DK154504B - Fremgangsmaade til fremstilling af benzotiazindioxyd samt mellemprodukt til anvendelse ved udoevelse af fremgangsmaaden - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af benzotiazindioxyd samt mellemprodukt til anvendelse ved udoevelse af fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK154504B
DK154504B DK471284A DK471284A DK154504B DK 154504 B DK154504 B DK 154504B DK 471284 A DK471284 A DK 471284A DK 471284 A DK471284 A DK 471284A DK 154504 B DK154504 B DK 154504B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dioxide
procedure
benzothiazine
methyl
preparing
Prior art date
Application number
DK471284A
Other languages
English (en)
Other versions
DK471284D0 (da
DK471284A (da
DK154504C (da
Inventor
Pekka Juhani Kairisalo
Erkki Juhani Honkanen
Magnus Edvard Valdem Johansson
Matti Karhu
Pentti Tapio Nore
Aino Kyllikki Pippuri
Irma Ritva Helena Kurimo
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK471284D0 publication Critical patent/DK471284D0/da
Publication of DK471284A publication Critical patent/DK471284A/da
Publication of DK154504B publication Critical patent/DK154504B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154504C publication Critical patent/DK154504C/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/021,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

DK 154504 B
Dé'n foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk anvendeligt 2-metyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxyd-3(N-2-pyridyl)- karboxamid, en forbindelse der har trivial-5 navnet piroxicam og har formlen
OH
sJt-CH3 °2
Opfindelsen angår desuden et hidtil' ukendt mellemprodukt, 2-metyl-4-mesyloxy-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dio-xyd-3-karboxylsyre, til anvendelse ved udøvelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Formlen for dette 10 mellemprodukt er ch3-so2-o i^V^v'00011 °2
Piroxicam har vist sig at være et meget værdifuldt antiinflammatorisk og analgetisk middel som ikke er behæftet med de skadelige virkninger der sædvanligvis knytter sig til steroider. Fremgangsmåder til frem-15 stilling af piroxicam er angivet i tålrige finske og andre patentskrifter, hvoriblandt kan nævnes de finske patentskrifter nr. 51189, 59592, 62297, 63573 og 72719.
Den bedste fremgangsmåde, for så vidt angår udbyttet, 20 er angivet i de finske patentskrifter nr. 51189 og 72719. Ved fremgangsmåden ifølge finsk patentskrift nr’. 51189 bringes 3-karboxylsyreesteren af 3,4- 2
DK 154504 B
dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-karboxamid-l,l-dioxyd til at reagere med en mindst ækvimolær mængde af en amin der indeholder den ønskede aromatiske del af molekylet, hvilket i tilfælde af piroxicam er pyridyl.
5 Det opnåede udbytte ved denne fremgangsmåde er ca.70%.
Et noget bedre udbytte Opnås ved fremgangsmåden ifølge finsk patentskrift nr. 72719, der kun afviger fra fremgangsmåden ifølge finsk patentskrift nr. 51189 med hensyn til estergruppen. Således bruges der ifølge finsk 10 patentskrift nr. 51189 metylesteren som ester af kari.
boxylsyren i 3-stillingen, mens der ifølge finsk patent-skrift nr. 72719 i stedet bruges metoxyætylesteren.
De ovennævnte metoder, baseret på en aminolysereaktion af vedkommende ester af 1,2-benzotiazin-3-karboxylsyre og 15 2-^aminopyridin, er ganske vist egnede til produktion i industriel målestok på grund af de udbytter de giver og også på grund af deres andre egenskaber, men ulemper ved disse fremgangsmåder er bl.a. anvendelse af høj temperatur, der indebærer temperaturen af kogende 20 xylen, og en. meget lang reaktionstid, sædvanligvis mere end' 20 timer. Både temperaturen og den lange reaktionstid har tendens til at have nedbrydende virkning på det ønskede produkt, i hvilke tilfælde rensningen af produktet er vanskelig og udbyttet får tilbøjelighed 25 til at gå ned på grund af nedbrydningen. Rensningen er desuden kompliceret, især fordi der ved de beskrevne fremgangsmåder frembringes farvede biprodukter som fordrer talrige udludninger og omkrystallisationer, og også andre behandlingstrin, for at tilvejebringe 30 et acceptabelt slutprodukt.
En anden fremgangsmåde til fremstilling af piroxicam som er værd at nævne er den der repræsenteres i finsk patentskrift nr. 63573. I dette skrift er udgangsma- térialet en forbindelse med formlen
Z
al .CONHR2 s^n-ch3
3 DK 154504 B
2 hvor Z ec en isopropoxygruppe og R en 2-pyridylgruppe, når det ønskede produkt er piroxicam. Forbindelsen bringes i kontakt med emnuorganisk syre hvorved bevirkes, at isopropoxygruppen fraspaltes. Det samlede udbytte 5 der opnåes ved denne fremgangsmåde er meget dårligt, for før fjernelse af isopropoxygruppen indbefatter fremstillingsprocessen også kobling af en:aminopyri-dylgruppe til benzotiazinet, hvilket trin forudgås af omdannelse af 3-acetylforbindelsen til vedkommende 10 3-karboxylsyre. Det totale opnåede udbytte er således kun ca. 2¾. Ulemperne ved denne metode er ikke begrænset til dårligt udbytte, for den indbefatter adskillige trin hvori der anvendes skadelige opløsningsmidler såsom benzen og stærke syrer, såsom 32¾ brombrin-15 tesyre, ved hjælp af hvilke isopropylgruppen brydes af. Metoden er ikke egnet til industriel produktion.
