SE464411B - The intermediate 2-methyl-4-mesyloxy-2H-1,2-benzothiazine- 1,1-dioxide-3-carboxylic acid, or a solvate thereof with dimethylacetamide, for use in preparing a pharmaceutically utilizable benzothiazine dioxide - Google Patents
The intermediate 2-methyl-4-mesyloxy-2H-1,2-benzothiazine- 1,1-dioxide-3-carboxylic acid, or a solvate thereof with dimethylacetamide, for use in preparing a pharmaceutically utilizable benzothiazine dioxideInfo
- Publication number
- SE464411B SE464411B SE8900248A SE8900248A SE464411B SE 464411 B SE464411 B SE 464411B SE 8900248 A SE8900248 A SE 8900248A SE 8900248 A SE8900248 A SE 8900248A SE 464411 B SE464411 B SE 464411B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- benzothiazine
- dioxide
- methyl
- mesyloxy
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Description
15 20 25 30 35 464 411 användes metylester som ester av karboxylsyran i 3-ställning, och i 813003 användes metoxietylester istället. 464 411 methyl ester was used as the ester of the carboxylic acid in the 3-position, and in 813003 methoxyethyl ester was used instead.
Ovan angivna metoder baserade på en aminolysreaktion av res- pektive ester av 1,2-bensotiazin-3-karboxylsyra och 2-amino- i pyridin är visserligen lämpade för industriell framställning på grund av utbytet och också på grund av andra egenskaper, men olägenheter därmed omfattar användning av en hög tempera- tur, innefattande temperaturen för kokande xylen, och en mycket lång reaktionstid som vanligen överstiger 20 timmar. Både tem- peraturen och den långa reaktionstiden tenderar att ha en ned- brytande effekt på produkten, varvid reningen av produkten blir svår och utbytet har en tendens att minska på grund av sönder- delning. Reningen kompliceras vidare speciellt av att ifråga- varande metoder ger färgade biprodukter som-kräver ett flertal upplösningar och omkristallisationer, och även andra steg, för att ge en godtagbar slutprodukt.The above methods based on an aminolysis reaction of the respective esters of 1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid and 2-amino- in pyridine are admittedly suitable for industrial production due to the yield and also due to other properties, but disadvantages thereof. involves the use of a high temperature, including the temperature of boiling xylene, and a very long reaction time which usually exceeds 20 hours. Both the temperature and the long reaction time tend to have a degrading effect on the product, whereby the purification of the product becomes difficult and the yield tends to decrease due to decomposition. The purification is further complicated in particular by the fact that the methods in question give colored by-products which require a number of solutions and recrystallizations, and also other steps, in order to give an acceptable end product.
En annan metod för framställning av piroxikam som är värd att nämna beskrives i den finska patentskriften 63573. I denna be- skrivning är utgångsmaterialet en förening med formeln z _ \\ CUNHR2 s, -cuB I °2 vari Z är isopropoxi och R2 är 2-pyridyl då den önskade pro- dukten är piroxikam. Föreningen bringas i kontakt med en oorganisk syra, varigenom isopropoxigruppen spjälkas. Det totala utbytet som uppnås enligt denna metod är mycket ringa, därför att före spjälkningen av isopropoxigruppen framställ- ningen också omfattar bindning av en aminopyridylgrupp till bensotiazinen, som föregås av en omvandling av 3-acetylföre- ningen till respektive 3-karboxylsyra. Det totala utbyte som uppnås är således endast cirka 2%. Olägenheterna med denna metod är ej begränsade till dåligt utbyte, då metoden omfattar flera steg vid vilka användes skadliga lösningsmedel såsom bensen och stark syra såsom 32%-ig bromvätesyra, med hjälp K 10 15 20 25 30 35 464 411 av vilken isopropylgruppen spjälkas. Metoden lämpar sig ej för i dustriell tillverkning. 3 Med den nya mellanprodukten enligt uppfinningen kan föreningen píroxikam framställas i ett mycket gott utbyte och under användning av reaktionssteg som både är lätta att utföra och som snabbt kan avslutas.Another method for the preparation of piroxicam which is worth mentioning is described in the Finnish patent specification 63573. In this description the starting material is a compound of the formula z - \ CUNHR2 s, -cuB I ° 2 wherein Z is isopropoxy and R2 is 2 -pyridyl as the desired product is piroxicam. The compound is contacted with an inorganic acid, whereby the isopropoxy group is cleaved. The total yield obtained according to this method is very small, because before the cleavage of the isopropoxy group the preparation also comprises binding of an aminopyridyl group to the benzothiazine, which is preceded by a conversion of the 3-acetyl compound to the respective 3-carboxylic acid. The total yield achieved is thus only about 2%. The disadvantages of this method are not limited to poor yield, as the method comprises several steps in which harmful solvents such as benzene and strong acid such as 32% hydrobromic acid are used, by means of which the isopropyl group is cleaved. The method is not suitable for industrial production. With the new intermediate according to the invention, the compound píroxicam can be prepared in a very good yield and using reaction steps which are both easy to carry out and which can be completed quickly.
Föreningen piroxikam framställes genom att man omsätter den nya mellanprodukten 2-metyl-4-mesyloxi-2H-1,l-bensotiazin- 1,1-dioxid-3-karboxylsyra eller ett solvat därav med dimetyl- acetamid . . CH CH,S02 . l// ) \ COOH CH,-CON\ n CH, vid en temperatur av cirka 40-80°C med tionylklorid och 2-aminopyridin med formeln FM) i ett inert lösningsmedel.The compound piroxicam is prepared by reacting the new intermediate 2-methyl-4-mesyloxy-2H-1,1-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxylic acid or a solvate thereof with dimethyl acetamide. . CH CH, SO 2. at a temperature of about 40-80 ° C with thionyl chloride and 2-aminopyridine of formula FM) in an inert solvent.
Utgångsmaterialet II och 2-aminopyridin användes i ungefär ekvimolära mängder, under det att tionylklorid kan användas i överskott, i exempelvis den dubbla mängden. Inerta lösnings- medel som är lämpliga att använda omfattar klorerade klorväten såsom diklormetan, eller 1,2-dikloretan, acetonitril etc.The starting material II and 2-aminopyridine are used in approximately equimolar amounts, while thionyl chloride can be used in excess, for example in the double amount. Inert solvents suitable for use include chlorinated hydrogen chlorides such as dichloromethane, or 1,2-dichloroethane, acetonitrile, etc.
Reaktionen är avslutad inom 2-3 timmar. När så önskas är det också möjligt att vid reaktionen använda en tertiär amín såsom ” 6-dimetylpyridin, även om det har en mycket liten effekt på reaktionen. 10 15 _2o 25 30 35 464 411 4 Framställningen av piroxikam äger rum under tämligen milda betingelser. Reaktionen med 2-aminopyridin sker således vid måttlig temperatur och snabbt. Likaså kan mesylgruppen av- lägsnas under mycket milda betingelser, då spjälkningen äger rum omedelbart efter acyleringsreaktionen, genom användning av en utspädd Na0H-lösning.The reaction is complete within 2-3 hours. When desired, it is also possible to use a tertiary amine such as β-dimethylpyridine in the reaction, although it has a very small effect on the reaction. 10 15 _2o 25 30 35 464 411 4 The production of piroxicam takes place under rather mild conditions. The reaction with 2-aminopyridine thus takes place at a moderate temperature and rapidly. Likewise, the mesyl group can be removed under very mild conditions, as the cleavage takes place immediately after the acylation reaction, by using a dilute NaOH solution.
Pâ grund av den låga temperaturen, den korta reaktionstiden och de milda betingelserna är den som slutprodukt erhållna piroxi- kamen mycket ren, varför flera av de reníngssteg som användes vid kända metoder kan elimineras. Av ovan angivna skäl är likaså utbytet högt, i medeltal 86%. Förfarandet ovan innefat- tar vidare ett överraskande särdrag, nämligen att en syraaccep- tor ej nödvändigtvis alls krävs vid förfarandet. Uppenbarligen katalyserar den använda N,N-dímetyl-acetamiden, som bildar ett solvat med utgångsmaterialet, som är ett aprotiskt lösnings- medel, effektivt acyleringsreaktíonen av 2-aminopyridin, varefter syraacceptorn ej längre blir nödvändig.Due to the low temperature, the short reaction time and the mild conditions, the piroxicane obtained as a final product is very pure, so that several of the purification steps used in known methods can be eliminated. For the reasons stated above, the yield is also high, averaging 86%. The above procedure further includes a surprising feature, namely that an acid acceptor is not necessarily required at all in the process. Obviously, the N, N-dimethyl acetamide used, which forms a solvate with the starting material, which is an aprotic solvent, effectively catalyzes the acylation reaction of 2-aminopyridine, after which the acid acceptor no longer becomes necessary.
Den nya mellanprodukten enligt uppfinningen framställes bäst genom hydrering av bensyl-2-metyl-4-mesyloxi-1,2-bensotiazin- 1,1-dioxin-3-karboxylat med formeln IV i närvaro av N,N-dimetylacetamid och en hydreringskatalysator i ett inert lösningsmedel. Utgångsmaterialet, bensyl-2-metyl- 4-mesyloxi-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid-3-karboxylat kan i sin tur framställas i ett i det närmaste teoretiskt utbyte genom mesylering enligt konventionella förfaranden av respektive 4-hydroxiförening.The novel intermediate of the invention is best prepared by hydrogenating benzyl 2-methyl-4-mesyloxy-1,2-benzothiazine-1,1-dioxin-3-carboxylate of formula IV in the presence of N, N-dimethylacetamide and a hydrogenation catalyst in an inert solvent. The starting material, benzyl 2-methyl-4-mesyloxy-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxylate, can in turn be prepared in an almost theoretical yield by mesylation according to conventional procedures of the respective 4-hydroxy compound.
Bensyl-2-metyl-4-hydroxi-1,2-bensotiazin-1,l-dioxid-3-karboxy- lat är en känd förening som beskrivits i exempelvis EP patent- ansökan 82303978.9, publiceringsnummer 77 603. .-'~|, 10 15 20 25 30 35 464 411 Uppfinningen belyses närmare genom följande exempel som ej skall ses som någon begränsning därav.Benzyl 2-methyl-4-hydroxy-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxylate is a known compound described in, for example, EP patent application 82303978.9, publication number 77 603.. The invention is further illustrated by the following examples which are not to be construed as limiting thereof.
Exempel l 2-metyl-3-karboxi-4-mesyloxi-2H-1,2-bensotiazin-1,l-dioxid- N,N-dimetylacetamidsolvat En lösning som innehöll 42,3 g (0,1 mol) bensyl-2-metyl-4- mesyloxi-2H-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid-3-karboxylat (smält- punkt 110-ll2°C), 8,7 g (0,1 mol) N,N-dimetylacetamid och 2 g 10% palladium-träkolkatalysator hydrerades i 3 timmar vid normalt tryck och rumstemperatur. Katalysatorn avfiltrerades och lösningsmedlet avdestillerades vid ett reducerat tryck, varigenom erhölls 41,8 g (99,5% av den teoretiska mängden) av den önskade produkten (smältpunkt 102-l04°C).Example 1 2-Methyl-3-carboxy-4-mesyloxy-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-N, N-dimethylacetamide solvate A solution containing 42.3 g (0.1 mol) of benzyl-2 -methyl-4-mesyloxy-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxylate (m.p. 110-112 ° C), 8.7 g (0.1 mol) of N, N-dimethylacetamide and 2 g of 10% palladium-charcoal catalyst were hydrogenated for 3 hours at normal pressure and room temperature. The catalyst was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure, whereby 41.8 g (99.5% of theory) of the desired product (melting point 102 DEG-104 DEG C.) were obtained.
