SE460789B - PROCEDURES FOR PREPARING PHARMACEUTICAL USE 2-METHYL-4-HYDROXY-2H-1,2-BENZOTIAZINE-1,1-DIOXIDE-3- (N-2-PYRIDYL) CARBOXAMIDE - Google Patents
PROCEDURES FOR PREPARING PHARMACEUTICAL USE 2-METHYL-4-HYDROXY-2H-1,2-BENZOTIAZINE-1,1-DIOXIDE-3- (N-2-PYRIDYL) CARBOXAMIDEInfo
- Publication number
- SE460789B SE460789B SE8405002A SE8405002A SE460789B SE 460789 B SE460789 B SE 460789B SE 8405002 A SE8405002 A SE 8405002A SE 8405002 A SE8405002 A SE 8405002A SE 460789 B SE460789 B SE 460789B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- dioxide
- hydroxy
- pyridyl
- carboxamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
460 789 10 15 20 25 30 35 användes metylester som ester av karboxylsyran i 3-ställning, och i 813003 användes metoxietylester istället. 460 789 10 15 methyl 25 30 35 methyl ester was used as the ester of the carboxylic acid in the 3-position, and in 813003 methoxyethyl ester was used instead.
Ovan angivna metoder baserade på en aminolysreaktion av res- pektive ester av 1,2-bensotiazin-3-karboxylsyra och 2-amino- pyridin är visserligen lämpade för industriell framställning på grund av utbytet och också på grund av andra egenskaper, men olägenheter därmed omfattar användning av en hög tempera- tur, innefattande temperaturen för kokande kylen, och en mycket lång reaktionstid som vanligen överstiger 20 timmar. Både tem- peraturen och den lànga reaktionstiden tenderar att ha en ned- brytande effekt på produkten, varvid reningen av produkten blir svår och utbytet har en tendens att minska på grund av sönder- delning. Reningen kompliceras vidare speciellt av att ifråga- varande metoder ger färgade biprodukter som-kräver ett flertal upplösningar och omkristallisationer, och även andra steg, för att ge en godtagbar slutprodukt.The above methods based on an aminolysis reaction of the respective esters of 1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid and 2-aminopyridine are admittedly suitable for industrial production due to the yield and also due to other properties, but disadvantages thereby include use of a high temperature, including the temperature of the boiling refrigerator, and a very long reaction time which usually exceeds 20 hours. Both the temperature and the long reaction time tend to have a degrading effect on the product, whereby the purification of the product becomes difficult and the yield tends to decrease due to decomposition. The purification is further complicated in particular by the fact that the methods in question give colored by-products which require a number of solutions and recrystallizations, and also other steps, in order to give an acceptable end product.
En annan metod för framställning av piroxikam som är värd att nämna beskrives i den finska patentskriften 63573. I denna be- skrivning är utgángsmaterialet en förening med formeln Z .Another method for the preparation of piroxicam which is worth mentioning is described in the Finnish patent specification 63573. In this description the starting material is a compound of formula Z.
\\ CUNHR2 s,~-ca) | 02 vari Z är isopropoxi och R2 är 2-pyridyl då den önskade pro- dukten är piroxikam. Föreningen bringas i kontakt med en oorganisk syra, varigenom isopropoxigruppen spjälkas. Det totala utbytet som uppnås enligt denna metod är mycket ringa, därför att före spjälkningen av isopropoxigruppen framställ- ningen också omfattar bindning av en aminopyridylgrupp till bensotiazinen, som föregås av en omvandling av 3-acetylföre- ningen till respektive 3-karboxylsyra. Det totala utbyte som uppnås är således endast cirka 2%. Olägenheterna med denna metod är ej begränsade till dåligt utbyte, då metoden omfattar flera steg vid vilka användes skadliga lösningsmedel såsom bensen och stark syra såsom 32%-ig bromvätesyra, med hjälp 10 15 20 25 30 35 ..,WlrIlI“,m 3 460 7s9 av vilken isopropylgruppen spjälkas. Metoden lämpar sig ej för industriell tillverkning.\\ CUNHR2 s, ~ -ca) | O 2 wherein Z is isopropoxy and R 2 is 2-pyridyl when the desired product is piroxicam. The compound is contacted with an inorganic acid, whereby the isopropoxy group is cleaved. The total yield obtained according to this method is very small, because before the cleavage of the isopropoxy group the preparation also comprises binding of an aminopyridyl group to the benzothiazine, which is preceded by a conversion of the 3-acetyl compound to the respective 3-carboxylic acid. The total yield achieved is thus only about 2%. The disadvantages of this method are not limited to poor yield, as the method comprises several steps in which harmful solvents such as benzene and strong acid such as 32% hydrobromic acid are used, with the aid of 15 15 25 25 35 .., WlrIlI 7s9 of which the isopropyl group is cleaved. The method is not suitable for industrial production.
