CZ288684B6 - Způsob přípravy 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu - Google Patents
Způsob přípravy 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288684B6 CZ288684B6 CZ1997800A CZ80097A CZ288684B6 CZ 288684 B6 CZ288684 B6 CZ 288684B6 CZ 1997800 A CZ1997800 A CZ 1997800A CZ 80097 A CZ80097 A CZ 80097A CZ 288684 B6 CZ288684 B6 CZ 288684B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nitrobenzaldehyde
- dihydroxy
- hydroxy
- zinc chloride
- ethoxy
- Prior art date
Links
- BBFJODMCHICIAA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O BBFJODMCHICIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- MDWLNBVKBMKTKN-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O MDWLNBVKBMKTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- IPCXNCATNBAPKW-UHFFFAOYSA-N zinc;hydrate Chemical compound O.[Zn] IPCXNCATNBAPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- ZEHYRTJBFMZHCY-UHFFFAOYSA-N 5-nitrovanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZEHYRTJBFMZHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RCCIQDAGHPKBOM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=C(O)C([N+]([O-])=O)=CC(C=O)=C1Br RCCIQDAGHPKBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 5-substituted 3-nitrocatechol group Chemical group 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/16—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Zp sob p° pravy 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu uveden m 3-ethoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehydu do reakce s reak n m inidlem obsahuj c m chlorid zine nat², vodu a chlorovod k.\
Description
Způsob přípravy 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu
Vynález se týká nového způsobu přípravy 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu, který je důležitým meziproduktem v syntéze několika farmaceuticky důležitých sloučenin majících 5-substituovanou 3-nitrokatecholovou skupinu, např. antakaponu.
Dosavadní stav techniky
I
Všechny známé způsoby přípravy 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu jsou založeny na demethylaci 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehydu. Nejstarší způsob (Hayduck, F. Chem.Ber. 36 (1903), str. 2930) používá jako reakční činidlo kyselinu chlorovodíkovou. Tento způsob je neaplikovatelný, protože výchozí materiál a/nebo produkt se v průběhu procesu rozkládá, což snižuje výtěžek. Tento způsob rovněž produkuje nečistý produkt (t.t. 106 °C) a reakce se musí provádět za zvýšeného tlaku.
Zlepšený způsob je popsán v patentových dokumentech EP 237929 a GB 2200109. Tento způsob používá namísto kyseliny chlorovodíkové kyselinu bromovodíkovou. Specifickým problémem tohoto způsobu je tvorba kruhové brómované nečistoty (pravděpodobně 2-bromo-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd) a nespecifikované hnědočerné příměsi. Kromě toho tento způsob a výše zmíněný způsob na bázi kyseliny chlorovodíkové sdílí společný problém, kterým je podstatné zvýšení vzniku příměsi, pokud se reakce tlačí k ukončení. Pokud demethylace neproběhne úplně, obsahuje připravený 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd určitý 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyd. Tato nečistota se velmi nesnadno odstraňuje, a proto činí tento 3,4-dihydroxy-5nitrobenzaldehyd málo vhodným pro další zpracování.
Třetí způsob byl popsán v PCT patentové přihlášce WO 93/00323. Je založen na dealkylaci používající kombinaci hydroxidu lithnatého a thiofenolu nebo 2-merkaptobenzothiazolu v polárním aprotickém rozpouštědle. Tento způsob nevykazuje problémy související s rozkladem produktu v reakčním prostředí, takže reakce může být tlačena k ukončení. Způsob umožňuje přípravu čistého 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu, ale ještě stále je spojen s mnoha problémy, které znesnadňují jeho použití v průmyslovém měřítku. Prvním problémem je to, že organické reakční činidlo a drahý hydroxid lithný se v průběhu reakce spotřebují, takže je nelze recyklovat. Druhým problémem je nezbytnost použití polárního aprotického rozpouštědla spolu s dalším organickým rozpouštědlem a vodou. V průběhu recyklování rozpouštědel je nezbytné použít způsob, který vzájemně separuje dvě organická rozpouštědla a způsob, který dostatečně vysuší uvedené aprotické rozpouštědlo pro další použití.
Podstata vynálezu
Vynález je založen na překvapivém zjištění, že 3-ethoxy—4-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd může být rozštěpen reakčním činidlem obsahujícím chlorid zinečnatý, vodu a chlorovodík za vzniku 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu. Je překvapením, že je možné použít chlorid zinečnatý jako Lewisovu kyselinu pro usnadnění dealkylační reakce, přestože je známo, že alkylarylethery lze štěpit za použití Lewisovy kyseliny (Bhatt, Μ. V. a Kulkami, S. U., Synthesis (1983), str. 249; Burwell, R. L. Chem. Rev. 54 (1954) str. 615; K.-F. Wedemeyer vMethoden der organischen Chemie (Houben - Weyl), sv. 6/1 c, str. 340-358, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976).
Rovněž je výjimečné, že reakce může probíhat v přítomnosti vody. Zde popsaný způsob je specifický pro 3-ethoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd a není aplikovatelný na 4-hydroxy-3- i methoxy-5-nitrobenzaldehyd, který je za použitých podmínek prakticky inertní. Toto zjištění je překvapivé, protože se uvádí, že ethoxyskupina má ve srovnání s methoxyskupinou v obecné kyselinou katalyzované dealkylaci nízkou reaktivitu (K.-F. Wedemeyer v Methoden der organischen Chemie (Houben - Weyl), sv. 6/1 c, str. 314, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976).
-1 CZ 288684 B6
Způsob podle vynálezu je jednoduchý a reakční činidla jsou laciná a snadno recyklovatelná.
Kromě toho se pomocí tohoto způsobu získá velmi čistý produkt, protože zbývající výchozí materiál, 3-ethoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd, je snadno odstranitelný pomocí jednoho krystalizačního kroku. Reakci lze provádět ve vodě; organické rozpouštědlo není zapotřebí.
Jediné reakční činidlo, které se v průběhu procesu spotřebuje, je chlorovodík. Po ukončení reakce se produkt izoluje naředěním směsi vodou a přefiltrováním produktu. Získaný produkt lze dále čistit krystalizaci za použití běžných organických rozpouštědel, výhodně toluenu. Chlorid zinečnatý lze z filtrátu izolovat odpařováním do sucha. Před odpařováním je výhodné extrahovat 10 filtrát organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem, za účelem odstranění organických nečistot. Rovněž je možné po odpařování chlorid zinečnatý roztavit a zničit tak organické příměsi.
Způsob podle vynálezu je úspěšný, pokud se provádí za použití následujících podmínek. 15 Množství chloridu zinečnatého se výhodně pohybuje od 1,5 kg do 25 kg/kg 3-ethoxy—4-hydroxy-5-nitrobenzaldehydu, nej výhodněji od 2,5 kg do 4 kg. Množství kyseliny chlorovodíkové se výhodně pohybuje od 0,17 1 do 0,6 1/kg chloridu zinečnatého, nej výhodněji od 0,22 1 do 0,4 1. Koncentrace kyseliny chlorovodíkové, která se má do reakční směsi přidat, je výhodně 10 % až 40%, nejvýhodněji 20% až 38%. Teplota se výhodně pohybuje od 70 °C do 130 °C, 20 nejvýhodněji od 80 do 110 °C.
Příprava výchozího materiálu
3-ethoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd: Do míchaného roztoku 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehydu (83,0 g) v dichlormethanu (400 ml) se při teplotě 5 až 10 °C přidala dýmavá kyselina dusičná (22,0 ml, rychlostí přibližně 1,5 ml/min). Potom se směs míchala 30 minut při teplotě 3 °C a následně se přefiltrovala. Získaný produkt se promyl dichlormethanem a vodou a vysušil ve vakuu při teplotě 50 °C. Výtěžek činil 77,8 g (73,7 %).
Příklady provedení vynálezu
3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd: Směs 3-ethoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehydu (20,0 g), 35 chloridu zinečnatého (37 %, 15 ml) se míchala 17 hodin při 90 °C. Po uplynutí této doby se směs naředila vodou (100 ml) a následně se ochladila na 3 °C. Po uplynutí jedné hodiny se produkt přefiltroval a promyl studenou vodou. Získaný produkt se vysušil ve vakuu při 100 °C. Výtěžek činil 16,5 g (95,1 %) surového produktu. Tento surový produkt se smísil s toluenem (275 ml) a aktivním uhlím (2,0 g) a výsledná směs se vařila 45 minut pod zpětným chladičem. Horký 40 roztok se přefiltroval a následně ochladil na 3 °C. Po jedné hodině se produkt přefiltroval a promyl studeným toluenem, načež se sušil ve vakuu při teplotě 50 °C a poskytl 12,6 g (72,6 %) čistého 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu (t.t. 146 až 148 °C).
