KR860001509B1 - 2-아미노-5(6)-치환된-벤즈이미다졸의 제조 방법 - Google Patents

2-아미노-5(6)-치환된-벤즈이미다졸의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

2-아미노-5(6)-치환된-벤즈이미다졸의 제조 방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 2-아미노-5(6)-치환된 벤즈이미다졸의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R3는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로, 니트로, C1-C4알킬티오, 페닐티오, 페녹시, 카복시, 메틸설포닐, 트리플루오로메틸,
Figure kpo00002
R6는 수소, C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, (C3-C7, 사이클로알킬)메틸, 1-(C3-C7사이클로알킬)에틸, 티에닐, 벤질, 페닐, 또는 모노-치환된 페닐(여기에서 페닐 치환체는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다)이고 ;
R7및 R8는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시메틸, 니트로,
Figure kpo00003
알킬, CH2R9,COR9, 페닐, 또는 모노-치환된 페닐(여기에서 페닐 치환체는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다)이고 ;
R9는 하이드록시, C1-C4알콕시, 할로, C3-C6사이클로알킬-C1-C4알콕시 또는 (0-C1-C4알킬)PNR10R11이며 ;
R10및 R11는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고 ;
Z은 산소, C1-C7알킬리덴 또는 C1-C4알콕시이미노이며 ;
Y는 수소이고 W는 하이드록시이거나, 또는 Y 및 W는 함께 하나의 결합을 형성하며 ;
m은 0,1 또는 2이고 ;
p는 0 또는 1이며 ;
M+는 알칼리금속 양이온 또는 하이드로늄 이온이다.
본 발명은 벤즈이미다졸의 1-위치에서 설포닐 그룹을 제거하여 5-이성체를 6-이성체로 전환시키며 또한 6-이성체를 5-이성체로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
2-아미노-1,5(6)-치환된-벤즈이미다졸 화합물은 리노비루스, 폴리오(형태 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ) 콕삭키(A9,A21,B5), 에코 비루스(균주 1,2,3,4) 및 멘고비루스 등과 같은 특정 비루스의 성장을 억제한다. 5-및 6-이성체 둘다 항비루스 제로서 유용 하지만, 6-치환된-2-아미노벤즈 이미다졸이 통상적으로 가장 활성 이성체이다.
특정 설포닐 벤즈이미다졸 화합물은 미합중국 특허 제 4,118,742호 및 제 4,174,454호에 기술되어 있다. 이들 화합물의 제조 방법은 미합중국 특허 제 4.018,790호 및 제 4,118,573호에 기술된 방법에 따른다. 이두 특허는 염기 존재하 유기 용매중에서 벤즈 이미다졸화합물의 반응을 나타낸다.
티아졸리닐 및 티아지닐 벤즈이미디졸 화합물은 미합중국 특허 제 4,008,243호 및 제 4,150,028호에 기술된 바와 같이 염기 존재하 유기 용매중에서 1-비치환된-벤즈이미다졸을 할로알킬 이소티오시아네이트와 반응시켜서 제조한다. 이 특허에는 항 비루스제로서의 화합물의 용도도 기술하였다.
찰스 프라이스(Charles price) 및 로버트 라이트제마(Robert Reitsema)는 "2-아미노벤즈 이미다졸의 설폰아미드 유도체" (참고 : Journal of Organic Chemistry, 12,269-274(1947)에서 1-(3-니트로 페닐 설포닐)-2-아미노벤즈 이미다졸을 수산화나트륨 및 아세트산으로 처리하여 2-아미노 벤즈이미다졸-3-니트로벤젠설포네이트를 제조하는 방법을 기술하였다.
본 발명은 벤즈이미다졸의 1-위치에서 설포닐 그룹을 제거하여 2-아미노-1,5-치환된-벤즈이미다졸 화합물을 5-및 6-치환된 이성체의 혼합물로 전환시키고, 이로부터 바람직한 6-이성체를 회수하는 방법에 관한 것이다. 이와 같이 형성된 5-이성체를 이 제조 과정을 반복하여 5-및 6-이성체를 더 생성한다. 본 발명은 또한 벤즈이미다졸의 1-위치에서 설포닐 그룹을 제거하여 6-이성체를 5-이성체로 전환시키는 동일한 제조공정에도 관한 것이다.