Det er den foreliggende opfindelses formål af tilvejebringe en fremgangsmåde ved hvilken piroxicam kan fremstilles med meget godt udbytte og under anvendelse af 20 reakt ionstrin som både er lette at udføre og som kan fuldføres hurtigt. Et led i formålet er at opnå et så rent slutprodukt som muligt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af piroxicam, 2-metyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzotiazin-l,l-diox-25 yd-3-(N-2-pyridyl)-karboxamid,
OH
rrVC0'”O
f 3 1 °2 er ejendommelig ved at 2-metyl-4-mesyloxy-2H-l,1-ben-zotiazin-1,l-dioxyd-3-karboxylsyre med formlen
CH -SO -o I
J 2 I
cooH-cH3-cotr / UJLs.N-CH3 ^CH3 „ i 4
DK 154504B
eller et solvat deraf med dimetylacetamid omsættes ved en temperatur på omkring 40-80°C med tionylklorid og 2-aminopyridin med formlen i et inert opløsningsmiddel.
5 Udgangsmaterialet II og 2-aminopyridin bruges i til nærmelsesvis ækvimolære mængder, mens tionylklorid kan bruges i overskud, f.eks. omkring den dobbelte støkiometriske mængde. Inerte opløsningsmidler som egner sig til anvendelse ved reaktionen er bl.a. klo-10 rerede kulbrinter såsom diklormetan og 1,2-diklorætan, samt acetonitril. Reaktionen går til fuldførelse i løbet af 2 - 3 timer. Om ønsket er det muligt i reaktionen at bruge en tertiær amin såsom 2,6-dimetylpy-ridin, men dette har dog meget lille virkning på reak-15 tionen.
Når fremgangsmåden ifølge opfindelsen bruges til fremstilling af piroxicam, finder hele reaktionen sted under ganske milde betingelser. Således forløber reaktionen med 2-amino-pyridin ved moderat temperatur og 20 hurtigt. Ligeledes kan mesylgruppen fjernes under meget milde betingelser, idet fraspaltningen finder sted umiddelbart efter acyleringsreaktionen ved anvendelse af en tynd NaOH-opløsning.
På grund af den lave temperatur, den korte reaktions-25 tid og de milde betingelser er det piroxicam der vindes som et slutprodukt meget rent, hvorved adskillige af de trin der bruges til rensning ved de kendte fremgangsmåder til fremstilling af forbindelsen kan elimineres. På grund af de ovennævnte faktorer er udbyt-50 tet højt, gennemsnitlig 86¾. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen indebærer desuden et yderligere overraskende trin, nemlig at der ikke nødvendigvis behøves et syrebindende middel i det hele taget ved udøvelse af fremgangsmåden. Åbenbart katalyserer det anvendte N,N-33 ..........._______ 5
DK 154504 B
alet, i kraft af at det er et aprotisk opløsningsmiddel, effektivt acyleringsreaktionen af 2-aminopyridin, hvorved det bliver unødvendigt at bruge en syreacceptor.
Som nævnt angår opfindelsen også et mellemprodukt med c „ , ch,-so9-o ' 5 formlen J ά |
UvXs-^-CH3 °2 der er en hidtil ukendt forbindelse. Specielt med hen-syln til fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det fordelagtigt at dette mellemprodukt danner et solvat med dimetylacetamid.
10 Fr emst il ling enr af mellemproduktet II (udgangsmateria- levfor fremgangsmåden ifølge opfindelsen) udføres bedst ved at man hydrogenerer benzyl-2-metyl-4-mesyloxy-l,2-benzotiazin-1,l-dioxyd-3-karboxylat med formlen ch3-so2-o r**Y^COOCH2_/-\ U, ^c^N-CH iv 3 °2 i nærværelse af N,N-dimetylacetamid og en hydrogene-15 ringskatalysator i et inert opløsningsmiddel. Udgangs materialet for denne reaktion, benzyl-2-metyl-4-mesy-loxy-1,2-benzotiazin-l,l-dioxyd-3-karboxylat, kan for sit vedkommende fremstilles i næsten det teoretisk mulige udbytte ved mesylering ved konventionel frem-20 gangsmåde ud fra vedkommende 4-hydroxyforbindelse.
Benzyl-2-metyl-4-hydroxy-l,2-benzotiazin-l,1-dioxyd- 3-karbo>i:ylat er en kendt forbindelse der er angivet i f.eks. europæisk patentansøgning nr. 82303978.9, publikation nr. 77 603.
25 De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af
c DK 154504 B
' 6 fremgangsmåden og mellemproduktet ifølge opfindelsen. Eksempel 1.
2-Metyl-3-karboxyl-4-mesyloxy-2H-l,2-benzotiazin-l,l- dioxyd-N,N-dimetylacetamid-s.olvat____ 5 En opløsning indeholdende 42,3 g (o,l mol) benzyl-2- metyl-4-mesyloxy-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxyd-3-kar-boxylat (smp. 110-112°C), 8,7 g (0,1 mol) N,N-dime-tylacetamid og 2 g 10¾s palladium på kul katalysator hydrogeneredes i 3 timer ved normalt tryk og stuetem-10 peratur. Katalysatoren frafiltreredes og opløsningsmidlet afdestilleredes ved nedsat tryk hvorved der vandtes 41,8 (99,5% af det teoretisk mulige) af det ønskede produkt, der havde smp. 102-104°C.
Eksempel 2.
15 2-Metyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxyd-3- (N-2-pyridyl)-karboxamid (piroxicam)._
Til en opløsning indeholdende 16,8 g (0,040 mol) af det ifølge eksempel 1 fremstillede mellemprodukt og 4,0 g (0,043 mol) 2-aminopyridin i 200 ml kogende 20 1,2-diklorætan (samt eventuelt 4,3 g (0,40 mol) 2,6- dimetylpyridin) sattes der 9,5 g (0,08 mol) tionyi-klorid under omrøring i løbet af 1/2 time. Blandingen tilbagesvaledes i 2 timer hvorefter den afkøledes til ca. 40°C og der gradvis under omrøring tilsattes 25 ca. 500 ml 0,5N NaOH. Omrøringen fortsattes i yderligere 1/2 time ved en temperatur på 40°C. Dereftér fraskiltes det vandige lag og det vaskedes med metylen-klorid, filtrereredes og gjordes mildt surt ved hjslp af eddikesyre, hvorved det ønskede produkt udkrystalli-30 serede. Produktet filtreredes og tørredes og der vandtes herved 11,4 g (86¾ af det teoretisk mulige) af det i overskriften angivne produkt med smp. 198-200°C (renhed >985S).