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu, vyznačený tím, že se 3-ethoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd uvede do reakce s reakčním činidlem obsahujícím chlorid zinečnatý, vodu a chlorovodík.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se množství chloridu zinečnatého pohybuje od 1,5 kg do 25 kg/kg 3-ethoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehydu.
- 3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č e n ý tím, že se množství chloridu zinečnatého pohybuje od 2,5 kg do 4 kg/kg 3-ethoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehydu.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se množství kyseliny chlorovodíkové pohybuje od 0,17 1 do 0,6 1/kg chloridu zinečnatého.
- 5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č e n ý tím, že se množství kyseliny chlorovodíkové pohybuje od 0,22 1 do 0,4 1/kg chloridu zinečnatého.
- 6. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že koncentrace kyseliny chlorovodíkové je 10 % až 40 %.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že koncentrace kyseliny chlorovodíkové je 20 % až 38 %.
- 8. Způsob podle nároku 1,vyznačený tím, že teplota se pohybuje od 70 °C do 130 °C.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že teplota se pohybuje od 80 °C do 110 °C.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se surový produkt dále krystalizuje z toluenu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9419274A GB9419274D0 (en) | 1994-09-23 | 1994-09-23 | New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ80097A3 CZ80097A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ288684B6 true CZ288684B6 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=10761838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997800A CZ288684B6 (cs) | 1994-09-23 | 1995-09-20 | Způsob přípravy 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5710343A (cs) |
| EP (1) | EP0782559B1 (cs) |
| JP (1) | JP3717933B2 (cs) |
| KR (1) | KR100368163B1 (cs) |
| CN (1) | CN1064673C (cs) |
| AT (1) | ATE175660T1 (cs) |
| AU (1) | AU684672B2 (cs) |
| BG (1) | BG61912B1 (cs) |
| BR (1) | BR9508852A (cs) |
| CA (1) | CA2200227C (cs) |
| CZ (1) | CZ288684B6 (cs) |
| DE (1) | DE69507309T2 (cs) |
| DK (1) | DK0782559T3 (cs) |
| ES (1) | ES2127552T3 (cs) |
| GB (1) | GB9419274D0 (cs) |
| GR (1) | GR3029815T3 (cs) |
| HU (1) | HU224821B1 (cs) |
| IL (1) | IL115122A (cs) |
| LV (1) | LV11831B (cs) |
| MX (1) | MX9702064A (cs) |
| NO (1) | NO306670B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ292187A (cs) |
| PL (1) | PL180016B1 (cs) |
| RO (1) | RO119540B1 (cs) |
| RU (1) | RU2130449C1 (cs) |
| SI (1) | SI9520102A (cs) |
| SK (1) | SK281789B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996009274A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9419274D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Orion Yhtymae Oy | New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde |
| CN101631548B (zh) * | 2007-01-31 | 2014-08-27 | 比艾尔-坡特拉有限公司 | Comt抑制剂的单次药物剂量单元和药物组合物 |
| EP2251323B1 (en) | 2009-05-14 | 2014-04-23 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Method for the purification of entacapone |
| CN102633646B (zh) * | 2012-04-10 | 2014-06-04 | 中国海洋大学 | 一种新的5-硝基水杨醛制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1330382A (fr) * | 1961-06-21 | 1963-06-21 | Monsanto Chemicals | Procédé de clivage des éthers d'alcoyle o-hydroxyphényle et de préparation simultanée de composés 1-alkyl-2,3-dihydroxyphényliques |
| NL129847C (cs) * | 1961-06-21 | |||
| US4213920A (en) * | 1977-07-06 | 1980-07-22 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the production of substituted benzaldehydes |
| DK175069B1 (da) * | 1986-03-11 | 2004-05-24 | Hoffmann La Roche | Pyrocatecholderivater |
| YU213587A (en) * | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
| DE4012008A1 (de) * | 1990-04-13 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von o-hydroxy-benzaldehyden |
| GB9113431D0 (en) * | 1991-06-20 | 1991-08-07 | Orion Yhytma Oy | Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde |
| SG45426A1 (en) * | 1991-12-12 | 1998-01-16 | Roussel Uclaf | Novel cephalosporins substituted in the 7-position by a benzylamino radical processes for their preparation and their use as medicaments |
| GB9419274D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Orion Yhtymae Oy | New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde |
-
1994
- 1994-09-23 GB GB9419274A patent/GB9419274D0/en active Pending
-
1995
- 1995-05-22 KR KR1019970701878A patent/KR100368163B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-31 IL IL11512295A patent/IL115122A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-20 SK SK378-97A patent/SK281789B6/sk unknown
- 1995-09-20 BR BR9508852A patent/BR9508852A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-20 HU HU9702258A patent/HU224821B1/hu unknown
- 1995-09-20 CN CN95195222A patent/CN1064673C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-20 ES ES95930558T patent/ES2127552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-20 RU RU97106330A patent/RU2130449C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-20 CZ CZ1997800A patent/CZ288684B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-20 US US08/809,405 patent/US5710343A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-20 NZ NZ292187A patent/NZ292187A/en unknown
- 1995-09-20 EP EP95930558A patent/EP0782559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-20 AT AT95930558T patent/ATE175660T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-20 SI SI9520102A patent/SI9520102A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-20 DK DK95930558T patent/DK0782559T3/da active
- 1995-09-20 PL PL95319348A patent/PL180016B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-20 DE DE69507309T patent/DE69507309T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-20 RO RO97-00574A patent/RO119540B1/ro unknown
- 1995-09-20 JP JP51063396A patent/JP3717933B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-20 CA CA002200227A patent/CA2200227C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-20 WO PCT/FI1995/000513 patent/WO1996009274A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-20 AU AU33901/95A patent/AU684672B2/en not_active Ceased
- 1995-09-20 MX MX9702064A patent/MX9702064A/es not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-11 BG BG101309A patent/BG61912B1/bg unknown
- 1997-03-21 NO NO971325A patent/NO306670B1/no unknown
- 1997-04-03 LV LVP-97-54A patent/LV11831B/en unknown
-
1999
- 1999-03-30 GR GR990400905T patent/GR3029815T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20050059692A1 (en) | Process for the preparation of 17beta-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl] carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one | |
| CZ288684B6 (cs) | Způsob přípravy 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu | |
| EP0456799B1 (en) | Improved method of preparing an intermediate for the manufacture of bambuterol | |
| US5973180A (en) | Process for the production of an N-acyl derivative of O,S-dialkyl phosphoroamidothioate | |
| FI114394B (fi) | Uusi menetelmä 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydin valmistamiseksi | |
| US3998841A (en) | Chlorothio-n-phthalimide and process therefor | |
| EP0070467B1 (en) | Process for synthesising n-isopropyl-n'-o-carbomethoxyphenylsulphamide | |
| FR2577221A1 (fr) | Procede de preparation d'une phenyluree substituee | |
| JPS598256B2 (ja) | ｐ−ニトロフエニルクロルフオ−メ−トの製造方法 | |
| JP2894366B2 (ja) | デアセチルコルヒチンの製造方法 | |
| JPS6351146B2 (cs) | ||
| US3306935A (en) | Trichloroacetic acid dichloroethylidene hydrazide and process therefor | |
| CA1152999A (en) | Process for the preparation of derivatives of clavulanic acid | |
| CN118324683A (zh) | 一种3-氯-2-氧代-[1,3']双吡咯烷基-1'-羧酸烯丙基酯的制备方法 | |
| DK151020B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af apovincaminsyreestere | |
| JPS6051460B2 (ja) | 炭酸エステル類、その製造方法およびその用途 | |
| JPS59110681A (ja) | ２−メルカプトピリミジン類のチオ−ルカ−ボネ−トの製造法 | |
| JPH05379B2 (cs) | ||
| GB2077718A (en) | Process for the production of 1-substituted-3-hydroxy-5-chloro- 1,2,4-triazoles | |
| JPS6221347B2 (cs) | ||
| CS229113B1 (cs) | Způsob přípravy N-chlorokarbonylimid-azolid-2-onu | |
| JPH0124787B2 (cs) | ||
| CS195210B1 (cs) | Způsob výroby 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu | |
| BE851223A (fr) | Procede de preparation de 5(6)-phenylsulfinyl-2-benzimidazol-carbamate de methyle | |
| JPH0549672B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080920 |