SE464411B - Mellanprodukten 2-metyl-4-mesyloxi-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid-3-karboxylsyra eller ett solvat daerav med dimetylacetamid foer anvaendning vid framstaellning av en farmaceutiskt anvaendbar bensotiazin-dioxid - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 464 411 användes metylester som ester av karboxylsyran i 3-ställning, och i 813003 användes metoxietylester istället.

Ovan angivna metoder baserade på en aminolysreaktion av res- pektive ester av 1,2-bensotiazin-3-karboxylsyra och 2-amino- i pyridin är visserligen lämpade för industriell framställning på grund av utbytet och också på grund av andra egenskaper, men olägenheter därmed omfattar användning av en hög tempera- tur, innefattande temperaturen för kokande xylen, och en mycket lång reaktionstid som vanligen överstiger 20 timmar. Både tem- peraturen och den långa reaktionstiden tenderar att ha en ned- brytande effekt på produkten, varvid reningen av produkten blir svår och utbytet har en tendens att minska på grund av sönder- delning. Reningen kompliceras vidare speciellt av att ifråga- varande metoder ger färgade biprodukter som-kräver ett flertal upplösningar och omkristallisationer, och även andra steg, för att ge en godtagbar slutprodukt.

En annan metod för framställning av piroxikam som är värd att nämna beskrives i den finska patentskriften 63573. I denna be- skrivning är utgångsmaterialet en förening med formeln z _ \\ CUNHR2 s, -cuB I °2 vari Z är isopropoxi och R2 är 2-pyridyl då den önskade pro- dukten är piroxikam. Föreningen bringas i kontakt med en oorganisk syra, varigenom isopropoxigruppen spjälkas. Det totala utbytet som uppnås enligt denna metod är mycket ringa, därför att före spjälkningen av isopropoxigruppen framställ- ningen också omfattar bindning av en aminopyridylgrupp till bensotiazinen, som föregås av en omvandling av 3-acetylföre- ningen till respektive 3-karboxylsyra. Det totala utbyte som uppnås är således endast cirka 2%. Olägenheterna med denna metod är ej begränsade till dåligt utbyte, då metoden omfattar flera steg vid vilka användes skadliga lösningsmedel såsom bensen och stark syra såsom 32%-ig bromvätesyra, med hjälp K 10 15 20 25 30 35 464 411 av vilken isopropylgruppen spjälkas. Metoden lämpar sig ej för i dustriell tillverkning. 3 Med den nya mellanprodukten enligt uppfinningen kan föreningen píroxikam framställas i ett mycket gott utbyte och under användning av reaktionssteg som både är lätta att utföra och som snabbt kan avslutas.

Föreningen piroxikam framställes genom att man omsätter den nya mellanprodukten 2-metyl-4-mesyloxi-2H-1,l-bensotiazin- 1,1-dioxid-3-karboxylsyra eller ett solvat därav med dimetyl- acetamid . . CH CH,S02 . l// ) \ COOH CH,-CON\ n CH, vid en temperatur av cirka 40-80°C med tionylklorid och 2-aminopyridin med formeln FM) i ett inert lösningsmedel.

Utgångsmaterialet II och 2-aminopyridin användes i ungefär ekvimolära mängder, under det att tionylklorid kan användas i överskott, i exempelvis den dubbla mängden. Inerta lösnings- medel som är lämpliga att använda omfattar klorerade klorväten såsom diklormetan, eller 1,2-dikloretan, acetonitril etc.

Reaktionen är avslutad inom 2-3 timmar. När så önskas är det också möjligt att vid reaktionen använda en tertiär amín såsom ” 6-dimetylpyridin, även om det har en mycket liten effekt på reaktionen. 10 15 _2o 25 30 35 464 411 4 Framställningen av piroxikam äger rum under tämligen milda betingelser. Reaktionen med 2-aminopyridin sker således vid måttlig temperatur och snabbt. Likaså kan mesylgruppen av- lägsnas under mycket milda betingelser, då spjälkningen äger rum omedelbart efter acyleringsreaktionen, genom användning av en utspädd Na0H-lösning.

