***l I**-"'1! Uu«| Int Cl.4 C07D 417/12 Twórca wynalazku s Uprawniony z patentut Pfizer Inc., Nowy Jork /Stany Zjednoczone Ameryki/ SPOSÓB WYTWARZANIA 3-/N-PIRYD0L0-2/ -KARBOKSYAMIDU 1f1-DWUTLENKU 2-UETYL0-4-HYDR0KSY-2H- i,2-BENZOTIALYNY Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nadajacego sie do stosowania farmaceu¬ tycznego 3-/N-pirydolo-2/-karboksyamidu if1-dwutlenku 2-metylo-4-hydroksy-21I-l,2-benzo- tiazyny, to znaczy "Piroxicam u", o wzorze 1# Plroxicam Jest wysoce uzytecznym srodkiem przeciwzapalnym i przeciwbólowym, który nie ma dzialania szkodliwego, Jakie zwykle wyka¬ zuja steroidy• Metody wytwarzania piroxicam%u zostaly przedstawione w licznych finskich 1 zagranicznych opisach patentowych, z których mozna wymienic finskie opisy patentowe nr nr 51 189, 59 592, 62 297 i 63 573.Najkorzystniejszy sposób ze wzgledu na wydajnosc zostal opisany nuin, w finskim opi¬ sie patentowym nr 51 189* W sposobie wedlug opisu patentowego nr 51 189 ester kwasu 3-kar- boksylowego 1,1-dwutlenku 3,4-dwuwodoro-4-keto-2H-l,2-benzotiazyny poddaje sie reakcji z przynajmniej równomolowa iloscia aminy, która zawiera zadana czesc aromatyczna, która w przypadku plroxamu stanowi pirydyl. Sposobem tym uzyskuje sie wydajnosc okolo 1Q%* Nieco lepsza wydajnosc uzyskuje sie sposobem który rózni sie od sposobu wedlug fin¬ skiego opisu patentowego nr 51 189 tylko ze wzgledu na grupe zestryfikowana. Tak wiec w opisie patentowym nr 51 189 Jako ester kwasu karboksylowego w pozycji 3t stosuje sie ester metylowy^ecz lepsza wydajnosc uzyskuje sie przy zastosowaniu estru metoksyetylo- wego.Wyzej wymienione metody oparte na reakcji aminolizy poszczególnych estrów kwasu 1,2- -benzotiazyno-3-karboksylowego i 2-aminopirydyny nadaja sie wprawdzie do produkcji prze¬ myslowej dzieki ich wydajnosci a takze Ich innym wlasciwosciom, lecz niedogodnoscia ich jest stosowanie wysokiej temperatury, zwiazanej z temperatura wrzacego ksylenu, i bardzo dlugi czas reakcji, który zwykle wynosi powyzej 20 godzin. Zarówno temperatura jak i dlu¬ gi czas reakcji maja tendencje do rozkladania produktu. W takim przypadku oczyszczanie produktu jest trudne a wydajnosc ulega zmniejszeniu wskutek rozkladu* Oczyszczanie jest równiez szczególnie skomplikowane, poniewaz wymienionymi metodami wytwarza sie zabarwio¬ ne produkty uboczne, co wymaga licznych lugowan i rekrystalizacji, a takze innych etapów,2 143 957 aby uzyskac mozliwy do zaakceptowania produkt koncowy* Inna godna uwagi metode wytwarzania piroxicamu opisano w finskim opisie patentowym nr 63 573* W wymienionym opisie material wyjsciowy stanowi zwiazek o wzorze 3, w którym Z oznacza grupe lzopropoksylowa a R2 oznacza 2-pirydyl, gdy zadanym produktem Jest piro- xicam* Zwiazek wyjsciowy kontaktuje sie z kwasem nieorganicznym9 z pomoca którego powo¬ duje sie oderwanie grupy izopropoksylowej* Calkowita wydajnosc uzyskana ta metoda Jest bardzo mala,poniewaz przed oderwaniem grupy izopropoksylowej sposób otrzymywania obej¬ muje równiez wiazanie grupy aminopirydolowej do benzotiazyny, które Jest poprzedzone przez przemiane zwiazku 3-acetylowego do odpowiedniego kwasu 3-karboksylowego. Tak wiec calkowita uzyskana wydajnosc wynosi tylko okolo 2%* Wady wymienionej metody nie ograni¬ czaja sie do malej wydajnosci, poniewaz metoda zawiera kilka etapów z zastosowaniem szko¬ dliwych rozpuszczalników takich Jak benzen 1 silnych kwasów takich Jak 32% kwas bromowo- dorowy, który sluzy do oderwania grupy izopropylowej* Sposób ten nie nadaje sie do skali produkcj1 przemyslowej* Celem wynalazku bylo opracowanie sposobu wytwarzania piroxicamu z bardzo dobra wy¬ dajnoscia 1 przy zastosowaniu etapów reakcji, które mozna latwo przeprowadzic i szybko zakonczyc* Celem wynalazku bylo równiez otrzymywanie produktu koncowego o Jak najwyzszej czystosci* Wedlug wynalazku sposób wytwarzania plroxlcanu, to Jest 3-/N-pirydolo-2/karboksya- midu 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-hydroksy-2H-lt2-benzotlazyny o wzorze i, polega na tymf ze solwat z dwumetyloacetamlden kwasu 3-karboksylowego 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-metylosul- fonyloksy-2H-l9l-benzotiazyny o wzorze 4 poddaje sie reakcji z 2-aminopirydyna o wzorze 5 w obecnosci chlorku tlonylu w obojetnym rozpuszczalniku, po czym usuwa sie grupe mety- losulfonowa* Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 40 - 80°C* Material wyjsciowy o wzorze 4 1 2-aminopirydyne stosuje sie w ilosciach w przybli¬ zeniu równomolowyoh, natomiast chlorek tlonylu mozna stosowac w nadmiarze, np* w okolo podwójnej ilosci* Obojetne rozpuszczalniki nadajace sie do zastosowania stanowia chloro¬ wane weglowodory takie Jak dwuchloroinetan, albo 1,2-dwuchloroetan, acetonitryl, itd* Re¬ akcja dobiega konca w ciagu 2-3 godzin* W razie potrzeby mozliwe Jest równiez stosowa¬ nie w reakcji aminy trzeciorzedowej takiej jak 2,6-dwumetylopirydyna, chociaz ma ona bar¬ dzo maly wplyw na reakcje* Przy wytwarzaniu piroxicamu9 cala reakcja zachodzi w lagodnych warunkach* Tak wiec reakcja z 2-auiinopirydyna nastepuje w umiarkowanej temperaturze 1 szybko* Podobnie grupe me tylosu1fonyIowa mozna usunac w bardzo lagodnych warunkach, poniewaz oderwanie nastepu¬ je bezposrednio po reakcji acylowania, przez zastosowanie rozcienczonego roztworu NaOH* W wyniku niskiej temperatury9 krótkiego czasu reakcji 1 lagodnych warunków piroxi- cam otrzymany jako produkt koncowy jest bardzo czysty, dzieki czemu mozna wyeliminowac kilka etapów stosowanych do oczyszczania w znanych metodach* Podobnie dzieki wyzej wymie¬ nionym czynnikom wydajnosc jest wysoka, wynosi srednio 86%* Sposób wedlug wynalazku ma równiez jedna nieoczekiwana wlasciwosc, mianowicie, ze akceptor kwasu nie jest w ogóle w tej metodzie niezbednie potrzebny* Oczywiscie stosowany jest NjN-dwumetyloacetamid, który tworzy solwat z materialem wyjsciowym, bedac rozpuszczalnikiem aprotonowym, kata¬ lizuje skutecznie reakcje acylowania 2-aminopirydyny, po czym akceptor kwasu staje sie niepotrzebny* W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie produkt przejsciowy o wzorze 2, który Jest zwiazkiem nowym* Szczególnie korzystne jest to, ze wymieniony produkt przejsciowy two¬ rzy solwat z dwumetyloacetamldem* Wytwarzanie produktu przejsciowego /materialu wyjsciowego/ korzystnie przeprowadza sie przez uwodornienie 3-karboksylanu 1,1-dwutlenku benzylo-2-metylo-4-metylosulfonylok- sy-l,2-benzotiazyny o wzorze 6 w obecnosci NtN-dwumetyloacetamidu i katalizatora uwodor¬ nienia w obojetnym rozpuszczalniku* Material wyjsciowy! 3-karboksylan 1,1-dwutlenku ben- zylo-2-metylo-4-metylosulfonyloksy-l,2-benzotiazyny, mozna wytwarzac w prawie teoretycz¬ na wydajnoscia przez metyloluslfonylowanie konwencjonalnymi metodami z odpowiedniego 4- -hydroksyzwiazku*143 957 3 3-karboksylan 191-dwutlenku benzylo-2-metylo-4-hydroksy-l92-benzotlazyny Jest znanym zwiazkiem, który zostal opisany np* w europejskim zgloszeniu patentowym KP nr 82303978,9, numer publikacji 77 603.Przyklad I* Solwat N9N-dwuuetyloacetamldu lf1-dwutlenku 2-metylo-3-karboksy- -4-metylosulfonyloksy-2H-l,2-benzotlazyny* Hoztwór zawierajacy 42,3 g /0fl mola/ 3-karboksylanu lf1-dwutlenku benzylo-2-metylo- -4-metylosulfonyloksy-2H-l,2-benzotlazyny o temperaturze topnienia 110 - 112°C9 8,7 g /091 mola/ N9N-dwumetyloacetamidu i 2 g 10# katalizatora palladowego na weglu drzewnym pod¬ dano uwodornieniu w ciagu 3 godzin pod cisnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej* Katalizator odsaczono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem, po czym otrzymano 41,8 g /99,5# ilosci teoretycznej/ zadanego produktu o temperaturze topnienia 102 - 104°C* Przyklad II* 3-/N-pirydylo-2/-karboksyamid 191-dwutlenku 2-metylo-4-hydro- ksy-2H-l,2-benzotlazyny /piroxlcam/* Do roztworu zawierajacego 16,8 g /O,040 moll/ produktu przejsciowego wytworzonego w przykladzie I 1 4,0 g /09043 moll / 2-aminopirydyny w 200 ml wrzacego l92-dwuchloroetanu9 1 ewentualnie 4,3 g /O,040 moll/ 2,6-dwumetylopirydyny, dodano 9,5 g /O,08 moli/ chlorku tionylu przy Jednoczesnym mieszaniu, w ciagu 0,5 godziny* Mieszanine ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym mieszanine oziebiono do temperatury okolo 40°C i dodano okolo 500 ml 0,5 N roztworu NaOH stopniowo przy jednoczesnym mieszaniu* Mieszanie kontynuowano w ciagu nastepnej 0,5 godziny w temperaturze 40°C* Nastepnie oddzielono war¬ stwe wodna, i przemyto ja chlorkiem metylenu, przesaczono i zakwaszono za pomoca kwasu oc¬ towego, po czym zadany produkt rekrystalizowano* Produkt odsaczono i osuszono, otrzymujac zadany produkt o temperaturze topnienia 198 - 200 C /czystosc powyzej 98%/* Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania 3-/N~pirydylo-2/-karboksyamidu 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-hydro- ksy-2H-l,2-benzotiazyny o wzorze 1,znamienny tym, ze solwat z dwumetyloace- tamidem kwasu 3-karboksylowego 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-metylosulfonyloksy-2H-l,2-benzo- tiazyny o wzorze 4 poddaje sie reakcji z 2-aminopirydyna w obecnosci chlorku tionylu w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, po czym usuwa sie grupe metylosulfonowa* 2* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze stosuje sie w reakcji rów¬ niez amine trzeciorzedowa taka jak 2,6-dwumetylopirydyna*143 957 OH ,CO *SM—CH3 I 02 WZÓR 1 -HNHf^ WZÓR 3 CH3-S02-0 COOH' CH3-CON SM—CH3 WZ0R U /CH3 •CH3 WZÓR 5 CH3-SO2-9 S^N—CH3 COOCH2—^~% Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL ***l I**-"'1! Uu«| Int Cl.4 C07D 417/12 Inventor s Patent holder Pfizer Inc., New York /United States of America/ METHOD OF MANUFACTURING 3-/N-PYRID0L0-2 The subject of the invention is a method for the preparation of 3-(N-pyridole-2)-carboxamide 2-methyl dioxide suitable for pharmaceutical use. -4-hydroxy-21I-1,2-benzothiazine, i.e. "Piroxicam u", formula 1# Plroxicam Is a highly useful anti-inflammatory and analgesic agent that does not have the harmful effects that steroids usually have. Methods of production piroxicam%u have been presented in numerous Finnish and foreign patents, including Finnish patents Nos. 51,189, 59,592, 62,297 and 63,573. The most advantageous method in terms of efficiency has been described in the Finnish patent. No. 51,189* In the method according to patent no. 51,189, the 3-carboxylic acid ester of 1,1-dioxide 3,4-dihydro-4-keto-2H-1,2-benzothiazine is reacted with at least an equimolar amount of an amine, which contains the desired aromatic moiety, which in the case of plroxam is pyridyl. With this method, a yield of about 1% is obtained. A slightly better yield is obtained with a method that differs from the method according to the Finnish patent no. 51,189 only due to the esterified group. Thus, in patent description No. 51,189, a methyl ester is used as a carboxylic acid ester in the 3t position, but better efficiency is obtained when using a methoxyethyl ester. The