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-mety1-4-hydro-xy-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxyd-3-(N-2-pyridyl).-kar-boxamid med formlen OH ^ I -CO-HN—ff \ fYY TS=/ I UJU>CH3 °2 5 kendetegnet ved, at 2-mety1-4-mesyloxy-2H-1,2-benzotiazin-1,l-dioxyd-3-karboxylsyre med formlen r^yA^C0°H UJIs^-ch3 11 °2 omsættes med 2-aminopyridin i nærværelse! af tionylklo-rid i et inert opløsningsmiddel.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at der også bruges en tertiær amin, fortrinsvis 2-6-dimetylpyridinf i reaktionen.
3. Mellemprodukt til anvendelse ved fremstilling af 2-mety.l-4-hydroxy-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxyd-3- (N-2-pyridy1)-karboxamid ifølge krav 1 og med form-15 len OH a4.CO-NH-^^ oJ-CH. 1 °2 kendetegnet ved, at det udgøres af 2-metyl- 4-mesyloxy-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxyd-3-karboxylsyre med formlen DK 154504 B ch3-so2-o ^v^-L^cooh L IL J-fD n °2 eller et solvat deraf med dimetylacetamid.
DK471284A 1983-10-06 1984-10-02 Fremgangsmaade til fremstilling af benzotiazindioxyd samt mellemprodukt til anvendelse ved udoevelse af fremgangsmaaden DK154504C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI833628 1983-10-06
FI833628A FI72317C (fi) 1983-10-06 1983-10-06 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-metyl-4-hydroxi-2h-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid -3-(n-2-pyridyl)-karboxamid och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK471284D0 DK471284D0 (da) 1984-10-02
DK471284A DK471284A (da) 1985-04-07
DK154504B true DK154504B (da) 1988-11-21
DK154504C DK154504C (da) 1989-04-10

Family

ID=8517867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK471284A DK154504C (da) 1983-10-06 1984-10-02 Fremgangsmaade til fremstilling af benzotiazindioxyd samt mellemprodukt til anvendelse ved udoevelse af fremgangsmaaden

