KR100242622B1 - 항궤양제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

치환된 피리딘 잔기 및 치환된 벤즈이미다졸 잔기사이에 메틸설피닐 브릿지가 있는 궤양 억제제는 메틸티오 브릿지가 있는 상응하는 화합물을 적합한 용매중에서 마그네슘 모노퍼옥시 프탈레이트로 산화시켜 제조한다. 상기 반응은 방향족 탄화수소 용매중에서 수행할 수 있는데, 여기서 생성물은 반응 용액으로 부터 결정화되고 여과에 의해 직접 분리할 수 있다.

Description

향궤양제의 제조방법
본 발명은 용매중의 일반식(Ⅱ)의 화합물의 혼합물을, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키기에 충분한 양의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트로 처리하는 단계를 포함하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1및 R3은 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-플루오로알킬 및 C1-C8-알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-플루오로알킬, C1-C8-알킬옥시 및 -O-(CH2)n-R6이고,
R4및 R5은 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, -CH2-C3-C8-사이클로알킬, C1-C8-알킬옥시, CF3, C2-C8-플루오로알킬 및 -C(O)O-C1-C8-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6은 -O-(CH2)P-R7, -N-피롤리디노닐, -N-석신이미딜,, ,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7은 하이드록시, C1-C8-알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, C1-C8-아르알킬옥시, -O-(CH2)S-OR10, 할로겐 및 -C(O)O-R10으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C8-아르알킬, -C(O)O-C1-C8-알킬, 피리딜, 푸라닐 및으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R9는 아세톡시, C1-C8-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10은 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R11및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C8-알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X는 O, S 또는 NR10이고,
Y는 CH 또는 N이고,
n, p 및 s는 독립적으로 1 내지 5이며,
r은 0 내지 2이다.
오메프라졸은 공지된 위의 양성자-펌프 억제제(gastric proton-pump inhibitor)이다[참조문허 : Merck Index Ⅱ, 6800 및 본원에서 인용되는 참조문헌]. 치환된, 2-(2-피리딜메틸설피닐)벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 구조를 모두 포함하는 이와 관련된 다른 화합물도 보고된 바 있다[참조 문헌 : 미국 특허 제4,689,333호 및 제4,808,596호; 유럽 특허원 제0 174 726호, 제0 240 158호, 제0 268 956호 및 제0 302 720호; 일본 특허원 제H2-49774호 및 제S61-178919호; 및 Chem. Pharm. Bull. 38, 2853 (1990)].
오메프라졸 및 관련 화합물들의 합성 방법에는 최종 단계에서 설파이드, 예를 들면 구조식(Ⅱa)의 파이르메타졸을 상응하는 설폭사이드, 예를 들면 구조식(Ⅰa)의 오메프라졸로 산화시키는 다단계 합성이 통상적으로 포함된다.
이러한 형태의 화합물을 제조하는 경우, 당해 분야에서 이미 기술되어 있는 적합한 산화제에는 과산화수소 m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 퍼벤조산 및 퍼아세트산과 같은 과산화물(참조 문헌 : 유럽 특허원 제0 240 158호), 차아염소산나트륨과 같은 하이포할라이트 염(참조 문헌 : 유럽 특허 제268 956호), 요오드소벤젠, 3-메틸요오도소벤젠(참조 문헌 : 스페인 특허원 제ES540,147호), 및 기타 널리 공지된 산화제(참조 문헌 : 미국 특허 제4,255,431호)가 포함된다. 가장 바람직한 산화제는 일반적으로 m-클로로퍼벤조산이다. 이미 기재되어 있는 적합한 용매에는 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 등이 포함된다. 바람직한 용매는, 일반적으로 환경적으로 유해한 할로겐화된 용매인 디클로로메탄이다. 상기의 모든 참조 문헌에는 추출에 의해 유기 용매중에서 설폭사이드를 분리시키는 방법이 기술되어 있다.
