KR890001405B1 - 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Description

벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식(Ⅰ)에서 R1은 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기이고, R2는 수소 또는 메틸기이며 R3는 수소 또는 메틸기이다.
본 발명의 목적 화합물인 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 화합물로서 위산 분비 억제 작용이 매우 우수한 것으로 알려져 있다. 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법은 영국특허 제1, 525, 958호, 미합중국특허 제4, 182, 766호, 제4, 255, 431호 및 제4, 472, 409호, 일본 공개특허 제58-39, 622호 및 국내 공개특허 제84-1156호 등에 기술되어 있는데 이들의 제조방법은 다음 4가지로 대별할 수 있다.
Figure kpo00002
Z1, Z2중 하나는 머캅토기(SH)이고 다른 하나는 이탈기인 벤즈이미다졸 유도체와 피리딘 메틸 유도체를 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
Figure kpo00003
O-페닐렌디아민 유도체와 피리딘산 유도체를 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
Figure kpo00004
M이 칼륨, 나트륨 또는 리튬인 벤즈이미다졸 유도체와 Z3가 반응성 에스테르화 히드록시기인 피리딘 유도체를 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
Figure kpo00005
Z4가 니트로기 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐 원소인 피리딘 메틸기를 갖는 벤즈이미다졸 유도체와 M이 칼륨, 나트륨 또는 리튬인 CH3OM을 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
본 발명은 상기의 제조방법들과 상이하면서 보다 간단한 방법으로 고수득율로 목적 화합물인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조함에 그 특징이 있다.
본 발명을 설명하면 다음과 같다. 즉, R4가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐 원소이고 R2, R3가 각각 수소 또는 메틸기인 구조식(Ⅳ)의 피리딘 메틸 유도체와 M이 칼륨 또는 나트륨이고 R5가 탄소수 1내지 4의 저급알킬기, 벤질기 또는 브롬, 염소 또는 니트로기가 치환된 벤질기인 구조식(Ⅴ)의 크산테이트 유도체를 반응시켜 구조식(Ⅵ)의 O,S-디티오카보네이트 유도체를 만들고 이를 R6가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐 원소이고 R1이 전기에서 언급한 기와 동일한 기를 갖는 구조식(Ⅶ)의 벤즈이미다졸 유도체와 반응시켜 목적 화합물인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있었다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
이하 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.
[실시예 1]
O-에틸-S-[(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딜)메틸]디티오 카보네이트의 제조
아세톤 200ml에 2-클로로메틸-4-메톡시-3, 5-디메틸피리딘 염산염 22.2g과 포타슘 O-에틸 크산틱 애시드 32.8g을 가하고 실온에서 10시간 동안 강하게 교반한 후 고형물을 여과하여 제거하고 여액은 감압하에서 농축한다. 잔유물에 클로로포름 100ml를 가한 후 0-5℃로 냉각하고 정제수 120ml를 3회로 나누어 세척한다. 유기층에 망초 30g과 분말 활성탄 3g을 가하고 3시간 교반한 후 여과하고 여액을 감압하에서 농축한다. 잔류물은 0-3℃로 냉각하여 입자화시키고 석유 에테르 50ml를 가하여 1시간 교반하고 여과한다. 석유 에테르 30ml로 세척하고 30℃ 이하에서 건조하면 미황색의 침상 결정으로서 표제 23.1g이 얻어진다.
융점 : 50-52℃
원소 분석 C12H17NO2S2
Figure kpo00008
[실시예 2]
O-에틸-S-[(4-메톡시-3-메틸-2-피리딜)메틸]디티오 카보네이트의 제조
아세톤 300ml에 2-클로로메틸-4-메톡시-3-메틸 피리딘 염산염 20.8g과 포타슘 O-에틸 크산틱 애시드 33g을 가하고 40℃에서 8시간 동안 강하게 교반한 후 생성된 고형물을 여과하여 제거하고 여액을 감압으로 농축한다. 잔류물에 클로로포롬 150ml를 가한 후 0-5℃로 냉각하고 정제수 120ml를 2회로 나누어 세척한다.
세척한 유기층은 망초 40g과 분말 활성탄 3g을 가하고 2시간 교반한 후 여과하고 여액을 감압하에서 농축한다. 잔류물은 0-3℃로 냉각하여 입자화시키고 석유 에테르 50ml로 가하여 1시간 교반하고 여과한다. 석유 에테르로 세척하고 건조하면 표제 화합물 21.9g이 얻어진다.
원소 분석 C11H15NO2S2
Figure kpo00009
[실시예 3]
O-에틸-S-[(4-메톡시-2-피리딜)메틸]디티오 카보네이트의 제조
아세톤 250ml의 2-클로로메틸-4-메톡시 피리딘 염산염 19.4g과 포타슘 O-에틸크산틱애시드 33g을 가하고 40℃에서 8시간 동안 강하게 교반하고 생성된 고형물은 여과하여 제거하고 여액은 감압으로 농축한다. 잔류물에 클로로포름 150ml를 가한 후 0-5℃로 냉각하고 정제수 120ml를 2회로 나누어 세척한다. 세척한 유기층은 망초 40g과 분말 활성탄 3g을 가하고 2시간 교반한 후 여과하고 여액은 감압하에서 농축한다. 잔류물은 0-3℃로 냉각하여 입자화시키고 석유 에테르 50ml를 가하여 1시간 동안 교반하고 여과한다. 석유 에테르로 세척하고 건조하면 표제 화합물 20.2g이 얻어진다.
원소 분석 C10H13NO2S2
Figure kpo00010
[실시예 4]
5-메톡시-2-[(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딜 메틸)티오]벤즈아미다졸의 제조
질소 가스를 반응조에 통과시키면서 에틸렌 디아민 30ml에 O-에틸-S-[(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딜)메틸]디티오 카보네이트 27.1g을 녹이고 여기에 5-메톡시-2-클로로 벤즈이미다졸 22g을 5등분하여 2분간격으로 가하고 28-30℃에서 교반한다. 반응 종료후(TLC 확인)에 반응액은 얼음조각을 넣은 40% 황산 수용액에 10℃ 이하의 온도를 유지하면서 소량씩 가하여 준다. 10분 유지한 후 여과하고 여액은 벤젠 300ml를 3회로 나누어 추출하고 합한 벤젠층은 15% 탄산나트륨 수용액 50ml로 세척하여 주고 망초 처리후 여과한다. 여액은 감압으로 농축하고 잔류물에 아세톤 400ml와 정제수 30ml를 가한 후 12% 염산 수용액 30ml를 10분간에 결쳐 가하고 5℃ 이하로 냉각하여 1시간 동안 교반하고 여과한다. 여과물은 아세톤으로 세척하고 건조하면 흰색 결정인 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딜메틸)티오]벤즈이미다졸 염산염 31g을 얻는다.
상기 염산염에 클로로포름 30ml와 15% 탄산나트륨 수용액 150ml를 가하고 상기 염산염이 녹을 때까지 강하게 교반한 후 유기층을 분리한다. 망초 처리후 수분을 제거한 유기층을 감압 농축하고 잔류물은 메틸 에틸케톤 50ml에 녹이고 석유 에테르를 현탁액이 되기 직전까지 가하여 준 후 0-5℃로 냉각하여 5시간 교반하고 생성된 침전물을 여과한다. 이 침전물을 석유 에테르로 세척하고 건조하면 흰색 결정으로서 표제 화합물 25.2g을 얻는다.
융점 : 118-122℃
Figure kpo00011
[실시예 5]
5-트리풀루오로메틸-2-[(4-메톡시-3-메틸-2-피리딜메틸)티오]-(IH)벤즈이미다졸의 제조
반응조에 질소 가스를 통과시키면서 에틸렌 디아민 30ml에 O-에틸-S-[(4-메톡시-3-메틸-2-피리딜)메틸]디티오 카보네이트 25.7g을 녹이고 5-트리플루로오로메틸-2-클로로벤즈이미다졸 26.5g을 5등분하여 2분 간격으로 가하고 30℃에서 교반하여 주면서 반응이 종료되면(TLC 확인) 얼음조각을 넣은 40% 황산 수용액에 10℃ 이하의 온도를 유지하면서 소량씩 가하고 여과한다. 여액은 벤젠 300ml를 3회로 나누어 3회 추출하고 합한 벤젠층은 15% 탄산나트륨 수용액 50ml로 세척하고 망초 처리한 후 여과한다. 여액을 감압 농축하고 잔류물은 메틸 에틸 케톤 50ml에 녹이고 석유 에테르를 현탁액이 되기 직전까지 가하여 준 후 0-5℃로 냉각하여 5시간 교반하고 생성된 고형물을 여과하고 아세토니트릴로 재결정하면 표제 화합물 28.2g을 얻는다.
융점 : 148-149℃
Figure kpo00012
[실시예 6]
5-트리플루오로메틸-2-[(4-메톡시-2-피리딜메틸)티오]-(IH)-벤즈이미다졸의 제조
5-트리플루오로메틸-2-클로로벤즈이미다졸 26.5g과 O-에틸-S-[(4-메톡시-2-피리딜)메틸]디티오 카보네이트 24.3g을 사용하여 실시예 5와 동일한 제조방법으로 조작하면 표제 화합물 27.1g을 얻는다.
융점 : 180-182℃
Figure kpo00013

Claims (2)

  1. 구조식(Ⅵ)의 O,S-디티오 카보네이트 유도체와 구조식(Ⅶ)의 벤즈이미다졸 유도체를 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    (상기 구조식에서 R1은 메톡시기 또는 트리플루오르메틸기이고, R2는 수소 또는 메틸기이고, R3는 수소 또는 메틸기이고, R5는 탄소수 1내지 4의 저급알킬기, 벤질기 또는 브롬, 염소 또는 니트로기가 치환된 벤질기이고, R6는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐 원소이다.)
  2. 제1항에 있어서 구조식(Ⅵ)의 화합물은 구조식(Ⅳ)의 화합물과 구조식(Ⅴ)의 화합물을 반응시켜 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    (상기 구조식에서 M은 칼륨 또는 나트륨이고 : R4는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 등의 할로겐 원소이고 : R5는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 벤질기 또는 브롬, 염소 또는 니트로기가 치환된 벤질기이다)
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