상기 일반식(Ⅰ) 의 2-아미노-5(6)-치환된 벤즈이미다졸은 일반식(Ⅱ)의 1-설포닐-2-아미노-5(6)-치환된-벤즈이미다졸을 불활성의 수성 유기 용매계중 약 20 내지 약 100℃에서 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리금속 탄산염과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서,
R3는 상기에서 정의한 바와 같고 ;
R은 C1-C5알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐, 푸릴 또는 티에닐이다.
5-및 6-이성체 출발물질은 상기 일반식(Ⅱ)로 나타낸다.
다음 일반식(ⅡA)의 1-치환된 2-아미노-5-치환된-벤즈이미다졸을 불활성의 수성 유기 용매계중에서 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염을 사용하여 상기 제조 공정으로 반응시켜 다음 일반식(ⅠA)의 토오토머성 벤즈-이미다졸을 제조한다.
Figure kpo00005
상기식에서,
R, R3및 M+는 상기식에서 정의한 바와 같다.
필요할 경우, 토오토머(ⅠA) 를 일반식 R1SO2X의 설포닐 할라이드 또는 탄소쇄상에서 임의로 R5로 치환된 일반식 X(CH2)nNCS의 할로알킬 이소티오시아네이트와 반응시켜 5-및 6-이성체의 혼합물을 제조할 수 있다. 이 제조 방법은 계류중인 특허원에 기술되어 있다. 따라서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 중간체로서 유용하다.
다음 일반식(Ⅲ)의 화합물은 바람직한 2-아미노-1,6-치환된-벤즈이미다졸이다.
Figure kpo00006
상기식에서,
R3는 상기에서 정의한 바와 같으며 ;
R2는 R1SO2또는
n은 상기에서 정의한 바와 같으며 ;
Figure kpo00007
R1은 C1-C5알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐, 푸릴 또는 티에닐이고 ;
R5는 수소, C1-C3알킬, 벤질 또는 페닐이다.
따라서 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 생성물로부터 제조된다.
일반식(ⅡB)의 1-치환된-2-아미노-6-치환된-벤즈아미다졸을 불활성의 수성 유기 용매계 중에서 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염을 사용하여 본 발명의 제조 방법으로 반응시켜 일반식(ⅠB)의 토오토머성 벤즈-이미다졸을 제조한다.
Figure kpo00008
상기식에서,
R, R3및 M+는 상기에서 정의한 바와 같다. 이어서, 토오토머(ⅠB)를 일반식(ⅠA)의 경우와 유사한 방법으로 일반식 R1SO2X의 설포닐할라이드 또는 탄소쇄상에서 R5로 임의 치환된 일반식 X(CH2)nNCS의 할로알킬 이소티오시아네이트와 반응시켜 5-및 6-이성체의 혼합물을 제조할 수 있다.
다음 일반식(Ⅳ)의 화합물은 바람직한 2-아미노-1,5-치환된-벤즈이미다졸이다.
Figure kpo00009
상기식에서,
R2및 R3는 상기에서 정의한 바와같다. 본 발명에서 사용되는 용어는 다음으로 정의한다. "푸릴"은 알파 또는 베타 위치에 부착된 푸란 라디칼을 나타낸다. "티에닐"은 2-또는 3-위치에 부착된 티오펜 라디칼을 나타낸다.
"티아졸리닐" 또는 티아졸린-2-일은 4-또는 5-위치에 치환된 그룹 (R5)을 가질 수 있는, 2-위치에 부착된 4,5-디하이드로 티아졸라디칼을 나타낸다. "티아지닐" 또는 티아진-2-일은 4-,5-또는 6-위치에 치환그룹 (R5)를 가질 수 있는, 2-위치에 부착된 5,6-디하이드로-4H-1,3-티아진 라디칼을 나타낸다. 치환그룹 (R5)는 메틸, 에틸, 프로필, 벤질 또는 페닐일 수 있다.
"C1-C7알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2급-펜틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 (4-메틸펜틸), 2급-헥실 (1-메틸펜틸), 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 헵틸, 이소헵틸 (5-메틸헥실), 2급-헵틸 (1-메틸헥실), 1-에틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸 등을 포함한 탄소수 1 내지 7의 직쇄 및 측쇄 지방족 라디칼을 나타낸다. C1-C7알킬은 C1-C3알킬, C1-C4알킬 및 C1-C5알킬의 정의를 포함한다.
"C3-C7사이클로알킬"은 사이클로프로필. 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-,2-,3-또는 4-메틸 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 탄소수 3 내지 7의 포화지환족 환을 나타낸다.
