CN103232430A - 一种利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸的制备方法 - Google Patents
一种利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种环境友好、反应条件温和、成本低廉的制备利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸的方法。整个反应以水为溶剂，环境友好；次氯酸钠做氧化剂，价格低廉，反应条件温和；无需使用相转移催化剂，采用非均相体系，随反应进行，产品形成钠盐溶于水中，促使反应能够进行完全。本发明操作过程简单，所得产品收率高，纯度好，既克服了现有技术的不足，又使反应条件及后处理操作更适合现代工业化大生产。
Description
技术领域：
本发明涉及利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸的制备，属于原料药的制备方法领域。
背景技术：
利伐沙班(Rivaroxaban，商品名Xarelto)，是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，由强生和拜耳公司研制开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成(VTE)。此药物还有预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。
5-氯噻吩-2-羧酸是合成利伐沙班化合物过程中的重要中间体，其制备方法主要有以下两种：
(1)WO102009060033报道的合成路线中，以2-氯噻吩为原料，在强碱叔丁基锂存在下，低温条件下与CO2反应制备5-氯噻吩-2-羧酸：
该法反应条件苛刻，叔丁基锂在空气中可自燃，极易发生危险，不适合工业化放大生产。
(2)Chemistry Letters，1(1983)，127-128报道的合成路线中，以2-氯噻吩为原料，冰乙酸为溶剂，在催化剂钯碳和氧化剂过硫酸钠存在下，与CO进行反应制备5-氯噻吩-2-羧酸：
该法钯碳用量较大，成本较高，且收率低。
对于类似物的合成，Tetrahedron，63(2007)，7696-7701介绍了相转移催化剂DDAB(双十二烷基二甲基溴化铵)作用下，50％(w/w)氢氧化钠水溶液-次氯酸钠-甲苯体系中，2-噻吩甲醛可以被顺利地氧化成2-噻吩甲酸：
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种操作简单、成本低廉的制备5-氯噻吩-2-羧酸的方法。
本发明的技术方案是：
一种5-氯噻吩-2-羧酸的制备方法，其特征是以5-氯噻吩-2-甲醛为原料，在NaClO的碱性水溶液中，制备5-氯噻吩-2-羧酸：
本发明所用氧化剂为次氯酸钠，其存在方式为次氯酸钠的水溶液，有效氯浓度范围为5％～10％；
本发明的反应温度是60～100℃，优选80～100℃；
本发明的反应时间为0.5～3小时，优选0.5小时；
本发明的有益效果是提供了一种环境友好的、反应条件温和的、低成本制备5-氯噻吩-2-羧酸的方法。整个反应以水为溶剂，环境友好；次氯酸钠做氧化剂，价格低廉，反应条件温和；无需使用相转移催化剂，采用非均相体系，随反应进行，产品形成钠盐溶于水中，促使反应能够进行完全。本发明操作过程简单，所得产品收率高，纯度好，既克服了现有技术的不足，又使反应条件及后处理操作更适合现代工业化大生产。
具体实施方式
实施例1
将100g5-氯噻吩-2-甲醛、54.81g NaOH、2040.1g5％NaClO水溶液置于3L三口瓶中，加热至100℃，并在该温度下反应0.5小时。冷却至室温，滴加NaHSO3饱和溶液至淀粉-KI试纸不变色，盐酸溶液调至pH＝1～2，抽滤，200mL水洗，烘干得106.29g白色固体粉末，收率95.8％，HPLC检测纯度99.8％。
m.p.146～150℃；MS(EI)：m/z162(M+)；IR(KBr，cm-1)：1673，1531，1439，1286，523；1HNMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：δ7.231(d，1H)，7.618(d，1H)。
实施例2
将100g5-氯噻吩-2-甲醛、54.81g NaOH、2040.1g10％NaClO水溶液置于3L三口瓶中，加热至100℃，并在该温度下反应3小时，冷却至室温，滴加NaHSO3饱和溶液至淀粉-KI试纸不变色，盐酸溶液调至pH＝1～2，抽滤，200mL水洗，烘干得106.07g白色固体粉末，收率95.6％，HPLC检测纯度99.8％。
实施例3
将100g5-氯噻吩-2-甲醛、54.81g NaOH、2040.1g8％NaClO水溶液置于3L三口瓶中，加热至60℃，在60℃下反应3小时，冷却至室温，滴加NaHSO3饱和溶液至淀粉-KI试纸不变色，盐酸溶液调至pH＝1～2，抽滤，200mL水洗，烘干得97.20g白色固体粉末，收率92.6％，HPLC检测纯度99.3％。
实施例4
将100g5-氯噻吩-2-甲醛、54.81g NaOH、2040.1g10％NaClO水溶液置于3L三口瓶中，加热至80℃，在80℃下反应0.5小时，冷却至室温，滴加NaHSO3饱和溶液至淀粉-KI试纸不变色，盐酸溶液调至pH＝1～2，抽滤，200mL水洗，烘干得106.85g白色固体粉末，收率96.3％，HPLC检测纯度99.8％。
实施例5
将100g5-氯噻吩-2-甲醛、54.81g NaOH、2040.1g10％NaClO水溶液置于3L三口瓶中，加热至70℃，在70℃下反应0.5小时，冷却至室温，滴加NaHSO3饱和溶液至淀粉-KI试纸不变色，盐酸溶液调至pH＝1～2，抽滤，200mL水洗，烘干得98.2g白色固体粉末，收率93.5％，HPLC检测纯度99.4％。
实施例6
将100g5-氯噻吩-2-甲醛、54.81g NaOH、2040.1g8％NaClO水溶液置于3L三口瓶中，加热至90℃，在90℃下反应0.5小时，冷却至室温，滴加NaHSO3饱和溶液至淀粉-KI试纸不变色，盐酸溶液调至pH＝1～2，抽滤，200mL水洗，烘干得106.63g白色固体粉末，收率96.1％，HPLC检测纯度99.9％。
上述实施例中NaClO水溶液浓度，是指其水溶液中有效氯的浓度。
Claims (6)
1.一种利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸的制备方法，其特征在于，以5-氯噻吩-2-甲醛为原料，在NaClO的碱性水溶液中，制备5-氯噻吩-2-羧酸：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，NaClO水溶液的有效氯浓度为5％～10％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度是60～100℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度是80-100℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为0.5～3小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为0.5小时。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108840854A (zh) * | 2018-09-18 | 2018-11-20 | 浙江扬帆新材料股份有限公司 | 一种一锅法合成5-氯噻吩-2-羧酸的方法 |
| CN109096245A (zh) * | 2018-09-27 | 2018-12-28 | 上海雅本化学有限公司 | 一种5-氯噻吩-2-甲酸的制备方法 |
| CN115403555A (zh) * | 2021-05-26 | 2022-11-29 | 上海茂晟康慧科技有限公司 | 一种利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸的合成方法 |
| CN115557928A (zh) * | 2022-10-25 | 2023-01-03 | 浙江燎原药业股份有限公司 | 一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5829783A (ja) * | 1981-08-13 | 1983-02-22 | Shin Nisso Kako Co Ltd | チオフエンカルボン酸類の製造方法 |
| CN102993165A (zh) * | 2012-12-05 | 2013-03-27 | 青岛前线生物工程有限公司 | 5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法 |
| CN102993164A (zh) * | 2012-11-19 | 2013-03-27 | 连云港宏业化工有限公司 | 一种2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5829783A (ja) * | 1981-08-13 | 1983-02-22 | Shin Nisso Kako Co Ltd | チオフエンカルボン酸類の製造方法 |
| CN102993164A (zh) * | 2012-11-19 | 2013-03-27 | 连云港宏业化工有限公司 | 一种2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法 |
| CN102993165A (zh) * | 2012-12-05 | 2013-03-27 | 青岛前线生物工程有限公司 | 5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108840854A (zh) * | 2018-09-18 | 2018-11-20 | 浙江扬帆新材料股份有限公司 | 一种一锅法合成5-氯噻吩-2-羧酸的方法 |
| CN108840854B (zh) * | 2018-09-18 | 2021-01-08 | 浙江扬帆新材料股份有限公司 | 一种一锅法合成5-氯噻吩-2-羧酸的方法 |
| CN109096245A (zh) * | 2018-09-27 | 2018-12-28 | 上海雅本化学有限公司 | 一种5-氯噻吩-2-甲酸的制备方法 |
| CN115403555A (zh) * | 2021-05-26 | 2022-11-29 | 上海茂晟康慧科技有限公司 | 一种利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸的合成方法 |
| CN115557928A (zh) * | 2022-10-25 | 2023-01-03 | 浙江燎原药业股份有限公司 | 一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法 |
| CN115557928B (zh) * | 2022-10-25 | 2024-03-19 | 浙江燎原药业有限公司 | 一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法 |
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