Country Status (16)

Country Link
AT (1) AT387775B (da)
BE (1) BE900758A (da)
CA (1) CA1246066A (da)
CS (1) CS253593B2 (da)
DD (1) DD224594A5 (da)
DK (1) DK154504C (da)
ES (1) ES536544A0 (da)
FI (1) FI72317C (da)
HU (2) HU195493B (da)
IT (1) IT1218850B (da)
NO (1) NO159275C (da)
PL (1) PL143957B1 (da)
PT (1) PT79326B (da)
SE (2) SE460789B (da)
SU (1) SU1405703A3 (da)
YU (2) YU43381B (da)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4289879A (en) * 1980-09-29 1981-09-15 Pfizer Inc. Synthetic method and intermediate for piroxicam
JPH08270888A (ja) * 1995-03-30 1996-10-15 Nec Eng Ltd 断熱締結機構

Also Published As

Publication number Publication date
FI72317B (fi) 1987-01-30
YU43381B (en) 1989-06-30
DD224594A5 (de) 1985-07-10
CA1246066A (en) 1988-12-06
AT387775B (de) 1989-03-10
HUT37427A (en) 1985-12-28
DK471284D0 (da) 1984-10-02
SU1405703A3 (ru) 1988-06-23
FI833628A0 (fi) 1983-10-06
SE460789B (sv) 1989-11-20
NO159275C (no) 1988-12-14
DK471284A (da) 1985-04-07
SE8900248L (sv) 1989-01-24
YU170884A (en) 1986-12-31
HU195493B (en) 1988-05-30
PL143957B1 (en) 1988-03-31
IT8422981A0 (it) 1984-10-04
SE464411B (sv) 1991-04-22
YU43603B (en) 1989-08-31
ES8505937A1 (es) 1985-07-01
PT79326B (en) 1986-09-08
SE8405002D0 (sv) 1984-10-05
NO843949L (no) 1985-04-09
PL249918A1 (en) 1985-07-30
ES536544A0 (es) 1985-07-01
ATA316384A (de) 1988-08-15
SE8900248D0 (sv) 1989-01-24
YU149686A (en) 1986-12-31
SE8405002L (sv) 1985-04-07
IT1218850B (it) 1990-04-24
HU194559B (en) 1988-02-29
FI833628A (fi) 1985-04-07
FI72317C (fi) 1987-05-11
PT79326A (en) 1984-11-01
CS253593B2 (en) 1987-11-12
DK154504C (da) 1989-04-10
NO159275B (no) 1988-09-05
BE900758A (fr) 1985-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4932728B2 (ja) アムロジピンの鏡像異性体を高い光学純度で製造する方法
JPH0567136B2 (da)
JP2011503122A (ja) 4,5−ジメトキシ−1−(メチルアミノメチル)−ベンゾシクロブタンの分離
RU2621725C2 (ru) Способ получения 1-([1,3]диоксолан-4-илметил)-1н-пиразол-3-иламина
WO2006011035A1 (en) Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
KR102295388B1 (ko) 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로
JP5585822B2 (ja) 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法
IE922090A1 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application
JP5403517B2 (ja) 光学活性3−アミノピロリジン塩及びその製造方法並びに3−アミノピロリジンの光学分割方法
DK154504B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af benzotiazindioxyd samt mellemprodukt til anvendelse ved udoevelse af fremgangsmaaden
US20080214837A1 (en) Synthetic Method of Optically Pure (S)-3-Hydroxypyrrolidine
KR20160027536A (ko) 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법
HU227319B1 (en) Process for the production of (2-chloro-ethoxy)-acetic acid-n,n-dimethylamide and its intermediate and the novel intermediate
SK15572000A3 (sk) Spôsob prípravy enantiomérne čistého n-metyl-n-[(1s)-1-fenyl-2- -((3s)-s-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu
CN103012264B (zh) 3‑取代氨基‑六氢‑1h‑氮杂环庚烷的拆分方法
US20100056794A1 (en) Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-n-(2-piperidyl-methyl)-benzamide and salts thereof
SK172799A3 (en) 3-benzylpiperidine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same
JP5540075B2 (ja) ビフェニル−2−イルカルバミン酸エステルの調製方法
KR101001646B1 (ko) (r)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
EP2234975B1 (en) Process for producing pipecolic-2-acid-2 ',6'-xylidide useful as an intermediate for the preparation of local anesthetics
KR101842425B1 (ko) 시탈로프람 및 에스시탈로프람의 신규 제조방법
CN107365299B (zh) 一种达比加群酯的制备方法及其中间体
JP2002371060A (ja) 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法
US6531594B2 (en) Process for producing 1H-3-aminopyrrolidine and derivatives thereof
JPH07252258A (ja) エナンチオマー的に純粋な2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0ノナン類の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired