CS253593B2 - Method of pharmaceutically applicable 2-methyl-4-hydrox!-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-(n-2-pyridyl)carboxamide production - Google Patents

Method of pharmaceutically applicable 2-methyl-4-hydrox!-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-(n-2-pyridyl)carboxamide production Download PDF

Info

Publication number
CS253593B2
CS253593B2 CS847493A CS749384A CS253593B2 CS 253593 B2 CS253593 B2 CS 253593B2 CS 847493 A CS847493 A CS 847493A CS 749384 A CS749384 A CS 749384A CS 253593 B2 CS253593 B2 CS 253593B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dioxide
methyl
benzothiazine
pyridyl
hydrox
Prior art date
Application number
CS847493A
Other languages
English (en)
Inventor
Juhani K Pekka
Juhani H Erkki
Edvard V J Magnus
Karhu Matti
Tapio N Penti
Kyllikki P Aino
Irma H K Ritva
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS253593B2 publication Critical patent/CS253593B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/021,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby farmaceuticky použitelného 2-metyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-1,l-dioxid-3-(N-2-pyridyl)karboxamidu, tj. piroxicamu, odpovídajícího vzorci I
(I)
Dále se popisuje nový meziprodukt používaný při shora popsaném způsobu, jakož i způsob jeho přípravy. Tímto meziproduktem je 2-metyl-4-mesyloxy-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid-3-karboxylová kyselina vzorce II
CH3-SO2-O ^^I^COOH кчД J1-CH3 | (II) °2
Piroxicam se osvědčil jako velmi vhodné protizánětlivé a analgetické činidlo nemající škodlivé účinky, jež obvykle vlastní eteroidům. Způsoby výroby piroxicamu jsou uvedeny v četných finských a jiných patentech, z nichž je možno jmenovat finské patentové spisy č. 51 189, 59 592, 62 297 a 63 573.
Nej lepší metoda, pokud jde o výtěžek, je uvedena ve finském patentovém spisu č. 51 189. V souladu s tímto patentovým spisem se ester 3-karboxylové kyseliny odvozené od 3,4-dihydro-4-ОХО-2Н-1,2-benzothiazinkarboxamid-l,1-dioxidu nechá reagovat s alespoň ekvimolárním množstvím aminu obsahujícího žádanou aromatickou část, jíž je v případě piroxicamu pyridyl. Výtěžek dosahovaný při použití této metody se pohybuje okolo 70 %.
Shora popsaný způsob založený na aminolytické reakci příslušného esteru 1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 2-aminopyridinu je bezpochyby vhodný pro průmyslovou výrobu vzhledem к výtěžku, jenž se při něm dosahuje a rovněž vzhledem к jeho dalším vlastnostem, jeho nevýhodou však je nutnost použít vysoké teploty, jako je teplota varu xylenu, a nutnost použití velmi dlouhé reakční doby, která obvykle činí více než 20 hodin.
Jak teplota, tak dlouhá reakční doba mají za následek rozklad produktu, jímž se stěžuje čištění tohoto produktu a současně se snižuje výtěžek. Čištění je dále komplikováno zejména tím, že při shora popsaném způsobu vznikají barevné vedlejší produkty, jejichž odstranění vyžaduje četné extrakce a překrystalování, jakož i jiné Čisticí operace, aby bylo možno získat přijatelný finální produkt.
Další způsob výroby piroxicamu, který stojí za zmínku, je uveden ve finském patentovém spisu č. 63 573. Podle tohoto patentového spisu je výchozím materiálem sloučenina obecného vzorce
Z
ve kterém Z znamená isopropoxyskupinu a R2 v případě, že žádaným produktem je piroxicam, představuje 2-pyridylovou skupinu.
Tato sloučenina se uvádí do styku s anorganickou což má za následek odštěpení isopropoxyskupiny. Celkový výtěžek dosahovaný při tomto způsobu je velmi nízký, protože před odštěpením isopropoxyskupiny se rovněž provádí navázání aminoppyidylové skupiny na benzothiazinové jádro, jemuž předchází konverse 3-aceeylderivátu na příslušnou 3-karboxylovou kyselinu. Celkový výtěžek se tedy pohybuje pouze okolo 2 %. Nevýhodami této metody nejsou pouze nízké výtěžky, ale i několikastupňový postup, při němž se pouužvají škoddivá rpzpouštědla, jako benzen, a dále silná kyselina, jako 32% kyselina br·omovodíkpaá, jejímž působením se odštěpuje isopropoxylová skupina. Shora popsaný způsob není pro průmyslovou výrobu vhodný.
Vynález si klade za cíl poskytnout způsob, jmž by bylo možno vyrobit piroxčcam ve velmi dobrém výtěžku a za poidití reakgí, které jsou jednak snadno proveddhelné a jednak rychlé. Vynález se rovněž klade za cíl přípravu ct nejčistšího finálního produktu.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby pó^i^c^xcíc^íu, tj. S-meetl-^-hydroxy-^H-l^-ienzzthiazin-1,l-ditxid-3-(N-22ppriddlJkarboxamidu vzorce I
(I) vyzna^iící se tím, že se nechá reagovat 2-ieetll4liessloxχ--2H-l ,1-beezzthiacZn-l ,1-ditxidl3-kcripχylpaá skupina nebt její solvát vzorce II
(II) při teplotě v rozmezí 40 až 80 °C v přítomncti! s 2-αiinopyridanei vztrce III h2n
(III) v inertním rozpouštědle.
Výchozí sloučenina vzorce II a 2-amint·tylidia se pou^je v přibližně ekvimolárním m^nCžst^í, zatímco thitnylchltrid se může pouužt v přebytku, např. dvojnásobném mnOž^í. Inertní rozpouštědla vhodná pro podítí zahrnnu! chlorované uhlovodíky jakt ůichlcme-tan nebt 1,2·ldicrltretaа, aceeotitril atd. Reakce je úplná za 2 až 3 hodiny. Případně je také možné pouužt při reakci terciární amin jakt 2,6-diietylpylίdiа, ^kotiv má velice slabý účinek na reakci.
Při způsobu podle vynálezu nastává úplná reakce za zcela mírných podmínek. Tak probíhá reakce s 2-aiinopyridanei při mírné teplotě a rychle. Podobně se může pdstranát mmeyltvá skupina za velice mírných podmínek, protože odštěpení nastává ihned pt acylační reakci za poplití zředěného roztoku hydroxidu sodného.
Následkem nízké teploty, krátké reakční dtby a mírných podmínek je piroxeαai získaný jakt konečný produkt velice čistý, čímž se může eliminovat ně^Cik stupňů pou^tých pro čištění při známých způsobech. Podobně je následkem výše uvedených faktorů výtěžek vysoký, v průměru 86 %.
Způsob podle vynálezu dále zahrnuje jeden nečekaný faktor, že není ve způsobu nezbytně zapotřebí akceptoru kyseliny. Zřejmě aprotické rozpouštědlo, použitý N,N-dimetylacetamid, který tvoří solvát s výchozí sloučeninou, účinně katalyzuje acylační reakcí ^-aminoppridinu, čímž není zapotřebí akceptoru kyseliny. Meeiprodukt vzorce II
(II) je novou sloučeninou. Zejména je pro způsob podle vynálezu výhodné, že uvedený meeiprodukt tvoří solvát s dieetylacetaeidee.
Příprava meziproduktu /výchozí látky/ se nejlépe provádí hydrogenací be^yl^-mey!-4-eetyroxyrl,2-benziCtiizZn-l,l-dioxid-3-karbcxylátu vzorce IV 1
°2 za přítomno^i N^-dimetylacetamidu a hydrogenačního katalyzátoru v inertním rcipouštёdle. Výchozí látka, benzyl-2-eetyl-4-eetyroxyrl,2-betZiChiizin-l,l-dicxid-3-karboxrlát, se může připravit v téměř teoretickém výtěžku z 4-hydroxyslcučeniny běžným způsobem.
Betzir-2-Ineeyr-4-hydrocyrl,2-benziCtiazZn-l,l-dioxid-3-karboxrlát je známou sloučeninou, která je uvedena např. v publikované evropské patentové přihlášce 82 303 978.9.
Vynález db jasní následující příklady, aniž by ho ometocaly.
Příklaa.
2-teУy3--3-kbcboxy-e--tsryloyy22H-l, Z-benzooticizzn-l ,l-dioxid-N,N-dieetyracetamid-soCvát.
Roztok, který obsahuje 42,3 g /0,1 mc^o-iu/ bezzyl-2-eetyl-4-eesyloxy-2H-bbeziChiaziz-1,l-dioxid-S-karboxylátu /t.t. 110-112 °C/, 8,7 g /0,1 ^c^o^iu/ N^-dimetylacetamidu a 2 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru, se hydrogenuje 3 hodiny při normálním tlaku a teplotě eííSnzcSi. Kaaalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se cddetSilujt při nižším tlaku, čímž se získá 41,8 g /99,5% ttcriteckéic mnCsSví/ žádaného produktu /t.t. 102-104 °C/.
Příklad 2
2-teryl-i-hydroxy-2--l,2-benziCtiazZnzl,l-fioxid-3-/N-2-pyrfdylkarbCxxaeif /piroxicam/
K roztoku, který obsahuje 16,8 g /0,040 ec^C^1u/ meziproduktu připraveného v příkladu a 4,0 g /0,043 molu/ 2-aeinoppyidinu ve 200 ml vroucího 1,2-ficilcrttazu a případně
4,3 g /0,40 molu/ 2,6-fieetylpyrifinu, se přidá za míchání v průběhu 0,5 hodiny 9,5 g /0,08 ^o3^lu/ tiiczylcilcrifu.
Směs se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem, načež se směs ochladí na 40 °C a postupně se přidá za míchání 500 ml 0,5 N roztoku hydroxidu sodného. Míchá se ještě dalších 1/2 hodiny při teplotě 40 °C. Potom se vodná vrstva odd^í a promyje se eeeylenchloridee, filtruje se a upraví se na mírně kyselé pH pomocí kyseliny octové, načež krystaluje žádaný produkt. Produkt se a suší, čímž se získá 11,4 g /86% teoretického mooství/ žádaného produktu, l.l. 98 až 200 °C >98 %.

Claims (2)

1. Způsob výroby farmaceuuiiky pouUitenného 2-meetl-4-hydroxyy22-l, ^^^e^enoothiaZinl, 1УiixiУ-3- (Ы-2“РР1Гс1у1) karboxamidu vzorce
OH (I) vyznaa^í^ se tím, že se 2-meellp4pmeeyloxy-2H-P,2-reuzoihiazZnnp,lyyiyχУpзp-aarboУllová kyselina vzorce II (II) nechá v inertním rozpouštědle reagovat s 2-aminoppridňnem v thžinllihlitžčlr.
2. Způsob podle bodu 1, vyznaa^ící se tím, že se reakce provádí rovněž V př^mnonsi terciárního aminu, jako 2,6-dimeUtlpyliУinr.
CS847493A 1983-10-06 1984-10-03 Method of pharmaceutically applicable 2-methyl-4-hydrox!-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-(n-2-pyridyl)carboxamide production CS253593B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI833628A FI72317C (fi) 1983-10-06 1983-10-06 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-metyl-4-hydroxi-2h-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid -3-(n-2-pyridyl)-karboxamid och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS253593B2 true CS253593B2 (en) 1987-11-12

Family

ID=8517867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS847493A CS253593B2 (en) 1983-10-06 1984-10-03 Method of pharmaceutically applicable 2-methyl-4-hydrox!-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-(n-2-pyridyl)carboxamide production

Country Status (16)

Country Link
AT (1) AT387775B (cs)
BE (1) BE900758A (cs)
CA (1) CA1246066A (cs)
CS (1) CS253593B2 (cs)
DD (1) DD224594A5 (cs)
DK (1) DK154504C (cs)
ES (1) ES8505937A1 (cs)
FI (1) FI72317C (cs)
HU (2) HU194559B (cs)
IT (1) IT1218850B (cs)
NO (1) NO159275C (cs)
PL (1) PL143957B1 (cs)
PT (1) PT79326B (cs)
SE (2) SE460789B (cs)
SU (1) SU1405703A3 (cs)
YU (2) YU43381B (cs)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4289879A (en) * 1980-09-29 1981-09-15 Pfizer Inc. Synthetic method and intermediate for piroxicam
JPH08270888A (ja) * 1995-03-30 1996-10-15 Nec Eng Ltd 断熱締結機構

Also Published As

Publication number Publication date
FI833628A0 (fi) 1983-10-06
HUT37427A (en) 1985-12-28
FI72317B (fi) 1987-01-30
PT79326A (en) 1984-11-01
PL143957B1 (en) 1988-03-31
ES536544A0 (es) 1985-07-01
SE464411B (sv) 1991-04-22
PL249918A1 (en) 1985-07-30
DK154504C (da) 1989-04-10
YU43603B (en) 1989-08-31
SE8405002D0 (sv) 1984-10-05
FI833628A (fi) 1985-04-07
IT1218850B (it) 1990-04-24
ES8505937A1 (es) 1985-07-01
SU1405703A3 (ru) 1988-06-23
IT8422981A0 (it) 1984-10-04
DK471284A (da) 1985-04-07
DK471284D0 (da) 1984-10-02
YU170884A (en) 1986-12-31
BE900758A (fr) 1985-02-01
HU195493B (en) 1988-05-30
NO159275B (no) 1988-09-05
DK154504B (da) 1988-11-21
SE8900248D0 (sv) 1989-01-24
YU149686A (en) 1986-12-31
PT79326B (en) 1986-09-08
HU194559B (en) 1988-02-29
FI72317C (fi) 1987-05-11
SE460789B (sv) 1989-11-20
ATA316384A (de) 1988-08-15
YU43381B (en) 1989-06-30
CA1246066A (en) 1988-12-06
NO843949L (no) 1985-04-09
SE8405002L (sv) 1985-04-07
AT387775B (de) 1989-03-10
DD224594A5 (de) 1985-07-10
NO159275C (no) 1988-12-14
SE8900248L (sv) 1989-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT667348E (pt) Processo para a preparacao de nevirapine
JPH0314566A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
KR20030060901A (ko) 팬토프라졸 및 그 중간체의 제조방법
CS253593B2 (en) Method of pharmaceutically applicable 2-methyl-4-hydrox!-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-(n-2-pyridyl)carboxamide production
EP0067352A1 (de) Verfahren zur Herstellung von S-Aryl-thioglycolsäuren
CN108689914A (zh) 一种采用中间体制备手性化合物的方法
US6395903B1 (en) Process for the preparation of 2,3-pyridinedicarboxylic acids
JPH0372215B2 (cs)
WO2006080484A1 (ja) セフカペン ピボキシルのメタンスルホン酸塩
JP4425366B2 (ja) N−ベンジル−3−ヒドロキシアゼチジンの製造法
JPS60152485A (ja) ベンゾチアジン化合物の製造方法
JPS59101485A (ja) アセチジノン誘導体
JP3547498B2 (ja) ベンゾチアゾロン化合物の製造方法
KR100288404B1 (ko) 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트 및
US5169955A (en) Process for producing 2-hydroxyquinoxaline derivatives
JP2931458B2 (ja) 8−クロロキノロン誘導体の製法
KR890001404B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
RU1796619C (ru) N-фенацетил-N-этилдитиокарбаминова кислота в качестве промежуточного продукта дл синтеза тиазолиевых солей и способ получени тиазолиевых солей
JPS6127396B2 (cs)
JPS60172961A (ja) オレフイン誘導体の製造に有用なn−オキシド誘導体の分解方法
HU190503B (en) Process for production of condensated as-triazine derivatives
KR20030066204A (ko) 세프디토렌 중간체의 제조방법
JPH02138256A (ja) 1‐ハロ‐4‐ヒドロキシ‐2,2,6,6‐テトラアルキルピペリジンの製造方法
JPH05320102A (ja) 光学活性なα−(p−クロルフェニル)エチルアミンの製造方法および光学活性なα−(p−クロルフェニル)エチルアミン・p−クロルマンデル酸塩
JPS61109771A (ja) ピラゾ−ル誘導体およびその製法