Exempel 2 2-metyl-4-hydroxi-2H-1,2-bensotiazin-l,l-dioxid-3-(N-2- pyridyl)-karboxamid (piroxikam) Till en lösning som innehöll 16,8 g (0,040 mol) av den mellan- produkt som framställts i Exempel 1 och 4,0 g (0,043 mol) 2-aminopyridin i 200 ml kokande 1,2-dikloretan och eventuellt 4,3 g (0,40 mol) 2,6-dimetylpyridin, sattes 9,5 g (0,08 mol) tionylklorid under omröring inom loppet av 0,5 timmar. Bland- ningen àterloppskokades i tvâ timmar, varefter blandningen kyldes till cirka 40°C och gradvis under omröring försattes med cirka 500 ml 0,5 N NaOH-lösning. Omröringen fortsattes i ytter- ligare 0,5 timmar vid en temperatur av 40°C. Därefter separera- des vattenskiktet och tvättades med metylenklorid, filtrerades och gjordes svagt surt med hjälp av ättiksyra, varefter den önskade produkten kristalliserades. Produkten filtrerades och torkades, varigenom erhölls 11,4 g (86% av den teoretiska mängden) av den önskade produkten, smältpunkt 198-200°C (renhet > 98%).Example 2 2-Methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3- (N-2-pyridyl) -carboxamide (piroxicam) To a solution containing 16.8 g (0.040 mol ) of the intermediate prepared in Example 1 and 4.0 g (0.043 mol) of 2-aminopyridine in 200 ml of boiling 1,2-dichloroethane and optionally 4.3 g (0.40 mol) of 2,6-dimethylpyridine, 9.5 g (0.08 mol) of thionyl chloride were added with stirring over 0.5 hours. The mixture was refluxed for two hours, after which the mixture was cooled to about 40 ° C and gradually with stirring was added about 500 ml of 0.5 N NaOH solution. Stirring was continued for another 0.5 hours at a temperature of 40 ° C. Then the aqueous layer was separated and washed with methylene chloride, filtered and slightly acidified with acetic acid, after which the desired product was crystallized. The product was filtered and dried to give 11.4 g (86% of theory) of the desired product, mp 198-200 ° C (purity> 98%).
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI833628A FI72317C (en) | 1983-10-06 | 1983-10-06 | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF PHARMACEUTICALS 2-METHYL-4-HYDROXY-2H-1,2-BENZOTHIAZINE-1,1-DIOXIDE -3- (N-2-PYRIDYL)-CARBOXAMIDE |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8900248D0 SE8900248D0 (en) | 1989-01-24 |
SE8900248L SE8900248L (en) | 1989-01-24 |
SE464411B true SE464411B (en) | 1991-04-22 |
Family
ID=8517867
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8405002A SE460789B (en) | 1983-10-06 | 1984-10-05 | PROCEDURES FOR PREPARING PHARMACEUTICAL USE 2-METHYL-4-HYDROXY-2H-1,2-BENZOTIAZINE-1,1-DIOXIDE-3- (N-2-PYRIDYL) CARBOXAMIDE |
SE8900248A SE464411B (en) | 1983-10-06 | 1989-01-24 | The intermediate 2-methyl-4-mesyloxy-2H-1,2-benzothiazine- 1,1-dioxide-3-carboxylic acid, or a solvate thereof with dimethylacetamide, for use in preparing a pharmaceutically utilizable benzothiazine dioxide |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8405002A SE460789B (en) | 1983-10-06 | 1984-10-05 | PROCEDURES FOR PREPARING PHARMACEUTICAL USE 2-METHYL-4-HYDROXY-2H-1,2-BENZOTIAZINE-1,1-DIOXIDE-3- (N-2-PYRIDYL) CARBOXAMIDE |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT387775B (en) |
BE (1) | BE900758A (en) |
CA (1) | CA1246066A (en) |
CS (1) | CS253593B2 (en) |
DD (1) | DD224594A5 (en) |
DK (1) | DK154504C (en) |
ES (1) | ES536544A0 (en) |
FI (1) | FI72317C (en) |
HU (2) | HU194559B (en) |
IT (1) | IT1218850B (en) |
NO (1) | NO159275C (en) |
PL (1) | PL143957B1 (en) |
PT (1) | PT79326B (en) |
SE (2) | SE460789B (en) |
SU (1) | SU1405703A3 (en) |
YU (2) | YU43381B (en) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
JPH08270888A (en) * | 1995-03-30 | 1996-10-15 | Nec Eng Ltd | Heat insulating engagement mechanism |
-
1983