Syftet med föreliggande uppfinning är att åstadkomma ett förfarande enligt vilket piroxikam kan framställas i ett mycket gott utbyte och under användning av reaktionssteg som båda är lätta att utföra och som snabbt kan avslutas.The object of the present invention is to provide a process according to which piroxicam can be prepared in a very good yield and using reaction steps which are both easy to perform and which can be completed quickly.
Ett syfte är också att erhålla en så ren slutprodukt som möjligt.One aim is also to obtain as pure an end product as possible.
Förfarandet enligt uppfinningen för framställning av piroxi- kam, 2-metyl-4-hydroxi-2H-1,2-bensotiazin-1,l-dioxid-3-(N-2- pyridyl)-karboxamíd, med formeln: nu \ CD-HNO f~ I s CH: 1 02 kännetecknas av att 2-metyl-4-mesyloxi-2H-1,2-bensotiazin- 1,1-dioxid-3-karboxylsyra med formeln: \ CÛÛH s -CH} II b 2 bringas att reagera, företrädesvis vid en temperatur av cirka 40-80°C, med 2-aminopyridin med formeln \ ' III i närvaro av tionylklorid i ett inert lösningsmedel. 460 789 4 10 15 20 25 30 35 Utgângsföreningen med formeln II, dvs 2-metyl-4-mesyloxí-2H- 1,2-bensotiazin-1,l-dioxid-3-karboxylsyra, kan härvid också användas i form av ett solvat med dimetylacetamid med formeln IIa: CH -SÛ -Û A 3 2 ' ///CH; \ CÛÛH CH}-CÛN\ I IIa I CH) Utgångsmaterialet II och 2-aminopyridin användes i ungefär mekvimolära mängder, under det att tionylklorid kan användas i överskott, i exempelvis den dubbla mängden. Inerta lös- ningsmedel som är lämpliga att använda omfattar klorerade klorväten såsom diklorometan, eller 1,2-dikloretan, aceto- nitril etc. Reaktionen är avslutad inom 2-3 timmar. När så önskas är det också möjligt att vid reaktionen använda en- tertiär amin såsom 2,6-dimetylpyridin, även om det har en mycket liten effekt på reaktionen.The process of the invention for the preparation of piroxicam, 2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3- (N-2-pyridyl) carboxamide, having the formula -HNO f-I s CH: 1 02 is characterized in that 2-methyl-4-mesyloxy-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxylic acid of the formula: is reacted, preferably at a temperature of about 40-80 ° C, with 2-aminopyridine of formula III in the presence of thionyl chloride in an inert solvent. The starting compound of the formula II, i.e. 2-methyl-4-mesyloxy-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxylic acid, can also be used in the form of a solvate. with dimethylacetamide of formula IIa: CH -SÛ -Û A 3 2 '/// CH; CH) -CÛN \ I IIa I CH) The starting material II and 2-aminopyridine are used in approximately equimolar amounts, while thionyl chloride can be used in excess, for example in the double amount. Inert solvents suitable for use include chlorinated hydrogen chlorides such as dichloromethane, or 1,2-dichloroethane, acetonitrile, etc. The reaction is complete within 2-3 hours. When desired, it is also possible to use tertiary amine such as 2,6-dimethylpyridine in the reaction, although it has a very small effect on the reaction.
Då förfarandet enligt uppfinningen användes för framställning av piroxikam äger hela reaktionen rum under tämligen milda betingelser. Reaktionen med 2-aminopyridin sker således vid måttlig temperatur och snabbt. Likaså kan mesylgruppen av- lägsnas under mycket milda betingelser, då spjälkningen äger rum omedelbart efter acyleringsreaktionen,genom användning av en utspädd NaOH-lösning.When the process of the invention is used for the preparation of piroxicam, the whole reaction takes place under rather mild conditions. The reaction with 2-aminopyridine thus takes place at a moderate temperature and rapidly. Likewise, the mesyl group can be removed under very mild conditions, as the cleavage takes place immediately after the acylation reaction, by using a dilute NaOH solution.
På grund av den låga temperaturen, den korta reaktionstiden och de milda betingelserna är den som slutprodukt erhållna piroxikamen mycket ren, varför flera av de reningssteg som användes vid kända metoder kan elimineras. Av ovan angivna skäl är likaså utbytet högt, i medeltal 86%. Förfarandet enligt uppfinningen omfattar vidare ett överraskande känne- tecken, nämligen att en syraacceptor ej nödvändigtvis alls krävs vid förfarandet. Uppenbarligen katalyserar den använda N,N-dimetylacetamiden, som bildar ett solvat med utgångs- 10 15 20 25 30 35 s i 460 789 materialet, som är ett aprotiskt lösningsmedel, effektivt acyleringsreaktionen av 2-aminopryidin, varefter syraaccep~ torn ej längre blir nödvändig.Due to the low temperature, the short reaction time and the mild conditions, the piroxicam obtained as a final product is very pure, so that several of the purification steps used in known methods can be eliminated. For the reasons stated above, the yield is also high, averaging 86%. The process according to the invention further comprises a surprising feature, namely that an acid acceptor is not necessarily required at all in the process. Obviously, the N, N-dimethylacetamide used, which forms a solvate starting in the 460,789 material, which is an aprotic solvent, effectively catalyzes the acylation reaction of 2-aminopryidine, after which the acid acceptor no longer becomes necessary.
Den vid förfarandet enligt uppfinningen använda föreningen med formeln :H3-soz-0 \\ coon 5 _cH} II 2 är en ny mellanprodukt. Det är speciellt vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning fördelaktigt att denna mellanprodukt bildar ett solvat med dimetylacetamíd.The compound of the formula used in the process of the invention: H3-soz-Ozcoon 5 _cH} II 2 is a new intermediate. It is especially advantageous in the process of the present invention that this intermediate forms a solvate with dimethylacetamide.
Mellanprodukten (utgånqsmaterialet) framställes bäst genom hydrering av bensyl-2-metyl-4-mesyloxi-1,2-bensotiazin- 1,1-dioxin-3-karboxylat med formeln IV i närvaro av N,N-dimetylacetamid och en hydreringskatalysator i ett inert lösningsmedel. Utgångsmaterialet, fensyl-2-metyl- 4-mesyloxi-1,2-bensotiazin -1,1-dioxid-3-karboxylat kan 1 sin tur framställas i ett i det närmaste teoretiskt utbyte genom mesylering enligt konventionella förfaranden av respektive 4-hydroxiförening.The intermediate (starting material) is best prepared by hydrogenating benzyl 2-methyl-4-mesyloxy-1,2-benzothiazine-1,1-dioxin-3-carboxylate of formula IV in the presence of N, N-dimethylacetamide and a hydrogenation catalyst in a inert solvent. The starting material, phenyl-2-methyl-4-mesyloxy-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxylate, can in turn be prepared in an almost theoretical yield by mesylation according to conventional procedures of the respective 4-hydroxy compound.
Bensyl-2~metyl-4-hydroxi-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid-3-karboxy- lat är en känd förening som beskrivits i exempelvis EP patent- ansökan s23o397a.9, pubiiceringsnummer 77 603. 10 15 20 25 30 35 f ,»-r-~-'--«-_-.--:,«_~w;=~.<,-«-g-» g- -f- v- w-r-wnwwlqwmraa-.fflfiexnvwwflw a I 2-metyl-3-karboxi-4-mesyloxi-2H-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid- N,N-dimetylacetamidsolvat V En lösning som innhöll 42,3 g (0,1 mol) bensyl-2-mety1-4- mesyloxi-ZH-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid-3-karboxylat (smält- Exemgel 2 2-metyl-4-hydroxi-2H-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid-3-(N-2- pyridyl)-karboxamid (piroxikam) 2-aminopyridin i 200 ml kokande 1,2-dikloretan och eventuellt' 4,3 g (0,40 mol) 2,6-dimetylpyridin, sattes 9,5 g (0,08 mol) tionylklorid under omröring inom loppet av 0,5 timmar. Bland- ningen âterloppskokades i två timmar, varefter blandningen kyldes till cirka 40°C och gradvis under omröring försattes med cirka 500 ml 0,5 N Na0H-lösning. Omröringen fortsattes 'av den teoretiska mängden) av den önskade produkten, smält- punkt 19ß-2oo°c (renhet > 98%).Benzyl 2-methyl-4-hydroxy-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxylate is a known compound as described in, for example, EP patent application s23o397a.9, publication number 77 603. 25 30 35 f, »- r- ~ -'--« -_-.-- :, «_ ~ w; = ~. <, -« - g- »g- -f- v- wr-wnwwlqwmraa- 2-Methyl-3-carboxy-4-mesyloxy-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-N, N-dimethylacetamide solvate V A solution containing 42.3 g (0.1 mol) benzyl 2-methyl-4-mesyloxy-ZH-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxylate (melted-Exemgel 2 2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-1, 1-Dioxide-3- (N-2-pyridyl) -carboxamide (piroxicam) 2-aminopyridine in 200 ml of boiling 1,2-dichloroethane and optionally 4.3 g (0.40 mol) of 2,6-dimethylpyridine were added 9.5 g (0.08 mol) of thionyl chloride with stirring over 0.5 hours, the mixture was refluxed for two hours, then the mixture was cooled to about 40 ° C and gradually with stirring was added about 500 ml of 0.5 N NaOH solution Stirring was continued by the theoretical amount of the desired product, melting. point 19ß-20 ° C (purity> 98%).
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI833628A FI72317C (en) | 1983-10-06 | 1983-10-06 | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF PHARMACEUTICALS 2-METHYL-4-HYDROXY-2H-1,2-BENZOTHIAZINE-1,1-DIOXIDE -3- (N-2-PYRIDYL)-CARBOXAMIDE |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8405002D0 SE8405002D0 (en) | 1984-10-05 |
| SE8405002L SE8405002L (en) | 1985-04-07 |
| SE460789B true SE460789B (en) | 1989-11-20 |
Family
ID=8517867
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8405002A SE460789B (en) | 1983-10-06 | 1984-10-05 | PROCEDURES FOR PREPARING PHARMACEUTICAL USE 2-METHYL-4-HYDROXY-2H-1,2-BENZOTIAZINE-1,1-DIOXIDE-3- (N-2-PYRIDYL) CARBOXAMIDE |
| SE8900248A SE464411B (en) | 1983-10-06 | 1989-01-24 | The intermediate 2-methyl-4-mesyloxy-2H-1,2-benzothiazine- 1,1-dioxide-3-carboxylic acid, or a solvate thereof with dimethylacetamide, for use in preparing a pharmaceutically utilizable benzothiazine dioxide |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8900248A SE464411B (en) | 1983-10-06 | 1989-01-24 | The intermediate 2-methyl-4-mesyloxy-2H-1,2-benzothiazine- 1,1-dioxide-3-carboxylic acid, or a solvate thereof with dimethylacetamide, for use in preparing a pharmaceutically utilizable benzothiazine dioxide |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT387775B (en) |
| BE (1) | BE900758A (en) |
| CA (1) | CA1246066A (en) |
| CS (1) | CS253593B2 (en) |
| DD (1) | DD224594A5 (en) |
| DK (1) | DK154504C (en) |
| ES (1) | ES536544A0 (en) |
| FI (1) | FI72317C (en) |
| HU (2) | HU195493B (en) |
| IT (1) | IT1218850B (en) |
| NO (1) | NO159275C (en) |
| PL (1) | PL143957B1 (en) |
| PT (1) | PT79326B (en) |
| SE (2) | SE460789B (en) |
| SU (1) | SU1405703A3 (en) |
| YU (2) | YU43381B (en) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
| JPH08270888A (en) * | 1995-03-30 | 1996-10-15 | Nec Eng Ltd | Heat insulating engagement mechanism |
-
1983
- 1983-10-06 FI FI833628A patent/FI72317C/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-01 NO NO843949A patent/NO159275C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-02 DK DK471284A patent/DK154504C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 HU HU844649A patent/HU195493B/en unknown
- 1984-10-03 HU HU843746A patent/HU194559B/en unknown
- 1984-10-03 CS CS847493A patent/CS253593B2/en unknown
- 1984-10-04 YU YU1708/84A patent/YU43381B/en unknown
- 1984-10-04 PT PT79326A patent/PT79326B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 IT IT22981/84A patent/IT1218850B/en active
- 1984-10-05 ES ES536544A patent/ES536544A0/en active Granted
- 1984-10-05 SE SE8405002A patent/SE460789B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 PL PL1984249918A patent/PL143957B1/en unknown
- 1984-10-05 DD DD84268074A patent/DD224594A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 AT AT0316384A patent/AT387775B/en active
- 1984-10-05 BE BE0/213782A patent/BE900758A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 SU SU843805901A patent/SU1405703A3/en active
- 1984-10-05 CA CA000464861A patent/CA1246066A/en not_active Expired
-
1986
- 1986-08-27 YU YU1496/86A patent/YU43603B/en unknown
-
1989
- 1989-01-24 SE SE8900248A patent/SE464411B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3637679C1 (en) | 2- (5-fluoronicotinoyl) acetic acid derivatives and process for their preparation | |
| EP2195284B1 (en) | Process for preparing 2-dihaloacyl-3-aminoacrylic acid derivatives | |
| FR2512818A1 (en) | CARBOSYRYL DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND CARDIOTONIC COMPOSITION CONTAINING SAME | |
| EP0330026B1 (en) | Piperidinoalkyl derivatives of carboxylic acid amides | |
| HUT74618A (en) | Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment of central nervous system and new substituted 4-phenyl-6-amino-nikotinic-acid | |
| EP0239907B1 (en) | Phenoxyalkanecarboxylic-acid derivatives, process for their preparation and medicines containing these compounds | |
| DE19507522A1 (en) | Prodn. of 3,4-di:hydro-isoquinoline or deriv. | |
| CA1149809A (en) | Isoquinoline derivatives and process for their preparation | |
| EP1572646A1 (en) | N-(indolethyl-)cacloamine compounds | |
| PT667348E (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEVIRAPINE | |
| CH617934A5 (en) | ||
| JP2011236157A (en) | Method for producing optically active nipecotic acid derivative | |
| SE460789B (en) | PROCEDURES FOR PREPARING PHARMACEUTICAL USE 2-METHYL-4-HYDROXY-2H-1,2-BENZOTIAZINE-1,1-DIOXIDE-3- (N-2-PYRIDYL) CARBOXAMIDE | |
| BRPI0613963A2 (en) | process of preparation of substituted phenyl ether compounds and rosiglitazone | |
| Panigrahi et al. | Synthesis, antimicrobial evaluation and molecular docking studies of novel Oxazolidinone-thiophene chalcone hybrid derivatives | |
| DE60314904T2 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHINOLONCARBOXYLATE DERIVATIVES | |
| SK15572000A3 (en) | Method for producing enantiomer-free n-methyl-n-[(1s)-1-phenyl- 2-((3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-yl)ethyl]-2,2-diphenyl acetamide | |
| DE69732570T2 (en) | Sulphonic acid derivatives, process for their preparation and their use | |
| FI70209C (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTAELLNING AV PYRROLIDIN-2-ONER OCH 3-PYRROLIN-2-ONER | |
| EP2234975B1 (en) | Process for producing pipecolic-2-acid-2 ',6'-xylidide useful as an intermediate for the preparation of local anesthetics | |
| SE429042B (en) | SET TO MAKE PYRIDINE CARBOXYL ACID PIPERAZIDES | |
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| Tsuji et al. | Asymmetric synthesis of (S)-4, 5-difluoro-2-methylindoline | |
| JPH0372215B2 (en) | ||
| CA3207714A1 (en) | Pyrrolopyridine derivative preparation method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8405002-0 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |