RU2186069C1

RU2186069C1 - Способ получения технического дигоксина

Info

Publication number: RU2186069C1
Application number: RU2001116631A
Authority: RU
Inventors: С.Ю. Бокарева; Е.Н. Звонкова; Л.Ф. Либизова; Л.Д. Вечканова; В.А. Быков
Original assignee: Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений
Priority date: 2001-06-20
Filing date: 2001-06-20
Publication date: 2002-07-27

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения технического дигоксина. Способ осуществляется путем ферментации с последующей экстракцией водным раствором этилового спирта листьев наперстянки шерстистой, упаривания экстракта, извлечения дигоксина хлороформом, упаривания хлороформных извлечений, хроматографирования на окиси алюминия, элюирования целевого продукта смесями этанол-хлороформ, упаривания фракций, содержащих дигоксин, перекристаллизации технического дигоксина из ацетона и фильтрации.

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения технического дигоксина из листьев наперстянки шерстистой. Дигоксин представляет собой сердечный гликозид и является одним из наиболее известных и хорошо себя зарекомендовавших фармацевтических препаратов кардиотонического действия.

В настоящее время известен ряд запатентованных способов получения дигоксина с осуществлением стадии ферментации путем увлажнения водой листьев наперстянки шерстистой и выдерживания их при повышенной температуре [1], [2]; с использованием на стадии экстракции ферментированного сырья в качестве экстрагента воды [3], [1], метанола [2]; смеси хлористый метилен - этанол (9: 1). Дальнейшее выделение технического дигоксина проводят методом противотока в системе хлороформ-бензин- метанол- вода с последующей очисткой на окиси алюминия [4] , реэкстрагированием хлороформом и очисткой путем двукратного пропускания через окись алюминия с использованием для первого хроматографирования смеси хлороформ - метанол (90:10), а для второго - смесей хлороформ- метанол (95:5), хлороформ - метанол (90:10), хлороформ - метанол (50:50) [5] ; упаривания экстракта, последующим растворением сухого остатка в формамиде, обработкой смесью хлористый метилен- четыреххлористый углерод, извлечения дигоксина хлороформом, добавления в упаренный водный экстракт ацетона и очисткой полученного раствора на сорбенте Diaion HP - 20 с последующим извлечением дигоксина смесью хлористый метилен - метанол (97:3) [1]; упаривания, элюирования на сорбенте Diaion HP-20 50% водным ацетоном, экстракцией элюатов хлороформом [2]. Перекристаллизацию полученного продукта осуществляют из этанола [6], метанола [4], [7], [6], смеси хлороформ- этанол (1:1) [5], ацетона [1], [2].

Однако приведенные методы обладают рядом недостатков. Среди них - использование в технологическом процессе токсичных растворителей, растворителей, обладающих взрывоопасными свойствами, дорогостоящих материалов, многостадийность и трудоемкость. В связи с этим работа по совершенствованию технологии остается актуальной.

Наиболее оптимальный метод получения дигоксина описан в патенте [2]. В предложенном нами способе получения ферментация сухого измельченного сырья проводится аналогичным образом, однако на стадии экстракции авторы патента [2] применяют токсичный растворитель - метанол, который заменен нами на этанол. Дальнейшую очистку авторы патента [2] осуществляют с помощью хроматографирования упаренного водного кубового остатка на сорбенте Diaion HP- 20, используя 50% водный ацетон для элюирования, с последующим экстрагированием фракций, содержащих дигоксин, хлороформом. Нами предложен способ очистки с использованием более доступного сорбента - окиси алюминия с оптимальным размером частиц- 5/40μ, при этом дигоксин был предварительно реэкстрагирован из упаренного водного кубового остатка хлороформом. Элюирование проводят смесями хлороформ - этанол (39:1), хлороформ - этанол (38:2), хлороформ - этанол (37: 3) методом флеш - хроматографии. Ранее была предложена методика получения дигоксина с использованием в качестве сорбента окиси алюминия [5]. Однако в данной методике осуществляют 2 хроматографирования, что увеличивает число стадий процесса и приводит к завышенному расходу сорбента. Предложенная нами методика позволяет сократить расход окиси алюминия в 1,5 раза, ускорить процесс, а также заменить используемые в патенте [5] хлороформно-метанольные смеси для элюирования на хлороформно-этанольные. Полученный продукт был перекристаллизован из ацетона, способом, аналогичным описанному в патенте [2].

Целью изобретения является упрощение способа получения дигоксина за счет сокращения времени и трудоемкости процесса, повышения эффективности, снижения расхода растворителей, а также улучшения технико-экономических показателей. Кроме того, при выборе расходных материалов учитывались их взрывоопасные свойства, токсичность и доступность.

Пример 1. 1 кг измельченных листьев наперстянки шерстистой с содержанием ланатозида С 0,10% и с потерей влаги при высушивании 6% увлажняют 2 л очищенной воды и выдерживают при температуре 45±1^oС в течение 24 часов, после чего охлаждают до комнатной температуры, добавляют 2 л 96,4% водного этилового спирта и экстрагируют в течение 3 часов при непрерывном перемешивании. Сырье аналогичным образом экстрагируют еще 2 раза, загружая на каждую последующую загрузку 70% водный этиловый спирт в количестве, равном слитому предыдущему экстракту. Объединенный экстракт упаривают до водного кубового остатка и четырежды экстрагируют хлороформом, подавая на первую и вторую экстракции по 1/3 от объема водного кубового остатка, а на третью и четвертую экстракции по 1/6 от объема водного кубового остатка. Хлороформные извлечения упаривают до 0,2 л и пропускают через сорбент (0,3 кг окиси алюминия с размером частиц 5/40μ,), используя флеш-методику. Для элюирования используют хлороформ, а затем смесь хлороформ - 96,4% водный этиловый спирт (39:1), смесь хлороформ - 96,4% водный этиловый спирт (38:2), смесь хлороформ - 96,4% водный этиловый спирт (37:3). Фракции анализируют с помощью тонкослойной хроматографии и, содержащие дигоксин, объединяют. Растворитель отгоняют под вакуумом до сухого остатка, который растворяют в 10-кратном количестве ацетона и оставляют для кристаллизации на сутки. Выпавшие кристаллы дигоксина отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 0,74 г технического дигоксина.

Источники информации
1. PL 140548,1989.

2. PL 143815, 1990.

3. HU 183223, 1986.

4. DD 160593, 1983.

5. FR 2552767, 1985.

6. HU 185302, 1987.

7. HU 181889, 1985.

Claims

Способ получения технического дигоксина путем ферментации в воде сухих измельченных листьев наперстянки шерстистой (Digitalis lanata), экстракции водным спиртом, упаривания экстракта, извлечения дигоксина хлороформом, упаривания хлороформного извлечения, хроматографической очистки, кристаллизации из ацетона и фильтрования, отличающийся тем, что экстракцию проводят водным этиловым спиртом в соотношении сырье-экстрагент 1: 4, хроматографирование проводят на окиси алюминия с размером частиц 5/40μ, используя флеш-методику, для элюирования используют хлороформ, а затем смесь хлороформ - 96,4%-водный этиловый спирт (39: 1), смесь хлороформ - 96,4%-водный этиловый спирт (38: 2), смесь хлороформ - 96,4%-водный этиловый спирт (37: 3).