- 1983-10-06 FI FI833628A patent/FI72317C/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-01 NO NO843949A patent/NO159275C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-02 DK DK471284A patent/DK154504C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 HU HU843746A patent/HU194559B/en unknown
- 1984-10-03 CS CS847493A patent/CS253593B2/en unknown
- 1984-10-03 HU HU844649A patent/HU195493B/en unknown
- 1984-10-04 IT IT22981/84A patent/IT1218850B/en active
- 1984-10-04 YU YU1708/84A patent/YU43381B/en unknown
- 1984-10-04 PT PT79326A patent/PT79326B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 CA CA000464861A patent/CA1246066A/en not_active Expired
- 1984-10-05 SE SE8405002A patent/SE460789B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 ES ES536544A patent/ES536544A0/en active Granted
- 1984-10-05 SU SU843805901A patent/SU1405703A3/en active
- 1984-10-05 BE BE0/213782A patent/BE900758A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 DD DD84268074A patent/DD224594A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 PL PL1984249918A patent/PL143957B1/en unknown
- 1984-10-05 AT AT0316384A patent/AT387775B/en active
-
1986
- 1986-08-27 YU YU1496/86A patent/YU43603B/en unknown
-
1989
- 1989-01-24 SE SE8900248A patent/SE464411B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS5813535B2 (en) | Production method of acyldiamine | |
JP2007529446A (en) | Intermediate for the production of pramipexole | |
HU195182B (en) | Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl | |
JP2021119142A (en) | Method for preparation of xanthine-based compound | |
JP4330836B2 (en) | Process for producing piperazine derivatives | |
TWI770120B (en) | Organo-iodized compounds, process for the one-pot preparation of and uses of organo-iodized compounds | |
JP5585822B2 (en) | Method for producing optically active nipecotic acid derivative | |
CN116514704B (en) | Rafenacin intermediate and preparation method thereof | |
EP2146719B1 (en) | Process for making galantamine | |
CA2127945C (en) | Process of producing 2-cyano-4-oxo-4h-benzopyran compounds | |
KR101744046B1 (en) | Process for preparing an intermediate useful for the synthesis of silodosin | |
SE464411B (en) | The intermediate 2-methyl-4-mesyloxy-2H-1,2-benzothiazine- 1,1-dioxide-3-carboxylic acid, or a solvate thereof with dimethylacetamide, for use in preparing a pharmaceutically utilizable benzothiazine dioxide | |
EP2982673B1 (en) | Process for manufacturing 5-chloromethyl-2,3-dicarboxylic anhydride | |
EP2079674B1 (en) | Process for the preparation of trifluoroethoxytoluenes | |
DE60314904T2 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHINOLONCARBOXYLATE DERIVATIVES | |
EP2234975B1 (en) | Process for producing pipecolic-2-acid-2 ',6'-xylidide useful as an intermediate for the preparation of local anesthetics | |
JPH0372215B2 (en) | ||
KR20230123996A (en) | Method for preparing pyrrolopyridine derivatives | |
FI73204B (en) | SOM MELLANPRODUKTER ANVAENDA FOERENINGAR VID FRAMSTAELLNING AV HETEROCYKLISKT SUBSTITUERADE 5-SULFAMOYLBENSOESYRADERIVAT. | |
WO2010087381A1 (en) | Process for producing dibenzoxepin compound | |
WO2004108680A1 (en) | Intermediates and process for thr production of optically active quinolonecarboxylic acid derivatives | |
HU183207B (en) | Process for preparing apovincaminic acid esters | |
ITMI20101998A1 (en) | PROCEDURE FOR THE RACEMIZATION OF CARBOXYLIC ACIDS | |
DE102006059314A1 (en) | Preparing bromo-dimethyl-dihydro-indole, useful to prepare dimethyl-(trifluoromethyl)phenyl-dihydro-indol-ylsulfonyl-methylphenoxy acetic acid, comprises reacting dimethyl-dihydro-indol-ethanone with a brominating reagent and transforming | |
JPH10139769A (en) | Production of thiazole derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8900248-9 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |