KR890001404B1 - 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

벤즈이미다졸 유도체의 제조방법

본 발명은 벤즈이미다졸 유도체인 하기 구조식(Ⅰ)의 5-메톡시-2[[4-메톡시-3.5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적 화합물인 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 화합물로서 위산 분비 억제 작용이 매우 우수하여 위궤양 및 십이지장 궤양을 포함한 위장 질환을 치료하는데 유용한 물질이다.

상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 하기 구조식(Ⅱ)와 5-메톡시-2[[4-메톡시-3.5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]벤즈이미다졸을 산화 반응시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다.

상기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법은 영국특허 제1,500,043호, 제1,525,958호, 미국특허4,182,766호, 제4,255,431호 및 국내 공개특허 제84-1156호 등에 기술되어 있는데 이들 제조방법을 살펴 보면

상기 구조식에서 Z₁, Z₂중 하나는 SH(머캅토)기이고 다른 하나는 이탈기인 벤즈이미다졸 유도체와 메틸피리딘 유도체를 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.

O-페닐렌디아민과 피리딘산 유도체를 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 구조식에서 M이 칼륨, 나트륨 또는 리튬인 벤즈이미다졸 유도체와, Z₃가 반응성 에스테트화 히드록시기인 피리딘 유도체를 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.

목적 화합물인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 환원시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.

Z₃가 니트로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오도기인 피리딘메틸기를 갖는 벤즈이미다졸 유도체와 M이 칼륨, 나트륨 또는 리튬인 CH₃OM을 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.

N-옥사이드 화합물을 환원시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.

N,S-디옥사이드 화합물을 환원시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법등이 기술되어 있다.

본 발명은 상기 제조 방법들과 상이하면서 그 제조방법이 간단하고 고수득율로 구조식(Ⅰ)의 목적 화합물을 제조함에 그 특징이 있다.

즉, J. Org. Chem., 46, 3141(1981), Org. Synth., 30,56,Org.synth., 12,57, Org. Reactions, 12, 57(3rd Ed. 1961) 및 Chem, Pharm. Bull., 26(12), 3807(1978) 등에 기재된 방법을 응용하여 합성한 구조식(Ⅲ)의 O,S-디티오카보네이트 유도체를 구조식(Ⅵ)의 메틸피리딘 유도체와 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 O.S -비스 디티오카보네이트 유도체를 만들고 이를 전위시켜 구조식(Ⅳ)의 S,S-비스 디티오카보네이트 유도체를 만든다. 이때 전위시키는 방법은 여러가지가 있는데 즉, 트리플루오로 아세트산을 사용하는 방법, AlCl₃, FeCl₃, SnCl₃등의 루이스산을 이황화탄소, 벤젠, N,N-디메틸포름아마이드 등과 같은 유기 용매와 함께 사용하는 방법, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 트리카프릴일메틸암모늄 클로라이디 등과 같은 4급 암모늄 염을 사용하는 방법, 테트라부틸 포스포늄과 같은 4급 포스포늄 염을 사용하는 방법, 보론 트리플루오라이드 에테레이트나 탄산나트륨 등을 사용하는 방법 및 기타 가열에 의한 방법 등으로 전위 반응을 시켜 구조식(Ⅵ)의 S,S-비스디티오카보네이트 유도체를 제조할 수 있다. 이들 방법 중 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 4급 암모늄 염을 사용하는 방법이 반응 시간이 짧고 가장 높은 수득율로 구조식(Ⅵ)의 화합물을 얻을 수 있었다. 또한 구조식(Ⅵ)의 화합물은 구조식(Ⅶ)의 메탄티올 유도체를 포스겐과 반응시켜서도 제조할 수 있었다.

상기와 같은 방법으로 제조한 구조식(Ⅵ)의 화합물을 Chem. Abs., 48, 13686, J. Heterocyclic Chem., 22, 1061(1985)등에 기재된 방법을 응용하여 제조한 구조식(Ⅷ)의 벤즈이미다졸 유도체와 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조할 수 있었다.

이때 에틸렌디아민과 같은 아민류를 사용하거나 트리카프릴일 메틸암모늄 클로라이드와 같은 4급 암모늄 염을 사용하는 방법이 보다 높은 수득율로 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻을 수 있다.

그리고 구조식(Ⅰ)의 목적 화합물은 공지의 방법인 3-클로로 퍼옥시 벤조익산 등과 같은 산화제를 사용하여 구조식(Ⅱ)의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있지만 이 제조방법은 생성된 구조식(Ⅰ)의 목적 화합물이 반응액 속에서 미반응된 산화제에 의하여 분해되거나 불안정하여 목적 화합물을 순수하게 얻는 것이 어려웠다.

이러한 단점을 해결하기 위하여 트리페닐 포스핀을 사용하여 미 반응된 산화제를 분해시킬 수 있으며 또한 반응 종류 후 안전하게 처리할 수 있고 보다 구조식(Ⅰ)의 목적 화합물을 고순도로 얻을 수 있었을 뿐만 아니라 수득율 또한 높일 수 있었다.

본 발명을 제조 반응식으로 도식하면 다음과 같다.

(상기 구조식에서 M은 칼륨 또는 나트륨이고, R₁은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐 원소이고, R₂는 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐 원소이다.)

이하 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.

[실시예1]

O,S-비스[(4-메톡시-3.5-디메틸-2-피리틸)메틸]디티오 카보네이트의 제조

2-클로로메틸-4-메톡시-3.5-디메틸 피리딘 19g을 정제수 100ml에 녹이고 포타슘-O-[(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딜)메틸] 디티오카보네이트 28.1g과 트리카프릴일메틸 암모늄 클로라이드(Aliquat 336) 4g을 가하고 0-5℃에서 교반하여 반응이 완결되면 벤젠 200ml를 2회로 나누어 추출하고 유기층은 망초 처리 후 감압으로 용매를 제거하고 잔류물은 0-5℃로 냉각시켜 입자를 생성시킨 후 석유 에테르 50ml를 가하고 1시간 교반하여 여과하면 미황색의 고체로서 표제 화합물 35.3g을 얻는다.

원소 분석치(C₁₉H₂₄N₂O₃S₂)

[실시예2]

S,S-비스-[(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딜)메틸]디티오 카보네이트의 제조

클로로포롬 150ml에 O,S-비스[(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딜)메틸]디티오카보네이트 39.3g과 트리카프릴일메틸 암모늄 클로라이드(Aliquat 336) 3g을 가하고 환류시켜 반응이 종료되면 -5℃로 냉각하고 정제수 100ml을 2회로 나누어 세척한 후 유기층은 망초로 처리하고 감압으로 용매를 제거한 후 잔류물은 냉각하여 입자를 생성시키고 석유 에테르 50ml를 가하여 2시간 교반한 후 여과한다. 여과물은 석유 에테르로 세척하여 건조하면 미황색의 고체로서 표제 화합물 37.3g을 얻는다.

원소분석치(G₉H₂₄N₂O₃S₂)

[실시예3]

S,S-비스[(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딜)메틸]디티오 카보네이트의 제조

테트라하이드로푸란 200ml에 포스겐 26g을 흡수시키고 여기에 테트라하이드로푸란 200ml에 트리에틸아민 71ml와 4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딘 메탄티올 91.7g을 녹여 따로 이 제조한 요액을 30분에 걸쳐 적가하고 2시간 요반 후 질소 가스를 반응액에 유입시켜 미반응 포스겐을 제거하고 생성된 트리에틸아민 염산염을 여과하여 제거한다.

여과액은 감압으로 용매를 제거한 후 생긴 잔류물에 석유 에테르 50ml를 가하여 4시간 교반하고 생성된 침전물을 여과하여 건조하면 미황색의 고체로서 표제 화합물 78.5g을 얻는다.

원소 분석치(C₁₉H₂₄N₂O₃S₂)

[실시예4]

5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]벤즈이미다졸의 제조

30% 수산화칼륨 수용액 100ml에 5-메톡시-2-클로로벤즈이미다졸 36.7g과 S,S-비스[(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딜)메틸] 디티오카보네이트 43.2g을 가하고 테트라부틸 암모늄 브로마이드 1g을 가한 다음 환류시켜 반응이 완결되면 냉각시키고 클로로포름 200ml를 2회로 나누어 추출한다.

유기층은 망초 처리 후 감압으로 용매를 제거하고 잔류물엔 아세통 400ml와 정제수 60ml를 가한 다음 12% 염산 수용액 60ml를 10분간에 걸쳐 가하고 5℃ 이하로 냉각시켜 1시간 교반하고 여과한다. 아세톤으로 세척하고 건조하면 흰색 결정인 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오] 벤즈이미다졸 염산염 69.5g을 얻는다. 여기에 클로로포름 600ml와 15% 탄산나트륨 수용액 300ml를 가하고 상기 염산염이 녹을때까지 강하게 교반한 후 유기층을 분리한다. 망초 처리하여 수분을 제거한 유기층은 감압 농축하고 잔류물은 메틸에틸케톤 100ml에 녹이고 석유 에테르를 현탁액이 되기 직전까지 가하여 준 후 0-5℃로 냉각하여 5시간 교반하고 생성된 침전물을 여과한다. 석유 에테르로 세척하고 건조하면 흰색의 결정으로 표제 화합물 56.3g을 얻는다.

융점 : 119-122℃

[실시예5]

5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸의 제조

5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]벤즈이미다졸 염산염 18.3g을 디클로로메탄 200ml에 녹이고 모포린 5.2g을 가한 후 -30℃로 냉각하고 3-클로로 퍼옥시 벤조익산 13g을 10등분하여 -30∼-28℃를 유지하면서 3분 간격으로 가하여 주고 20분간 유지한 다음 트리페닐포스핀 13g을 3등분하여 가한 후 -5℃까지 20분에 걸쳐 온도를 올려준다. 다음에 10% 탄산나트륨 수용액 200ml를 2등분하여 -5 -3℃를 유지하면서 반응액을 2회 세척하고 유기층은 황산마그네슘 20g을 가하고 -5 -0℃에서 30분간 교반 후 여과하고 여과액은 10℃이하의 온도를 유지하면서 감압으로 용매를 제거하고 잔류물엔 아세토니트릴 50ml를 가하여 -3 -0℃에서 30분간 교반하고 침전물을 여과한다. 침전물을 아세토니트릴, 에테르의 순서로 세척하고 30℃에서 건조하면 녹는 점이 156℃인 흰색 결정으로 표제 화합물 13.8g을 얻는다.

융점 : 156℃

Claims (4)

1. 구조식(Ⅵ)의 S,S-비스 디티오카보네이트 유도체와 구조식(Ⅷ)의 벤즈이미다졸 유도체를 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하고 이를 산화 반응을 시킴으로써 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   (상기 구조식에서, R₂는 염소, 브롬 혹은 요오드기를 나타낸다)
2. 제1항에 있어서 구조식(Ⅱ)의 화합물의 산화 반응시 산화 반응 종료 후에 트리페닐포스핀을 사용하여 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
3. 제1항에 있어서 구조식(Ⅵ)의 화합물은 구조식(Ⅲ)의 화합물과 구조식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 화합물을 제조하고 이를 전위 반응시킴으로써 제조하는 방법.

   

   (상기 구조식에서 M은 칼륨 또는 나트륨을 나타내고, R₁은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐 원소를 나타냄)
4. 제1항에 있어서 구조식(Ⅵ)의 화합물을 구조식(Ⅶ)의 화합물과 포스겐을 반응시킴으로써 제조하는 방법.