보다 최근에 유럽 특허 제302 720호에서는 촉매로서 작용하는 바나듐 화합물의 존재하에 수성 과산화수소를 이용하는 형태의 황화물의 산화를 기술하고 있다. 이 참조 문헌에는, 상기한 조건하에서의 산화가 고 수율의 목적한 설폭사이드와 소량의 부산물인 N-산화물을 생성시키며, 몇몇 경우에는 생성물을 반응 혼합물로부터 여과에 의해 직접 분리시키는 방법이 기술되어 있다. 바나듐 화합물은 매우 유독한 것으로 공지되어 있다.
피. 브로우엄 등(P. Brougham et al.)은 문헌[참조 문헌 Synthesis, 1015 (1987)]에서 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트(MMPP)가 다양한 산화 합성 적용시 MCPBA를 대체할 수 있는 유용한 산화제임을 기술하고 있다. 주목할만한 주요 장점은 MMPP가 MCPBA 보다 상대적으로 비용이 저렴하며 위험성이 낮다는 것이다. 그러나, MCPBA를 MMPP로 대체할 경우, 산화제가 MCPBA일 경우에 수득되는 생성물과는 완전히 상이한 생성물이 제공될 수 있는 것으로 기술되어 있다[참조 : A. B. Holmes et al., Synthetic Letters, 47 (1991) 및 V. Meladinis et al., Z. Naturforsh Sect. B. Chem Sci. 44, 1453 (1989)]. MMPP는 물 및 저 분자량 알코올 중에서 가용성이나 클로로포름중에서는 난용성인 것으로 기술되어 있다. MMPP 산화공정에 있어서의 용매 또는 보조 용매로서 톨루엔을 사용하는 것은 이전에는 기술되지 있지 않았다.
본 발명의 목적은 메틸티오 브릿지를 갖는 상응하는 화합물로부터 메틸설피닐 브릿지를 갖는 항궤양제(anti-ulcer agent)를 제조하는 신규 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 유사한 방법들에서 이미 기술된 산화제와 관련되어 경제성이 증가되고 실질적으로 취급하기에 위험하지 않으며 유독 성분이 없는 산화제를 이용하여 항궤양제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 환경적으로 유해한 할로겐화 용매가 없는 용매 시스템을 사용하여 항궤양제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 반응 혼합물을 여과하여 조 오메프라졸을 분리함으로써 보다 값비싸고 시간 소모적인 추출 분리 과정을 수행할 필요가 없는 오메프라졸의 제조방법을 제공하는 것이다.
용어 "C1-C8-알킬"에는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹, 및 사이클릭 알킬 그룹이 포함된다. 용어 C1-C8-알킬에는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n -펜틸 등이 포함된다.
용어 "C3-C8-사이클로알킬"에는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알킬 그룹이 포함된다. 용어 C3-C8-사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등이 포함된다.
용어 "C2-C8-플루오로알킬"에는 탄소수가 2 내지 8이고 불소원자로 치환되는 수소수가 1 내지 13인 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹이 포함된다. 용어 C2-C8-플루오로알킬에는 2, 2, 2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2, 2, 3, 3,-테트라플루오로프로필, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4,-헵타플루오로펜틸 등이 포함된다.
용어 "C1-C8-알킬옥시"에는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 및 측쇄 알킬옥시 그룹이 포함된다. 용어 C1-C8-알킬옥시에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, t-부톡시, n-펜톡시 등이 포함된다.
용어 "아릴"에는 방향족 사이클릭 탄화수가 포함된다. 용어 아릴에는 페닐, 나프틸, 페난트레닐 등이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"에는 탄소원자 1 내지 4개가 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자로 치환되는 방향족 사이클릭 탄화수소가 포함된다. 용어 헤테로아릴에는 피리딜, 푸라닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴 등이 포함된다.
용어 "C1-C8-아르알킬옥시"에는 아릴 그룹으로 치환되는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹이 포함된다. 용어 C1-C8-아르알킬옥시에는 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 2-나프틸에톡시, 3-페닐프로폭시, 2- 페닐-1-메틸에톡시 등이 포함된다.
용어 "할로겐"에는 염소, 불소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
용어 "혼합물"에는 균질 용액 및 비균질 혼합물이 포함된다. 용어 "비균질 혼합물"에는 현탁액, 슬러리 및 에멀젼이 포함된다.
용어 "용매"에는 물, 수 혼화성 용매 및 수 비혼화성 용매가 포함되며 이들 용매들의 혼합물도 포함된다. 용매로는 물, 수 혼화성 용매 및 수 비혼화성 용매의 혼합물이 바람직하다.
용어 "수 혼화성 용매"에는 저 분자량 알코올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 메톡시에탄올, 테트라메틸렌 설폰, 디메톡시에탄 등이 포함된다. 수 혼화성 용매로는 저 분자량의 알코올이 바람직하다.
용어 "수 비혼화성 용매"에는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 사이클로헥산, 헵탄, 2, 2, 4-트리메틸펜탄, 다우텀(Dowtherm) 등이 포함된다. 수 비혼화성 용매로는 톨루엔이 바람직하다.
용어 "저 분자량 알코올"에는 탄소수 1 내지 4의 하이드록시 알칸 화합물이 포함되며 측쇄 및 직쇄 알코올이 포함된다. 여기에는 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 사이클로헥산올 등이 포함된다. 저 분자량 알코올로는 에탄올이 바람직하다.
용어 "알칼리 염기"에는 일염기성 및 이염기성 염 모두가 포함되며, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 안산칼륨, 인산나트륨 등이 포함된다. 여기에는 상기한 염들의 수용액도 포함된다.
본 발명의 방법의 한가지 양태는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트의 양이 파이르메타졸 몰 당 0.5 내지 0.7 몰 당량인 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 혼합물을 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트로 처리하는 단계 이전에 상기 혼합물을 알칼리 염기로 처리하는 단계를 추가로 포함하는 방법이다.
이러한 양태의 부류에 있어서 알칼리 염기는 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨으로부터 선택된다.
본 발명의 부수적인 추가 양태는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트의 양이 파이르메타졸 몰 당 0.5 내지 1.0 몰 당량인 방법이다.
본 발명의 양태의 다른 부류는 용매가 톨루엔을 포함하는 방법이다.
이러한 제 2 부류의 부수적인 양태는 용매가 톨루엔, 저 분자량 알코올 및 물을 포함하는 방법이다.
본 발명의 방법의 다른 양태는 용매중의 구조식(Ⅱa)의 파이르메타졸의 혼합물을, 상기 파이르메타졸을 구조식(Ⅰa)의 오메프라졸로 전환시키기에 충분한 양의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트로 처리하는 단계를 포함하는, 구조식(Ⅰa)의 오메프라졸의 제조방법에 관한 것이다.
이러한 부류의 제 2 양태는 용매가 톨루엔을 포함하는 방법이다.
상기한 양태의 제 2 부류는 반응 혼합물로부터 여과에 의해 오메프라졸을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법이다.
하기의 합성 반응도식 1은 본 발명의 방법이 사용되는 반응 순서를 도시한 것이다. 이 반응도식은 단지 예시하기 위한 것이며 이로써 본 발명을 제한하려는 것이 아님을 이해할 것이다.
[반응도식 1]
상기한 합성 반응도식에서 사용된 일반식(Ⅱ)의 출발 물질은 당해 분양 공지되어 있으며 문헌에 기술된 방법에 따라 용이하게 입수할 수 있다. 예를 들면, 이와 같은 출발 화합물의 합성은 하기 특허 공보에 기술되어 있다: 미국 특허 제4,255,431호, 제4,689,333호, 제4,808,596호; 유럽 특허원 제0 074 341호, 제0 268 956호, 제0 302 720호 및 제0 174 726호; 스페인 특허 제ES550070호 및 제ES534275호; 일본 특허원 제H2-49774호 및 제S61-178919호; 및 Pharm Bull., 38, 2853 (1990)].
반응도식과 관련하여 에탄올/물의 혼합물, 에탄올/톨루엔/물의 혼합물 등과 같은 적합한 용매중에서, 2-[[3-메틸-4-(2, 2, 2-트리-플루오로에톡시)-피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸; 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일)]-메틸티오]벤이미다졸; 2-[2-(3,5-디메틸)피리딜메틸티오]-5-사이클로프로필메톡시벤즈이미다졸 등과 같은 적절하게 치환된 2-(2-피리딜메틸티오)-벤즈이미다졸(Ⅱ)를 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등과 같은 적합한 알칼리 염기로 임의로 처리한다. 알칼리성일 수 있는 용액을, 그 자체로 가하거나 에탄올, 물, 물/에탄올/톨루엔 혼합물 등과 같은 적합한 용매와의 용액으로 가할 수 있는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트로 처리한다. 분석 크로마토그래피에서 출발 티오 화합물(Ⅱ)가 설폭사이드 화합물(Ⅰ)로 전환되는 것이 나타날 때까지 반응물을 교반한다. 생성물을, 용매를 진공 증발시키고 이어서 반응 혼합물로부터 추출 후처리를 수행하거나 생성물이 침전되는 경우에는 여과하여 분리시킬 수 있다. 후속적으로 생성물을 크로마토그래피하거나 재결정화시켜 정제할 수 있다.
하기 합성 반응도식 2는 오메프라졸을 제조하기 위해 사용되는 본 발명의 방법의 반응도식을 도시한 것이다. 반응 도식은 단지 예시하기 위한 것이며 이로써 본 발명을 제한하려는 것이 아님을 이해할 것이다.
[반응도식 2]
한편, 상기 반응도식과 관련하여, 에탄올/물의 혼합물, 에탄올/톨루엔/물의 혼합물 등과 같은 적합한 용매중의 파이르메타졸(Ⅱa)를 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등과 같은 적합한 알칼리 염기로 임의로 처리한다. 이어서 용액을, 그 자체로 또는 에탄올, 물, 물/에탄올/톨루엔의 혼합물 등과 같은 적합한 용매와의 용액으로 가할 수 있는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트로 처리한다. 분석 크로마토그래피에서 파이르메타졸이 오메프라졸로 전환되는 것이 나타날 때까지 반응 혼합물을 교반한다. 조 오메프라졸을 용매를 진공 증발시키고 이어서 추출 후처리를 수행함으로써 분리시킬 수 있다. 이와는 달리, 특히 톨루엔/에탄올/물의 혼합물 등과 같은 적합한 용매가 사용될 경우, 생성물을 반응 혼합물로부터 결정화시킬 수 있다. 이와 같은 결정화가 일어날 경우, 조 오메프라졸은 여과로 분리시킬 수 있다.
조 오메프라졸을 재결정화시키거나 강한 염기에 용해시키고, 탈색시키며 pH를 9로 낮추어 재침전시킨다.
또한, 본 발명을 단지 예시하는 것이며 이를 제한하려는 것이 아닌 하기 실시예를 참조로 하여, 본 발명을 추가로 정의하고자 한다. 모든 온도는 ℃이다.
[실시예 1]
질소하에 톨루엔/에탄올(11 : 2) 330㎖중의 조 파이르메타졸(34.26g, 0.1041mol)의 용액을 물 75㎖중의 중탄산칼륨(15.62g, 0.1562mol)의 용액으로 처리한 다음, -5 내지 0℃로 냉각시킨다. 욕의 온도는 -5 내지 0℃로 유지시키면서 약 75%의 물 150㎖중의 MMPP(37.26g, 0.625mol) 용액을 상기 용액에 1.5시간에 걸쳐 적가한다. 약 75%의 MMPP 용액을 가한 후, 생성물 오메프라졸이 용액으로부터 백색 고체로서 침전되기 시작한다. MMPP 용액을 완전히 가한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 추가로 교반한다. MMPP 용액의 첨가가 끝날 때 반응 혼합물의 pH는 약 7.0이며 30분 후에는 약 7.8이다. 조 반응 혼합물은 여과하고 고체를 물 50㎖ 및 냉각된 이소프로판올 30㎖로 세척한다. 조 고체를 진공하에 건조시켜 오메프라졸 31.6g(수율 : 88%)을 수득한다.
[실시예 2]
물 100㎖ 및 톨루엔 : 에탄올(4 : 1)의 혼합물 약 250㎖중의 파이르메타졸(0.112mol) 및 중탄산칼륨(0.145mol)의 혼합물을 교반하면서 -5 내지 -9℃로 냉각시킨다. 물 170㎖중의 MMPP(0.67mol) 용액을 2시간에 걸쳐 적가한다. MMPP 용액을 완전히 가한 후, 물 10㎖중의 아황산나트륨(2.2g) 용액을 가하고 혼합물을 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물의 온도를 이 기간 동안에 0℃로 가온시킨다. 슬러리를 물 200㎖ 및 메탄올 50㎖로 희석하고, 50% 수성 수산화나트륨을 가하여 슬러리의 pH를 9.1로 조정한다. 슬러리를 0 내지 5℃에서 1시간 동안 숙성(aging)시킨 다음 여과시킨다. 고체를 물 50㎖ 및 냉 메탄올 40㎖로 세척한다. 고체를 건조시켜 조 오메프라졸 31.3g(수율 : 81%)을 수득한다.
[실시예 3]
-10℃에서 메탄올/물(9 : 1 v/v) 30㎖중의 파이르메타졸 3.44g(10.5mol) 용액에 메탄올/물(9 : 1 v/v) 30㎖중의 MMPP 3.10g의 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 -10℃에서 35분 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 100㎖ 및 메틸렌 클로라이드 40㎖의 혼합물에 붓는다. 이 층을 분리하고 수성층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 EtOAc중에서 슬러리하여 수득한 슬러리를 10분 동안 교반한다. 고체를 수집한 다음 건조시켜 오메프라졸 3.31g(수율 : 92%)을 수득한다. LC 분석은 이 생성물의 순도가 99.5%임을 나타낸다.
[실시예 4]
물 115㎖ 및 메틸렌 클로라이드 180㎖중의 파이르메타졸(0.108mol) 및 중탄산칼륨(0.13mol)의 혼합물을 교반하면서 0 내지 4℃로 냉각한다. 온도를 2 내지 4℃로 유지시키면서 메틸렌 클로라이드 51㎖ 및 에탄올 13.3㎖중의 MCPBA(0.108mol, 72% 순도) 용액을 3시간에 걸쳐 적가한다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 0.5시간 동안 추가로 교반하고, 이를 HPLC로 분석하여 전환률을 확인한다. 반응 혼합물을 냉수 115㎖를 사용하여 희석하고, 반응 온도를 2 내지 5℃로 유지시키면서 50% 수성 수산화나트륨(NaOH) 약 15㎖를 사용하여 pH를 13 내지 13.5로 조절한다. 반응 혼합물을 15분 더 교반하고 층을 분리시킨다. 유기층을 물중의 pH가 13.5인 NaOH로 추출한다. 염기성 수성상을 합하고 4시간에 걸쳐 메틸 포르메이트 약 12㎖를 가하여 처리한다. 반응 혼합물의 pH가 약 10.8에 이르면, 반응 혼합물을 오메프라졸로 시딩(seeding)한다. 메틸포르메이트의 첨가가 완료되면 생성물을 여과하여 수집하고 물 및 메탄올을 세정한다. 이를 건조시켜 조 오메프라졸 32.2g(수율 : 86%)을 수득한다.

Claims (6)

  1. 용매중의 구조식(Ⅱa)의 파이르메타졸의 혼합물을, 상기 파이르메타졸을 구조식(Ⅰa)의 오메프라졸로 전환시키기에 충분한 양의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트로 처리하는 단계를 포함하는, 구조식(Ⅰa)의 오메프라졸의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 용매가 톨루엔을 포함하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 용매가 톨루엔, 저 분자량의 알코올 및 물을 포함하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 오메프라졸을 여과함으로써 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 파이르메타졸의 혼합물을 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트로 처리하는 단계 이전에, 상기 혼합물을 알칼리 염기로 처리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 알칼리 염기가 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨으로부터 선택되는 방법.
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