above-mentioned methods are based on the aminolysis reaction of individual 1,2-benzothiazine-3 acid esters. -carboxylic acid and 2-aminopyridine are suitable for industrial production thanks to their efficiency and other properties, but their disadvantages are the use of high temperature, related to the temperature of boiling xylene, and a very long reaction time, which usually exceeds 20 hours. Both the temperature and the long reaction time tend to decompose the product. In such a case, purification of the product is difficult and the yield is reduced due to decomposition. Purification is also particularly complicated because the methods mentioned produce colored by-products, which require numerous leaching and recrystallization, as well as other steps, to obtain the acceptable final product* Another noteworthy method for the preparation of piroxicam is described in Finnish patent specification No. 63,573* In said specification, the starting material is a compound of formula 3, where Z is a ylopropoxy group and R2 is 2-pyridyl, when the desired product is piroxicam * The starting compound is contacted with an inorganic acid9, with the help of which the isopropoxy group is separated. 3-acetyl compound to the corresponding 3-carboxylic acid. Thus, the total yield obtained is only about 2%*. The disadvantages of the above-mentioned method are not limited to low efficiency, because the method contains several steps using harmful solvents such as benzene and strong acids such as 32% hydrobromic acid, which is used to detach the isopropyl group* This method is not suitable for scale industrial production* The aim of the invention was to develop a method for producing piroxicam with very good yield using reaction steps that can be easily carried out and completed quickly* The aim of the invention was also to obtain the final product of the highest possible purity* According to the invention, the method for producing plyroxalcan, i.e. 2-methyl-4-hydroxy-2H-lt2-benzotlazine 3-(N-pyridole-2-carboxamide 1,1-dioxide) of formula I, consists in that the solvate of 2-methyl-4-methylsulfonyloxy-2H-19l-benzothiazine 3-carboxylic acid 3-carboxylic acid solvate of formula 4 is reacted with 2-aminopyridine of formula 5 in the presence of thlonyl chloride in an inert solvent, after whereby the methylsulfone group is removed* The reaction is carried out at a temperature of about 40 - 80°C* The starting material of the formula 4 1 2-aminopyridine is used in approximately equimolar amounts, while thonyl chloride can be used in excess, e.g. about twice the amount* Inert solvents suitable for use are chlorinated hydrocarbons such as dichloroinethane or 1,2-dichloroethane, acetonitrile, etc.* The reaction is completed within 2-3 hours* If necessary, it is also possible to use not in the reaction of a tertiary amine such as 2,6-dimethylpyridine, although it has a very small effect on the reaction* In the preparation of piroxicam9 the entire reaction takes place under mild conditions* So the reaction with 2-auinopyridine occurs at a moderate temperature and quickly* Similarly, the group The methyl sulfonic acid can be removed under very mild conditions, since the detachment takes place immediately after the acylation reaction, by using a dilute NaOH solution. As a result of the low temperature, short reaction time and mild conditions, the piroxicam obtained as the final product is very pure, so it can be eliminated several stages used for purification in known methods* Similarly, thanks to the above-mentioned factors, the efficiency is high, on average 86%* The method according to the invention also has one unexpected property, namely that an acid acceptor is not necessary at all in this method* Of course NjN-dimethylacetamide is used, which forms a solvate with the starting material, being an aprotic solvent, it effectively catalyzes the acylation reaction of 2-aminopyridine, after which the acid acceptor becomes unnecessary* The method according to the invention uses an intermediate product of formula 2, which is a compound new* It is particularly advantageous that the said intermediate product forms a solvate with dimethylacetamel. The preparation of the intermediate product (starting material) is preferably carried out by hydrogenation of benzyl-2-methyl-4-methylsulfonyl-sy-dioxide 3-carboxylate 1,2-benzothiazines of formula 6 in the presence of NtN-dimethylacetamide and a hydrogenation catalyst in an inert solvent* Starting material! Benzyl-2-methyl-4-methylsulfonyloxy-1,2-benzothiazine 3-carboxylate can be prepared in almost theoretical yield by methylsulfonylation using conventional methods from the appropriate 4-hydroxy compound*143 957 3 3- Benzyl-2-methyl-4-hydroxy-192-benzotlazine 191-dioxide carboxylate It is a known compound that has been described, for example, in the European patent application KP No. 82303978.9, publication number 77 603. Example I* N9N-diuethylacetamdium lf1- solvate 2-methyl-3-carboxy-4-methylsulfonyloxy-2H-1,2-benzotlazine dioxide* H. A solution containing 42.3 g (0 fl mol) of 1-benzyl-2-methyl-2-methyl-4-methylsulfonyloxy-2H 3-carboxylate -1,2-benzotlazine with a melting point of 110 - 112°C9 8.7 g (091 mol) of N9N-dimethylacetamide and 2 g of 10% palladium catalyst on charcoal were hydrogenated for 3 hours at normal pressure and room temperature* The catalyst was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 41.8 g (99.5% of theoretical amount) of the desired product with a melting point of 102 - 104°C* Example II* 3-(N-pyridyl-2)-carboxamide 191 -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzotlazine dioxide (piroxlcam)* To a solution containing 16.8 g (0.040 mol) of the intermediate product prepared in Example I 1 4.0 g (09043 mol) / 2-aminopyridine in 200 ml of boiling 192-dichloroethane9 1 or 4.3 g (0.040 mol) of 2,6-dimethylpyridine, 9.5 g (0.08 mol) of thionyl chloride were added with simultaneous stirring for 0, 5 hours* The mixture was heated under reflux for 2 hours, then the mixture was cooled to a temperature of about 40°C and about 500 ml of 0.5 N NaOH solution were added gradually while stirring* The stirring was continued for another 0.5 hour at 40°C* Then the aqueous layer was separated and washed with methylene chloride, filtered and acidified with acetic acid, and then the desired product was recrystallized* The product was filtered off and dried, obtaining the desired product with a melting point of 198-200°C /purity above 98%/* Patent claims 1* Method for preparing 3-(N-pyridyl-2)-carboxamide 1,1-dioxide 2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine of formula 1, characterized in that the solvate of 2-methyl-4-methylsulfonyloxy-2H-1,2-benzothiazine 3-carboxylic acid dimethylacetamide of formula 4 is reacted with 2-aminopyridine in the presence of thionyl chloride in inert solvent, and then the methylsulfonate group is removed* 2* The method according to claim 1, characterized in that the reaction also uses a tertiary amine such as 2,6-dimethylpyridine* 143 957 OH ,CO *SM-CH3 I 02 PATTERN 1 -HNHf^ PATTERN 3 CH3-S02-0 COOH' CH3-CON SM—CH3 WZ0R U /CH3 •CH3 PATTERN 5 CH3-SO2-9 S^N—CH3 COOCH2—^~% Pracownia Poligraficzna UP PRL. Edition 100 copies. Price PLN 220 PL PL PL