Pâ grund av den låga temperaturen, den korta reaktionstiden och de milda betingelserna är den som slutprodukt erhållna piroxi- kamen mycket ren, varför flera av de reníngssteg som användes vid kända metoder kan elimineras. Av ovan angivna skäl är likaså utbytet högt, i medeltal 86%. Förfarandet ovan innefat- tar vidare ett överraskande särdrag, nämligen att en syraaccep- tor ej nödvändigtvis alls krävs vid förfarandet. Uppenbarligen katalyserar den använda N,N-dímetyl-acetamiden, som bildar ett solvat med utgångsmaterialet, som är ett aprotiskt lösnings- medel, effektivt acyleringsreaktíonen av 2-aminopyridin, varefter syraacceptorn ej längre blir nödvändig.

Den nya mellanprodukten enligt uppfinningen framställes bäst genom hydrering av bensyl-2-metyl-4-mesyloxi-1,2-bensotiazin- 1,1-dioxin-3-karboxylat med formeln IV i närvaro av N,N-dimetylacetamid och en hydreringskatalysator i ett inert lösningsmedel. Utgångsmaterialet, bensyl-2-metyl- 4-mesyloxi-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid-3-karboxylat kan i sin tur framställas i ett i det närmaste teoretiskt utbyte genom mesylering enligt konventionella förfaranden av respektive 4-hydroxiförening.

Bensyl-2-metyl-4-hydroxi-1,2-bensotiazin-1,l-dioxid-3-karboxy- lat är en känd förening som beskrivits i exempelvis EP patent- ansökan 82303978.9, publiceringsnummer 77 603. .-'~|, 10 15 20 25 30 35 464 411 Uppfinningen belyses närmare genom följande exempel som ej skall ses som någon begränsning därav.

Exempel l 2-metyl-3-karboxi-4-mesyloxi-2H-1,2-bensotiazin-1,l-dioxid- N,N-dimetylacetamidsolvat En lösning som innehöll 42,3 g (0,1 mol) bensyl-2-metyl-4- mesyloxi-2H-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid-3-karboxylat (smält- punkt 110-ll2°C), 8,7 g (0,1 mol) N,N-dimetylacetamid och 2 g 10% palladium-träkolkatalysator hydrerades i 3 timmar vid normalt tryck och rumstemperatur. Katalysatorn avfiltrerades och lösningsmedlet avdestillerades vid ett reducerat tryck, varigenom erhölls 41,8 g (99,5% av den teoretiska mängden) av den önskade produkten (smältpunkt 102-l04°C).

Exempel 2 2-metyl-4-hydroxi-2H-1,2-bensotiazin-l,l-dioxid-3-(N-2- pyridyl)-karboxamid (piroxikam) Till en lösning som innehöll 16,8 g (0,040 mol) av den mellan- produkt som framställts i Exempel 1 och 4,0 g (0,043 mol) 2-aminopyridin i 200 ml kokande 1,2-dikloretan och eventuellt 4,3 g (0,40 mol) 2,6-dimetylpyridin, sattes 9,5 g (0,08 mol) tionylklorid under omröring inom loppet av 0,5 timmar. Bland- ningen àterloppskokades i tvâ timmar, varefter blandningen kyldes till cirka 40°C och gradvis under omröring försattes med cirka 500 ml 0,5 N NaOH-lösning. Omröringen fortsattes i ytter- ligare 0,5 timmar vid en temperatur av 40°C. Därefter separera- des vattenskiktet och tvättades med metylenklorid, filtrerades och gjordes svagt surt med hjälp av ättiksyra, varefter den önskade produkten kristalliserades. Produkten filtrerades och torkades, varigenom erhölls 11,4 g (86% av den teoretiska mängden) av den önskade produkten, smältpunkt 198-200°C (renhet > 98%).

Claims (1)

1. 5 10 15 20 25 30 464 411 EATENTKRAV Mellanprodukt för användning vid framställning av farma- ceutiskt användbar 2-metyl-4-hydroxi-2H-1,2-bensotiazin- 1,l-dioxid-3-(N-2-pyridyl)-karboxamíd med formeln OH Û-NH I -CH3 I 02 k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-metyl-4- mesyloxi-2H-1,2-bensotíazin-1,1-dioxid-3-karboxylsyra med formeln CH;-S02-D \\ CODH Al-CH; n O-u-p eller ett solvat därav med dimetylacetamid.