"C1-C4알콕시"는 분자의 잔여에 산소에 의해 부착된 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼을 나타내며, 매톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
Figure kpo00010
은 티오, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 부착된 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼을 나타낸다. 이들 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 이소-부틸티오, 에틸설피닐, 이소부틸설피닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐 및 3급-부틸 설포닐을 포함한다.
"C1-C7알킬리덴"은 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴 등을 포함한 동일한 탄소원자에서 2개의 수소 원자를 취한, 상응하는 지방족 탄화 수소로부터 유도된 탄소수 1 내지 7의 2가 유기 라디칼을 나타낸다.
"할로" 및 "할라이드"는 클로로, 브로모, 클로라이드 및 브로마이드를 나타낸다.
"알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염"은 수산화나트륨 또는 칼륨, 탄산나트륨 또는 칼륨등을 나타낸다. 염기로는 수산화 나트륨을 선택한다. 많은 량의 염기를 사용할 수 있으나, 최대 수율을 얻기 위해서는 벤즈-이미다졸 각 당량에 대하여 염기 1당량이 바람직하다.
"M+"는 1-위치의 설포닐 그룹을 제거하는데 사용되는 무기 염기의 양이온인 하이드로늄 이온 또는 알칼리 금속양이온을 나타낸다. 따라서 M+는 통상 나트륨 또는 칼륨 양이온 이며, 바람직하게는 나트륨이다.
불활성 수성 유기 용매계는 물 및 물에 혼화되는 용매를 혼합한 것이다 물 : 용매의 비율은 약 10 : 90에서 약 75 : 25일 수 있다. 설포화시키기 전에 벤즈이미다졸 양이온을 분리하지 않을 경우, 하이드록시 비함유 용매(하이드록시 그룹을 포함하지 않는 용매)를 사용해야 한다. 만일 벤즈이미다졸을 분리하면, 카비놀과 같은 하이드록시 함유 용매를 사용할 수 있다.
적당한 하이드록시 비함유 용매로는 아세톤, 디메톡시에탄 (글라임, DME), 테트라하이드로푸란 (THF), N,N-디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 3급 아미드 등을 포함한다. 바람직한 용매는 아세톤이다. 상기 용매의 어떤 혼합물도 단일 용매대신 사용할 수 있으며, 전체 용매의 혼합이 물-혼화성인 한불혼화성 용매를 가할 수 있다.
반응은 약 20 내지 약 100℃, 바람직하게는 수행하는 용매계의 환류온도에서 실시한다.
공정은 일반식(Ⅰ)의 토오토머 형성시 중지시킬 수 있다. 벤즈이미다졸 토오토머를 형성시키려면 5-또는 6-이성체를 불활성 수성 유기 용매계 존재하에 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염과 반응시킨 후, 분리시킬 수 있다. 만일 1당량 이상의 수산화물 또는 탄산염을 설포닐 그룹을 제거하기 위하여 사용할 경우, 벤즈-이미다졸 토오토머를 함유한 용액을 산성화시켜 그의 유리 염기를 분리하여야 한다. 일반식(Ⅰ)의 토오토머가 생성되면, 1-위치로 나타낸 질소 원자는 동일한 가능성을 갖는다. 따라서 일반식(Ⅰ)의 5-및 6-위치는 상호 변환될 수 있다.
설포닐 그룹을 제거한 후 남은 벤즈 이미다졸 음이온에 치환체를 가하여, 필요할 경우 1-위치에서 치환된 1,5-및 1,6-치환된-벤즈이미다졸 화합물의 혼합물을 제조할 수 있다. 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 중간체로 사용할 수도 있다. 1-위치의 신규 치환체는 두가지 방법으로 가할 수 있다.
첫째 방법은 미합중국 특허 제 4,008,243호에 기술되어 있다.
벤즈이미다졸 음이온의 1-위치에 치환체를 가하는 두번째 방법은 본 출원의 계류중인 특허원에 기술되어 있다.
부가 반응의 생성물은 분리할 수 있는 1,5-및 1,6-치환된-벤즈이미다졸 혼합물이다. 이 경우에 생성물이 첨가하면, 반응 혼합물을 여과하여 분리할 수 있다. 이와는 달리, 반응 혼합물을 농축시켜서 결정화시킬 수도 있다. 또는 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 적당한 용매 (아세톤 또는 메탄올)에 용해시켜 분리하고 용해되지 않는 물질을 제거할 수 있다. 그 후 치환된 벤즈이미다졸 화합물을 합유한 아세톤 또는 메탄올 용액을 농축시켜서 생성물을 결정화시키거나, 또는 증발시켜 2차 잔사를 수득한다. 2차 잔사를 메탄올과 같은 용매에 용해시키고, 벤즈 이미다졸 화합물을 결정화시켜서 용매로부터 회수한다.
부가 반응 시키면 통상 1,5-및 1,6-치환된 벤즈이미다졸 이성체의 약 1 : 1 혼합물이 생성된다. 이들 이성체는 분별 결정 또는 컬럼 크로마토그라피법으로 분리할 수 있다. 6-이성체는 통상 두 이성체 용액에서 먼저 결정화된다. 이들 이성체는 핵자기 공명 스펙트라의 페닐프로톤 부분 (7.0 내지 8.3ppm)에서 구별할 수 있다.
일반식(Ⅰ)에서 R7및 R8이 서로 다를 경우, 화합물은 시스 및 트랜스 이성체로서 존재함을 알 수 있다. 여기에서 언급한 벤즈이미다졸의 시스 및 트랜스 이성체는 다음 일반식으로 나타낸다 :
Figure kpo00011
Figure kpo00012
시스 및 트랜스 벤즈이미다졸 둘다가 강력한 항비루스제 이므로, 이들은 단독으로 또는 혼합물로 비루스 감염을 치료하는 데 사용할 수 있다.
순수한 시스 및 순수한 트랜스 벤즈이미다졸의 분리는 통상 크로마토그라피하거나 메탄올, 에탄올, 아세톤 등과 같은 용매로 결정화시키거나 또는 분별결정화시켜 수행한다. 트랜스(E) 이성체는 시스(Z)화합물 보다 약간 더 활성이 크게 나타나므로, 시스(Z) 이성체 보다 바람직하다.
만일 1-위치의 치환제가 설포닐 그룹이면 수득된 5-또는 6-이성체는 주장한 제거 공정으로 재순환시킬 수 있다. 티아지닐 및 티아졸리닐 그룹은 이 공정으로 제거할 수 없으므로 제순환시킬 수 없다.
벤즈이미다졸 및, 기술된 공정에서 사용된 설포닐 할라이드 출발 물질의 제조 방법은 미합중국 특허 제 4,018,790호 및 제 4,118,573호에 기술되어 있다. 할로알킬 이소티오 시아네이트의 제조방법은 미합중국 특허 제 4,008,243호에 기술되어 있다.
다음의 실시예로 본 발명을 자세히 설명하는 데, 단 본 발명에 제한시키는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-아미노-5(6)-메트옥심페닐벤즈이미다졸
2-아미노-6-메트옥심페닐-1-이소프로필설포닐-벤즈이미다졸5.6g(0.015몰)의 슬러리를 증기욕상 아세톤 50ml 및 몰 50ml 중에서 1N 수산화나트륨 16ml와 함께 가열시킨다. 비등에 의해 아세톤이 제거될때까지 계속 가열한다. 결정화되지 않는 오일이 생성되면, 아세톤을 반응매질중에 가하여 오일을 용해시킨다. 생성물을 물로 침전 시킨 후, 여과하여 물로 세척한다. 생성물의 수율은 3.5g(88%)이다. 질량스펙트럼 이온은 m/e=266 및 235이며, PKa는 8.88(66% DMF/H2O)이다.
NMR은 메톡시 공명으로 지적되는 두개의 이성체가 존재함을 나타낸다.
C15H14N4O·714H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C60.60; H5.72; N18.85.
실측치 : C60.51; H5.42; N18.64.
[실시예 2]
2-아미노-5(6)-(에틸리덴 벤질) 벤즈이미다졸
2-아미노-1-이소프로필설포닐-6-(에틸리덴 벤질) 벤즈이미다졸 4.6g(0.015몰)의 슬러리를 증기욕상 아세톤 50ml 중에서 1N 수산화 나트륨 16ml와 함께 증기욕상에서 가열시킨다. 아세톤을 제거할때까지 계속 가열한다. 그후 용액을 교반시키면서 실온까지 냉각시킨다. 분열이 완결되면, 침전된 표제 화합물을 여과하여 물로 세척한다.
수율은 2.75g (74%)이다. 질량 스펙트럼은 m/e=249,172(-페닐의 분리), 115(벤즈-이미다졸 환예시)를 나타낸다. pH9.60, pKa6.98(66% DMF/H2O).
C16H15N3에 대한 원소 분석
이론치 : C77.08; H6.06; N16.85.
실측치 : C77.33; H6.12; N16.57.
NMR(DMSO)
Figure kpo00013
[실시예 3]
트랜스-2-아미노-5(6)-(에티리덴 벤질) 벤즈이미다졸
트랜스-2-아미노-1-이소프로필설포닐-6-(에틸리덴벤질) 벤즈이미다졸 1g (0.0028몰)의 슬러리를 증기욕상 아세톤 10ml 및 물 10ml 중에서 1N 수산화나트륨 3ml와 함께 가열시킨다. 아세톤이 제거될때까지 계속 가열시킨다. 용매를 교반하면서 실온까지 냉각시킨다. 분열이 완결되면, 침전된 표제화합물을 여과하여 물로 세척한다.
수율은 330mg (47%)이며, 질량 스펙트럼은 m/e=249,172(-페닐의 분리), 115(-벤즈이미다졸 환 예시에서 분자이온을 나타낸다. pH8.61, pKa7.05(66% DMF/H2O).
C16H15N3에 대한 원소 분석
이론치 : C77.08; H6.06; N16.85.
실측치 : C76.82; H6.13; N16.63.
NMR(DMSO)
Figure kpo00014
[실시예 4]
2-아미노-5-(6)-벤조일 벤즈이미다졸
2-아미노-1-이소프로필-설포닐-5-벤조일벤즈이미다졸 50g의 슬러리를 증기욕상 아세톤 300m 및 물 500ml 중에서 1N 수산화나트륨 350ml와 함께 2시간 가열시킨다. 아세톤이 제거될때까지 계속 가열시킨다. 용액을 교반시키면서 실온까지 냉각시킨다. 분열이 완결되면, 침전이 표제 화합물을 여과하여 물로 세척한다. m/e 237,160,105,77.
NMR(DMSO)
Figure kpo00015
[실시예 5]
2-아미노-5(6)-(프로파노일) 벤즈이미다졸
2-아미노-1-이소프로필설포닐-6-프로파노일벤즈-이미다졸 1g(0.003몰)의 슬러리를 증기욕상 물10ml 및 아세톤 10ml 중에서 1N 수산화나트륨 4ml와 함께 약 4시간 가열한다. 아세톤을 비등시켜 제거한 후, 용액을 물로 희석하고 중화시킨다. 침전을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 농축시킨다.
수율은 320mg (56%)이며, 질량스펙트럼은 m/e=189 및 160에서 기대되는 분자이온을 나타낸다. NMR 펙트럼은 구조와 일치한다.
[실시예 6]
2-아미노-5(6)-(메틸리덴 벤질) 벤즈이미다졸
2-아미노-1-이소프로필설포닐-6-(메틸리덴벤질) 벤즈이미다졸 5.1g (0.015몰)의 슬러리를 증기욕상 아세톤 50ml 및 물 50ml 중에서 1N 수산화나트륨 16ml와 함께 가열한다. 아세톤을 비등시켜 제거하고, 용액을 실온까지 교반시키면서 냉각한다. 분열이 완결되면, 침전된 표제 화합물을 여과하고 물로 세척한다.
수율은 3.25g (92%)이며, 질량스펙트럼은 m/e=235를 나타낸다. pH8.98, pKa6.8(66% DMF/H2O).
C15H13N3에 대한 원소 분석
이론치 : C76.57; H5.57; N17.86.
실측치 : C76.86; H5.91; N17.66.
NMR(DMSO)
Figure kpo00016
[실시예 7]
2-아미노-5(6)-벤조일 벤즈이미다졸
2-아미노-1-이소프로필설포닐-5(6)-벤조일벤즈 이미다졸 2.5g (0.0075몰)의 슬러리를 물 25ml 및 아세톤 25ml 중에서 1N 수산화나트륨 16ml와 함께 반응물 용액이 완결될때까지 가열시킨다. 용액에 메틸클로로포르메이트 0.9ml (0.01몰)을 가한다. 반응 혼합물을 아세톤이 비등하여 제거될때까지 증기상에서 가열시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 생성물 1.43g을 수득한다. pH9.85, pKa5.65, 13.0. m/e=237,160,105,77.
NMR(DMSO)
Figure kpo00017
[실시예 8]
2-아미노-5(6)-벤조일 벤즈이미다졸
동일량의 물질을 사용하여 실시예 7의 제조공정을 반복실시하되, 단, 반응 혼합물을 가열하지 말고 단지 실온에서 하루밤 방치한다(16시간). 혼합물을 물로 희석하고 침전물을 모아 생성물 1.39g (73%) 을 수득한다. NMR 및 질량스펙트럼은 실시예 7에서 수득한 것과 동일하다. pH9.8, pKa5.7, 13.15(66% DMF/H2O).
C14H11N3에 대한 원소 분석
이론치 : C70.87; H4.67; N17.71.
실측치 : C71.15; H4.95; N17.74.
[실시예 9]
2-아미노-5(6)-벤조일 벤즈이미다졸
2-아미노-1-이소프로필설포닐-6-벤조일 벤즈이미다졸 5g(0.015몰)의 슬러리를 증기욕상 물 50ml 및 테트라하이드로푸란 50ml 중에서 1N 수산화나트륨 18ml와 함께 가열시킨다. 완전한 용액이 생성된 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 1N 염산을 가한다. 용액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메탄올/물로 연마한다. 백색 고체를 여과하여, TCL(에틸아세테이트)로 바람직한 생성물을 확인한다. 수율=2.36g(66%), m/e 237,160,105,77. pH7.2, pKa5.6, 13.0(66% DMF/H2O).
NMR(DMSO)
Figure kpo00018
[실시예 10]
2-아미노-5(6)-벤조일 벤즈이미다졸
2-아미노-1-이소프로필-설포닐-5(6)-벤조일 벤즈이미다졸 20g(0.058몰)의 슬러리를 증기욕상 물 150ml 중에서 1N 수산화나트륨 70ml와 함께 가열한다. 1시간 후에 아세톤 50ml을 가하고 3시간 계속 가열한다. 반응 혼합물을 실온에서 하루밤 방치한 후 (16시간), 여과하고 에틸아세테이트 200ml로 3회 추출하고 염수로 세척하여 탄소로 처리하고 감압하여 농축시킨다. 잔사를 메탄올로 연마하여, TLC(에틸아세테이트)로 바람직한 생성물이 수득되었는지 확인 한다. 수율 5.2g, m/e=237,160,105,77. pH8.59, pKa5.41, 12·89(66% DMF/H2O).
NMR(DMSO)
Figure kpo00019

Claims (9)

  1. 일반식(Ⅱ)의 1-설포닐-2-아미노-5(6)-치환된-벤즈이미다졸을 불활성의 수성 유기 용매계중 약 20 내지 약 100℃의 온도에서 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염과 반응시킴을 특징으로하여 다음 일반식(Ⅰ)의 2-아미노-5(6)-치환된-벤즈이미다졸을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    상기식에서, R3는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로, 니트로, C1-C4알킬티오, 페닐티오, 페녹시, 카복시, 메틸설포닐, 트리플루오로메틸,
    Figure kpo00021
    R4는 수소, C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, (C3-C7사이클로알킬)메틸, 1-(C3-C7사이클로알킬)에틸, 티에닐, 벤질,페닐 또는 모노-치환된 페닐(여기에서 페닐 치환체는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다)이고 ; R6는 수소, C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, (C3-C7, 사이클로알킬)메틸, 1-(C3-C7사이클로알킬)에틸, 페닐, 또는 모노-치환된 페닐(여기에서 페닐 치환체는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다)이며 ; R7및 R8는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시메틸, 니트로,
    Figure kpo00022
    알킬, CH2R9,COR9, 페닐, 또는 모노-치환된 페닐(여기에서 페닐 치환체는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다)이고 ; R9는 하이드록시, C1-C4알콕시, 할로, C3-C6사이클로알킬-C1-C4알콕시 또는 (O-C1-C4알킬)PNR10R11이며 ; R10및 R11는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; Z은 산소, C1-C7알킬리덴 또는 C1-C4알콕시이미노이며 ; Y는 수소이고 W는 하이드록시이거나, 또는 Y 및 W는 함께 하나의 결합을 형성하며 ; m은 0,1 또는 2이고 ; p는 0 또는 1이며 ; M+는 알칼리금속 양이온 또는 하이드로늄이온이고 ; R은 C1-C5알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐, 푸릴 또는 티에닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 알칼리금속 수산화물이 수산화 나트륨인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 유기 용매계가 아세톤인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R3가
    Figure kpo00023
    이고, R4는 페닐이며, Z는 산소인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R3가
    Figure kpo00024
    이며, Y 및 W가 하나의 결합인 방법.
  6. 제5항에 있어서, R6가 페닐인 방법.
  7. 제1항에 있어서, R3가
    Figure kpo00025
    이고, Z 이 C1-C7알킬리덴인 방법.
  8. 제7항에 있어서, Z 이 에틸리덴인 방법.
  9. 제7또는 제8항에 있어서, R4가 페닐인 방법.
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