量与噻吩的摩尔量比为1.2：1，通毕，保温4h，再升温至52℃保温2h；保温结束后降至室温，加入与噻吩等量的饱和亚硫酸钠水溶液，再用液碱调节pH至中性，调毕，分层，有机层减压浓缩至干得到2-氯噻吩粗品；粗品经过精馏得到2-氯噻吩；
（2）5-氯-2-乙酰噻吩的制备：在反应容器中加入重量比为10：30：17的2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐，再加入催化量的磷酸，升温至回流，保温4h，保温结束后降至室温，加入适量的水，用液碱调节pH至中性，分层，有机层减压浓缩得到5-氯-2-乙酰噻吩；
（3）2-氯-5-噻吩甲酸的制备：在反应容器中加入5-氯-2-乙酰噻吩和水，升温至45℃，再滴加11%次氯酸钠溶液，滴毕，保温5h，保温结束后降温至室温，加入亚硫酸钠水溶液，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸钠溶液和亚硫酸钠水溶液的重量比为15：200：50：25；再用浓盐酸调节pH=1，过滤，滤饼烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重结晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。
实施例4，一种2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法实验。
（1）2-氯噻吩的制备：在反应瓶中加入噻吩20g，二氯乙烷50g，升温至35-40℃，通入氯气，氯气的摩尔量与噻吩的摩尔量比为1.2:1，通毕，保温4h，再升温至50-55℃保温2h。保温结束后降温至室温，加入20g饱和亚硫酸钠水溶液，再用液碱调节pH至中性，调毕，分层，有机层减压浓缩至干得到2-氯噻吩粗品。粗品经过精馏得到2-氯噻吩成品26.8g
，收率95%。
（2）5-氯-2-乙酰噻吩的制备：在反应瓶中加入2-氯噻吩10g，二氯乙烷30g，加入醋酐17g，催化量的磷酸，升温至回流，保温4h，保温结束后降至室温，加入水30g，用液碱调节pH至中性，分层，有机层减压浓缩得到5-氯-2-乙酰噻吩13.1g，收率97%。
（3）2-氯-5-噻吩甲酸的制备：在反应瓶中加入5-氯-2-乙酰噻吩15g，水200g，升温至40-50℃，滴加10-12%次氯酸钠溶液50g，滴毕，保温5h，保温结束后降温至室温，加入亚硫酸钠水溶液25g，用浓盐酸调节pH=1，过滤，滤饼烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品。粗品加入甲苯重结晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品15.1g，收率93%。 

Claims (4)

1.一种2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法，其特征在于，其步骤如下：
（1）2-氯噻吩的制备：在反应容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩与二氯乙烷的重量比为2：4～6，升温至35～40℃，通入氯气，氯气的摩尔量与噻吩的摩尔量比为1.1～1.3：1，通毕，保温3～5h，再升温至50～55℃保温1～3h；保温结束后降至室温，加入与噻吩等量的饱和亚硫酸钠水溶液，再用液碱调节pH至中性，调毕，分层，有机层减压浓缩至干得到2-氯噻吩粗品；粗品经过精馏得到2-氯噻吩；
（2）5-氯-2-乙酰噻吩的制备：在反应容器中加入重量比为10：28～32：16～18的2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐，再加入催化量的磷酸，升温至回流，保温3～5h，保温结束后降至室温，加入适量的水，用液碱调节pH至中性，分层，有机层减压浓缩得到5-氯-2-乙酰噻吩；
（3）2-氯-5-噻吩甲酸的制备：在反应容器中加入5-氯-2-乙酰噻吩和水，升温至40～50℃，再滴加10～12%次氯酸钠溶液，滴毕，保温4～6h，保温结束后降温至室温，加入亚硫酸钠水溶液，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸钠溶液和亚硫酸钠水溶液的重量比为15：180～220：40～60：20～30；再用浓盐酸调节pH=1，过滤，滤饼烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重结晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。
2.根据权利要求1所述的2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：噻吩与二氯乙烷的重量比为2：5，氯气的摩尔量与噻吩的摩尔量比为1.2:1。
3.根据权利要求1所述的2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法，其特征在于，步骤（2）中：2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐的重量比为10：30：17。
4.根据权利要求1所述的2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸钠溶液和亚硫酸钠水溶液的重量比为15：200：50：25。
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